Cannabis: clinique, recherche et thérapeutique

Dr Amine Benyamina

Hôpital Paul Brousse, Villejuif, France

www.centredes addictions.org

2

Prévalence mondiale de la consommation du cannabis: 166 millions d’adultes*

Hall et Degenhardt (2009) Lancet* Chiffres UNOCD pour 2006

3

Le cannabis en France

Presque 4 millions de français l’ont consommé en 2005.1

50% des français de 17 ans l’ont essayé au moins une fois.

Les français sont parmi les plus gros consommateurs en Europe.

1- Beck et al. (2008) Presse Med.

4

Adultes - Cannabis expérimentation par sexe et âge (%)

Source : Baromètre santé 2005, Inpes-OFDT

48

39

27

6

1611

5

30

2115

1 1 0

57 59

53

1117

38 41 39

3025 24

3224

9 74

1814

94 40

51015202530354045505560657075

15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

Hommes-vie Hommes-année Femmes-vie Femmes-année

5

Usage régulier du cannabis (≥10

occasions/mois) en baisse par rapport à

l’ESPAD 2003ESPAD 2003 ESPAD 2007

Ensemble 6,1% 3,4%

Garçons 9% 5%

Filles 3% 2%

6

La plante, les feuilles, la fleurLa plante, les feuilles, la fleur

Blueberry

7

L’herbeL’herbe Utilisation importante à l'époque des beatniks, replacé par la résine qui facilité le trafic.

Revient avec le développement de l’auto culture pour s’affranchir du réseau de « deals » et des engrais et pesticides.

Composé des feuilles, fleurs et somites séchées

Peut être fumé, infusé ou ingéré

THC entre 5% et 22% (skunk)

McLauren et al. Addiction 2008

8

Résine, Haschisch ou ShitRésine, Haschisch ou Shit

Marocain (kaki verdâtre) de 8 à 12 % Tetra Hydro Cannabinol

Teneur en THC très variable d’un échantillon à l’ autre

Substance chauffée, puis émiettée dans une papier à cigarette et du tabac pour former un joint

McLaren Addiction 2008

9

HuileHuile

Pâte liquide vert foncée voire noire obtenue en mélangeant résine avec solvant

Papier cigarette imbibé ou l’huile ingéré

Peut contenir de 60 à 80 % de THC

McLauren et al. Addiction 2008

10

L’ivresse cannabique

Elle survient dans les 2 heures qui suivent la prise. Les effets psychosensoriels durent 3 à 8 heures, les perturbations cognitives 24 heures.

D’Souza Neuropsychopharmacology 2004

11

L’ivresse cannabique

Bien-être avec euphorie

Des modifications des perceptions visuelles, tactiles, auditives

Hallucinations possibles

Sentiment de ralentissement du temps

Perturbations de la mémoire de fixation

Augmentation du temps de réaction

Troubles de la coordination motrice

Difficultés à effectuer des tâches complexes

D’Souza Neuropsychopharmacology 2004

12

Complications aiguës:

Troubles anxieux les plus fréquents+++

Attaque de panique (bad trip), aversive

Troubles psychotiques possibles

Hallucinations (visuelles et auditives)

Paranoïa, vécu persécutif

Flash-back

D’Souza Neuropsychopharmacology 2004

13

Les comorbidités sont des associations nosographiques sans lien de causalité affirmée.

Une co-occurrence trop fréquente pose des questions étiopathogéniques en particulier pour le trouble schizophrénique.

Comorbidité

14

15

Étude rétrospective (n = 4745, 52% femmes) dans le cadre du Colorado Social Health Survey (CSHS)

Augmentation significative des attaques de panique chez les personnes dépendants au cannabis

Âge moyen du début des attaques de panique:

Chez les dépendants au cannabis = 19 ans

Chez les non-dépendants = 27,5 ans

16

Étude prospective, longitudinale sur 14 ans chez 1709 adolescents, évalués à 4 reprises (T1 … T4).

Phobie sociale à T1 est associée à la dépendance au cannabis à T4 (OR = 6,58; 1,94-22,34)

Phobie sociale à T1 est associé à la dépendance à l’alcool à T4 (OR = 4,47; 1,48-13,45)

17

Cannabis et Troubles Anxieux

La consommation n’est pas associée à une augmentation de l’incidence des troubles anxieux

Chez les patients vulnérables, la consommation de cannabis pourrait aggraver les attaques de panique ou elles apparaitraient de façon plus précoce

La phobie sociale serait associée à une augmentation du risque de survenue d’une dépendance au cannabis secondaire

18

Versus placébo, le THC diminue l’activité au niveau de l’amygdale dans les situations de peur ou de menace

19

Étude prospective aux Pays Bas, n= 3854. Forte association entre la consommation du cannabis (>1 fois par semaine) et la survenue d’un premier épisode maniaque.

OR = 7,58; 2,93-19,63 (données brutes) OR = 4,89; 1,83-13,06 (Neurotisisme, ATCD psychiatriques familiaux, trauma dans l’enfance)

Moindre association à un EDM ou une dysthymie

OR = 2,62; 1,80-3,81 (données brutes)OR = 1,72; 1,15-2,57 (Ajustées)

Cannabis et la Maladie Bipolaire

Van Laar et al. Addiction. 2007

20

Zurich Cohort Study: Étude longitudinale dans la population générale (n= 591, âge du début = 20 ans, durée 20 ans).

L’existence d’une épisode maniaque était fortement associée à l’abus/dépendance au cannabis plus tard

OR = 4,8 (2,0-11,6) Pas d’association entre la maladie bipolaire et le cannabis Association EDM et abus/dépendance au cannabis

OR = 2,3 (0,7-6,9)

21

Le cannabis pourrait contribuer à l’incidence de signes psychotiques et aux signes maniaques non-psychotiques.1

Sur le plan neurophysiologique, deux explications Hyperactivité dopaminergique au niveau mésolimbique associée à l’administration du delta-9 THC et dans la schizophrénie et la manie.2

Augmentation des taux de glutamate/glutamine au niveau préfrontal dans la manie et la maladie bipolaire, observée après l’administration du delta-9 THC chez l’animal.3

Cannabis et la Maladie Bipolaire

1 - Henquet et al. J Affect Disord. 2006.

2 - Murray et al. Schizophr Res. 2004.

3 - Tomasini et al. J Neurosci Res. 2002.

22

Le risque d’idées suicidaires et de tentative de suicide sont de 2,5 à 3 fois plus important chez les jumeaux consommateurs versus non-consommateurs.

Ceux qui ont débuté leur consommation avant l’âge de 17 ans ont un risque augmenté de tentative de suicide (OR=3,5).

La comorbidité dépendance au cannabis/MDD apparaît sur un même terrain de vulnérabilité génétique et environnemental.

23

Sur 248 lycéens toulousains, Chabrol

et al. retrouvent un lien entre la

consommation de cannabis et les

comportements suicidaires après

ajustement pour les symptômes

dépressifs et anxieux.

24

Etude longitudinale en Norvège

Début: 14-16 ans, Fin: 27 ans, n = 2033

Résultats:

Durant l’adolescence: Pas d’association entre dépression et suicide.

Lors de la vingtaine: association significative entre cannabis et les tentatives de suicide

(OR = 2,9; IdC 95%: 1,3 – 6,1).

25

Étude de cohorte de naissance sur 25 ans chez 1265 enfants néo-zélandais

La consommation du cannabis est significativement associée aux symptômes de THADA, avec un effet dose (p < 0,0001).

En ajustant pour les facteurs confondants tels que la consommation d’autres substances, l’association devient non-significative.

Les auteurs suggèrent que le cannabis pourrait mener à l’usage d’autres substances ainsi aggravant les symptômes de THADA.

26

Cannabis: plante & substanceCannabis et psychose

27

Chez 12 volontaires sains, troubles transitoires, dose-dépendants, variables

Effets positifs: paranoïa, méfiance, pensées désorganisées, modification des perceptions

Effets négatifs: retrait émotionnel, ralentissement psycho-moteur

Troubles cognitifs: Troubles de la mémoire verbal, inclusions

28

Jeunes entre 14 et 24 ans (n=2437)

L’usage du cannabis, l’alcool ou du tabac était associé avec une augmentation des signes de psychose

Effet du cannabis plus important chez les adolescents ayant une vulnérabilité à la psychose à la première évaluation

29

Explore la relation entre schizotypie et les effets du cannabis (n=477, dont 332 ont expérimenté le cannabis)

Schizotypie déterminé par Schizotypal Personality Questionnaire, expérience du cannabis, Cannabis Experience Questionnaire

Pas de relation entre l’usage du cannabis et la schizotypie

Haut score de schizotypie associé à plus d’effets « psychosis-like » et négatifs (amotivation, ralentissement et sédation)

30

535 patients hospitalisés pour 1è épisode de psychose sous cannabis

Pendant les trois ans de suivi:

238 (44,5%) ont développé un trouble schizophrénique

22 (9%) d’autres psychoses (idées délirantes, trouble schizo-affectif…)

31

Auteurs Type d’étude Population Contrôle(s) Résultats

Allebeck and al., 1993* Prospective et longitudinale229 sujets diagnostiqués psychotiques et dépendants au cannabis**

Le cannabis précède les premiers symptômes psychotiques de plus d’un an dans 69% des cas

Andreasson and al., 1989*

Prospective et longitudinale 45570 conscrits Autres droguesCannabis à risque plus élevé de schizophrénie

Andreasson and al.,, 1987

Prospective et longitudinale (15 ans)

45570 conscrits militaires de Suède

Forte consommation de cannabis à risque 2,9 fois plus élevé de schizophrénie

Arseneault and al., 2003

Prospective et longitudinaleCohorte de 759 nouveau-nés (0-26 ans)

Symptômes psychotiques antérieurs au cannabis

Cannabis à plus de symptômes psychotiques, mais pas davantage de diagnostics de psychose

Degenhardt and al., 2003

Prospective et longitudinale8 cohortes de nouveau-nés (Australie)

Le cannabis n’accroît pas l’incidence de la schizophrénie

Fergusson and al., 2003

Prospective et longitudinaleCohorte de 1265 nouveau-nés (0-21 ans)

Dépendance au cannabis 1,8 fois plus de symptômes psychotiques

Kwapil and al., 1996 Prospective et longidutinale (10 ans)

534 étudiants universitaires

Autres droguesLa schizotypie prédit la consommation ultérieure de cannabis

Phillips and al., 2002 Prospective et longitudinale (12 mois)

100 sujets hautement prédisposés à la psychose

Autres drogues/anti-psychotiques

La consommation passée de cannabis n’accroît pas le risque éventuel de psychose

Tien and al., 1990 Epidémiologie (12 mois) 4994 adultesCannabis à 2 fois plus d’expériences psychotiques

Van Os and al., 2002 Prospective et longitudinale (3ans)

4045 sujets sains

59 psychotiques

Cannabis à risque plus élevé de psychose chez les psychotiques

Zammit and al., 2002* Prospective et longitudinale 45570 conscritsTraits de personnalité prémorbides

Cannabis à risque plus élevé de schizophrénie

Henquet and al., 2005 Prospective et longitudinale 2437 entre 14 et 24 ans

Cannabis risque modéré sans prédisposition

Risque élevé avec prédisposition

Cannabis comme facteur de risque de la schizophrenie

32

Méta-analyse de 35 études (sur 4804),

11 études psychose – cannabis

L’utilisation au cours de la vie augmente le risque de psychose par 40%

(OR = 1,41; IdC 95%: 1,20 – 1,65).

Ce risque augmente de 50 à 200% chez les plus forts consommateurs

(OR = 2,09; IdC 95%: 1,08 – 6,13). 

33

Étude TEP au 18F-dopa comparant:

24 patients ayant des prodromes schizophréniques

7 patients schizophréniques

12 contrôles

Patients prodromes: recapture du 18F-dopa au niveau du striatum intermédiaire entre schizophrènes et contrôles

Degré de recapture corrélé avec la sévérité des symptômes psychotiques

34

Le delta 9 THC est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1

La stimulation excessive des CB1 par le delta 9 THC désynchroniserait des neurones collatéraux au niveau striatal

Mise en relation des unités neuronales habituellement séparées ce qui ferait éclore des associations inhabituelles d’idées

35

Prévalence-vie psychoses: 45 pour 1000

Prévalence-vie schizophrénie: 2-4 pour 1000

Maladie ayant un coût lourd à la société:

2,8% des années vécus avec un handicap (YLD)

8ème maladie la plus lourde en termes d’handicape parmi les jeunes adultes (15-44 ans)

YLD = Years Lived with Disability

36

Si on estime que les cannabis est responsable de la survenu de la schizophrénie, pour prévenir un cas, il faut traiter

2800 forts consommateurs âgés de 20-24 ans

4700 forts consommateurs âgés de 35-39 ans

5470 fortes consommatrices entre 25-29 ans

10870 fortes consommatrices entre 35-39 ans

Les chiffres sont à multiplier par 4-5 chez les faibles consommateurs

37

Abus de cannabis

On parle d’usage nocif et d’abus de cannabis quand il y a poursuite de l’usage malgré l’existence de complications physiques, psychiques, relationnelles, professionnelles ou judiciaires.

Sans atteindre le niveau de dépendance.

DSM IV TR, Amercian Psychiatric Association, 2003

38

La dépendance au cannabis

La dépendance psychologique au cannabis est associée à une dépendance physique faible.

Tolérance à des doses de plus en plus élevées.

Organisation de la vie relationnelle, sociale et même économique autour des consommations.

Présence de signes de sevrage à l’arrêt.

DSM IV TR, Amercian Psychiatric Association, 2003

39

Syndrome de sevrage au cannabis

Budney et al. Am J Psy. 2004

Signes fréquents

Colère ou agressivité

Anorexie ou perte de poids

Irritabilité

Angoisse ou nervosité

Déambulation

Insomnies et rêves étranges

Signes moins fréquents

• Frissons

• Thymie dépressive

• Douleurs abdominales

• Tremblements

• Sueurs

Début à 24H, maximal entre 2 et 4 jours, décru à 7 jours

40

Dépister l’usage problématique du cannabis

Severity of Dependence Scale (SDS)

Gossop et al., 5 items, 8 études

Cannabis Use Disorders Identification Test (CUDIT)

Adamson et Sellman., 10 items, 2 études (VF Guillem et al.)

Cannabis Abuse Screening Test (CAST)

LeGleye et al., 6 items, 1 étude française

Problematic Use of Cannabis (PUM)

Okulicz-Kozaryn, 1 étude polonaise

41

CUDIT modification directe de l’AUDIT (alcool)

8 items retenus

Consommation (jours, durée de la défonce)

Problèmes (usage dans les situations à risque, entravant les obligations)

Dépendance (difficultés à arrêter, activités orientées vers la défonce)

Retentissement psychologique (troubles de mémoire, envie de diminuer)

Sensibilité = 91%, Spécificité = 90%

42

Pharmacothérapie: Sevrage

7 essais cliniques répertoriés en 2008 chez un nombre limité de patients (7 à 81 patients)

Durée variable 35 jours à 6 semaines

Benyamina et al. Expert Rev Neurotherapeutics. 2008.

43

Pharmacothérapie: les échecs

Bupropion1: Augmente l’irritabilité, la dépression et les insomnies

Divalproex2: Augmente le craving, l’anxiété, l’irritabilité, la fatigue, effets secondaires

Naltrexone3: Augmente les évaluations subjectives des effets agréables du THC oral

1- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.), 20012- Haney et al. Neuropsyhcopharmacology. 20043- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.) 2003

44

Pharmacothérapie: Piste intéressante

Nefazodone1: Diminution de l’anxiété et des douleurs musculaires (arrêt de la commercialisation suite aux hépatites fulminantes)

Mirtazapine (NORSET®)2: Bien toléré avec une amélioration de la thymie. Effet mitigé sur le sommeil.

Les antidépresseurs ayant un profile noradrénergique-sérotoninergique pourraient avoir un intérêt dans le sevrage. Plus d’essais sont nécessaires

1- Haney et al. Psychopharmacology(Berl.), 20032- Frewen et al. Résultats in press (présenté au CPDD, 2007)

45

Pharmacothérapie: THC Oral

2 essais publiés:

Oral THC (50 mg/j): diminution de l’anxiété, de l’insomnie, du craving, de l’anorexie et de la perte de poids

Oral THC (30 mg ou 90mg/j)

30 mg: diminution des signes de sevrage

90 mg: signes similaires aux jours de consommation

1- Haney et al. Neuropsychopharmacology, 20042- Budney et al. Drug and Alcohol Dependence, 2007

46

ESSAIS MEDICAMENTEUX

Aucune pharmacothérapie spécifique validée dans le syndrome de sevrage

Conclusion: plus d’effets secondaires que d’effets bénéfiques sauf pour le THC oral (à confirmer) et éventuellement le mirtazapine.

47

ESSAIS MEDICAMENTEUX

Deux autres traitements ont montré un équilibre bénéfice-risque plus favorable:

Mirtazapine (Frewen et al. 2006): Effet bénéfique surtout sur l’humeur et peu d’effets secondaires

THC Oral (Haney et al. 2004, Budney et al. 2007): Effet favorable sur tous les symptômes du sevrage (doses > 30 mg/j) sans signes d’ivresse cannabique

48

ESSAIS MEDICAMENTEUX

Peu d’études sur le traitement médicamenteux de la dépendance

- Fluoxétine (Cornelius et al., 1998) : diminution de la consommation de cannabis chez les alcooliques déprimés vs placebo

- Buspirone (McRae, Sonne, et Brady, 2003) : diminution significative de l’anxiété chez les sujets dépendants aux opiacés.

Ces études suggèrent que les antidépresseurs et les anxiolytiques peuvent avoir un rôle dans le traitement de la dépendance au cannabis

49

Pharmacothérapie

Dans le traitement de la dépendance au cannabis et le maintien de l’abstinence

Essais préliminaires:

Rimonabant (Huestis et al. 2001)

Divalproex (Levin et al. 2001)

Atomoxetine (Tirado et al. 2007)

Trois médicaments n’ont pas montré une impact significatif sur la consommation du cannabis

50

ESSAIS MEDICAMENTEUX

Autres essais plus prometteurs:

Buspirone (McRae et al. 2006): a montré une certaine efficacité sur l’angoisse, le craving et l’irritabilité. A confirmer (n=10)

Oral THC (Hart et al. 2002): n’a pas montré une efficacité sur la consommation du cannabis, mais les doses utilisées étaient faibles (<20mg/j)

51

Effects of THC and lofexidine in a human laboratory model of marijuana withdrawal and relapse

Margaret Haney, CL Hart, SK Vosburg, SD Comer, SC Reed, RW FoltinPsychopharmacology (2008) 197:157-168.

Etude pré-clinique (n=8), comparaison placébo, THC (60 mg/j), lofexidine (2,4 mg/j) THC + lofexidine

Résultats:

THC: diminution de l’anorexie, diminution des signes de sevrage

Lofexidine: effets sédatifs, augmentation de l’anorexie, effet sur la rechute

THC + lofexidine: Résultats intéressants au niveau du sevrage et dans le maintien de l’abstinence

52

PSYCHOTHERAPIES: ETUDES

Trois psychothérapies actuellement reconnues dans le traitement de la dépendance au cannabis et la prévention de la rechute:

Traitement cognitif et comportemental (TCC)

Entretien Motivationnel (MET)

Management des contingences (MC): coupons

53

TCC: LE GOLD STANDARD

Le plus largement étudié (14 études)

Dans les populations les plus variées, y compris les adolescents (Walker et al 2006, CYT 2004)

Efficacité à court et à moyen terme

Efficacité de la thérapie de groupe ou les séances individuels (Copeland et al. 2001)

En combinaison avec MET et MC (Budney et al. 2000, Carroll et al. 2006, Olmstead et al. 2007)

54

Prise en charge des familles

Trois thérapies familiales ont été étudiés:

Thérapie Familiale Multidimentionnelle

Réseau de soutien familial

Thérapie Familiale Stratégique Brève

Thérapie Familiale Cognitive et Comportementale

55

Prise en charge des familles

Thérapie Familiale Multidimentionnelle:

Amélioration de la dynamique familiale

Diminution des consommations de cannabis chez les adolescents

Associée aux interventions chez les acteurs médico-sociaux (Réseau de soutien familial), amélioration supplémentaire du pronostic

56

Prise en charge des familles

Thérapie Familiale Stratégique Brève

Évaluée surtout chez les familles immigrées aux USA (Hispaniques)

Amélioration de la dynamique familiale

Diminution de la délinquance

Diminution des consommations de cannabis

57

Prise en charge des familles

Thérapie Familiale Cognitive et Comportemental

Une étude préliminaire

Améliore l’engagement dans la démarche de soins

Relations familiales améliorées

Diminution des consommations de cannabis

58

Étude fIRM chez 37 fumeurs de cannabis

Chez les porteurs de polymorphismes « à risque » du CNR1 et du FAAH, les aires limbiques sont plus réactifs aux stimuli en rapport avec le cannabis

59

Fatty-acid amide hydrolase (FAAH)

Voie potentielle dans le traitement du sevrage au cannabis

Inhibiteur du FAAH (URB597) augmenterait les taux d’anandamide au niveau cérébral et ainsi contrer les signes de sevrage.

Actuellement à l’essai… chez les rongeurs

60

Étude d’association de type cas-témoin réalisée dans deux Services d’Addictologie.

40 patients dépendants au cannabis ont été comparés à 40 témoins appariés en âge et en sexe, sans antécédent psychiatrique et sans dépendance actuelle autre que le cannabis.

Critère d’évaluation principale : Répartition (fréquence) des génotypes CC, TT, CT en fonction du statut clinique.

61

Notre étude montre :

Une association significative et spécifique entre le polymorphisme C3435T et le risque de dépendance au cannabis.

Une plus grande fréquence de génotype CC parmi les patients dépendants (50% vs 30%, p=0,005, OR=4,00 [1,50-10,60]).

Une association entre la dépendance au tabac et au cannabis dans l’analyse univariée (p<0,0001, OR=3,687 [1,96-6,91]).

L’analyse multivariée a confirmé l’association significative et indépendante entre C3435T et la dépendance au cannabis (p=0,045, OR=6,61 [1,05-46,58]).

62

L’expérimentation et l’usage simple du cannabis est fréquent en France

L’usage du cannabis est un facteur d’aggravation de toutes les pathologies et associé à une évolution socio-professionnelle plus péjorative

Sa consommation est problématique chez les personnes vulnérables : adolescents, sujets développant des troubles mentaux

Conclusion