AGENTES BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

PAOLA ANDREA DIAZRESIDENTE PRIMER AÑO

HSB-UNIVERSIDAD EL BOSQUE

HISTORIA

HISTORIA

1942, Griffith y johnson: d tubocurarina: R.M

1943: Cullen: mortalidad

1952: Thesleff y Foldes y cols: succinilcolina

1967: Baird y Reid:admon pancuronio

1980-1990: vecuronio y atracurio

HISTORIA

Venenos o curares para las flechas de los indios suramericanos

Chondodendron tomentosum amazonas

TIPOS DE BLOQUEOS

BLOQUEO COMPETITIVO- NO DESPOLARIZANTE

BLOQUEO NO COMPETITIVO- DESPOLARIZANTE

BLOQUEO POR DESENSIBILIACION

BLOQUEO POR ALTERACION DEL ENTORNO LIPIDICO

BLOQUEO DE CANAL

BLOQUEO COMPETITIVO NO DESPOLARIZANTE

Drogas compiten Ach por union a receptores nicotínicos postsinapticos en placa motora terminal

CURARE Impide apertura canales. Moléculas se disocian del

receptor rápidamente para unirse a otro.

BLOQUEO NO COMPETITIVODESPOLARIZANTE

Drogas agonistas receptores nicotinicos postsinapticos

Apertura canal iónico Ocupan receptores No metabolizados

AchE Persiste

despolarización : Bloqueo neuromuscular

BLOQUEO DUALPOR DESENSIBILIZACION

Drogas cambian función receptor y deterioran la trasmisión neuromuscular

Cambio conformación en reposo a desensibilizacion: barbituricos, inhibidores de Achcolinestersa, Inhibidores de canales Ca, anestesicos locales, ketamina y alcoholes.

Desensibilizacion: no responde agonistas de Ach

SUCCINILCOLINA. Uso repetido o altas dosis

BLOQUEO POR ALTERACION DEL ENTORNO LIPIDICO

Droga que altera membrana lipidica Alteran entorno canales – impiden

cambios rotacionales. Anestésicos locales, inhalatorios y

alcoholes.

BLOQUEO DE CANAL

Canal Abierto: En canales previamente abierto por acción de Ach Las sustancias intentan pasarlo, pero lo bloquean.

Canal Cerrado: Reaccionan con la apertura, distorsionando la configuración proteica del canal y por lo tanto no generando apertura del mismo.

CLASIFICACION

MECANISMO DE ACCION

BLOQUEO.NEUROMUSCULAR

B.N NO DESPOLARIZANTES COMPETITIVOS

VECURONIOPANCURONI

O

CISATRACURIO

B.N DESPOLARIZANTES NO COMPETITIVOS

SUCCINILCOLINA

ESTRUCTURA QUIMICA

BLOQUEO.NEUROMUSCULAR

BENCILISOQUINOLEINAS

TUBOCURARINAALCURONIO

BESYLATO DE ATRACURIO

CLORURO DE MIVACURIODOXACURIO

BESYLATO DE CIS-ATRACURIO

AMINOESTEROIDEOS

BLOQUEO NEUROMUSCULAR DESPOLARIZANTES NO COMPETITIVOS

RELAJANTES MUSCULARES

Resistentes a los no D y S a la succinilcolina. cuando se despolarizaTiempo de apertura >r que exagera la salida de potasio

RECEPTORES NICOTINICOS

Proteinas de membrana pentámeras,

Abra: la Ach se une a dos sitios en las α

Forman canales cationicos no selectivos.

SUCCINILCOLINA

RELACION ESTRUCTURAL SUCCINILCOLINA-ACETILCOLINA

Cargas + imitan al atomo de nitrogeno cuaterniario de la ACH por lo cual se atraen por los receptores nicotinicos

2 ACH a traves de acetato de metilo

SUCCINILCOLINA

R colinérgicos de la unión neuromuscular Receptores nicotínicos ganglio

autonómicos y hasta 5 receptores muscarínicos

RECEPTORES COLINERGICOSTIPO LOCALIZACION ACTIVADO BLOQUEADO

NICOTINICO Ganglio autónomo ACh Hexametonio

UnionesNeuromusculares músculo esquelético

ACh D- Tubocurarina

Baro y quimioreceptores ACh Hexametonio

MUSCARINICO UniónneuroefectoraPostganglionarEn organos viscerales

ACh ATROPINA

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Inicio rápido y accion ultracorta DE 95: 0,51 – 0,63 mg/Kg 1mg/Kg: supresión del 100% en 60 seg Colinesterasa normal: 9 – 13 min en

recuperar un 90% de la potencia muscular

Rapida hidrólisis por butirilcolinesterasa a succinilmonocolina y colina

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Solo un 10% de la dosis administrada del fármaco alcanza la unión neuromuscular

Como existe en la unión neuromuscular escaza o nula butirilcolinesterasa, el B.N termina con su difusión lejos de la unión N. Hasta llegar a la circulación.

ACTIVIDAD BUTIRILCOLINESTERASA B: sintetizada en

hígado y se encuentra en plasma

Duración proporcional a ( ) enzima

↓ BUTIRILCOLINESTERAS

A

HEPATOPATIAEDAD AVANZADADESNUTRICION

GESTACION

QUEMADURASANTICONCEPTIVOS

ORALESIMAO

ECOTIOFATO

FARMACOS CITOTOXICOSNEOPLASIAS

ANTICOLINESTERASICOSTETRAHIDROAMINACRINAMETOCLOPRAMID

ATERBUTALINA

ESMOLOL

N° DE DIBUCAINA Y BUTIRILCOLINESTERASA ATIPICA

Efecto prolongado: Variante genética anormal de B

Dibucaina: inhibe la B normal en mayor medida (80%) que la anormal (20%)

EFECTOS SECUNDARIOS

CARDIOVASCULARES+: R nicotinicos en G simpaticos, parasimpaticos y muscarinico sinusal

BRADICARDIA SINUSAL

+ Receptores muscarinicos

cardiacos en el nodo sinusal, ж en niños

RITMOS NODALES DE LA UNION

+ R. muscarinicos en nodo sinusal, con supresion y

susitucion por el A-V

ARRITMIAS VENTRICULARES

↓ Umbral de los ventriculos para desarrollar arritmias

inducidas por catecolaminas

Arritmias se favorecen por la hiperkalemia

EFECTOS SECUNDA

RIOS

mas tendencia si acidosis metabólica e hipovolemia grave.Enf N.M

CI: Abre la camara anterior

Fasci. M.E.A>28 cmH2O: competencia>15 cm H2O

APLICACIONES CLINICAS

De elección : inducción de secuencia rápida.

Precurarizacion con no despolarizantes: ↓ los aumentos de la PIG, intracraneal, fasciculaciones.

Pero puede retrasar el inicio de la actividad de la succinilcolina

APLICACIONES CLINICAS

La estimulación con TDC es una pauta muy segura y fiable para detectar la transición de un bloqueo de fase 1 a fase 2

Fase1: características del bloqueo despolarizantes. La rta a la estimulacion de TOF o tetanica no se amortigua y no se produce una facilitacion de la transmision postetanica

Fase2: no despolarizantes. Infusion prolongada de succinilcolina o por deficiencia genetica de colinesterasa

APLICACIONES CLINICAS

La monitorización de la función neuromuscular con estímulos de TDC permite:

evitar la sobredosis de succinilcolina Detectar la aparición de un bloqueo en

fase 2 Observar la frecuencia de recuperación de

la función N.M Valorar el efecto de la neostigmina sobre

la recuperación.

BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES

ESTRUCTURA QUIMICA

BLOQUEO.NEUROMUSCULAR

BENCILISOQUINOLEINAS

TUBOCURARINAALCURONIO

BESYLATO DE ATRACURIO

CLORURO DE MIVACURIODOXACURIO

BESYLATO DE CIS-ATRACURIO

AMINOESTEROIDEOS

CLASIFICACION

PROLONGADA

•:D tubocurarina, metocurina, doxacurio, pancuronio, pipecuronio, gallamina, alcuronio.INTE

RMEDIA

•: vecuronio, rocuronio, atracurio, cisatracurioCO

RTA

•mivacurio, rapacuronioDURACION

RELACIONES ESTRUCTURA ACTIVIDAD

COMPUESTOS BENZILISOQUINOLINIO

Bis-benziltetrahidroisoquinolinio, conectados por una cadena de hidrocarburos con diéster

Nitrogeno cuaternario

HOFFMAN

BLOQUEANTES. N ESTEROIDEOS

CLOROFUMARATOS ONIO-MIXTOS ASIMETRICOS

430 A El patron de bloqueo se parece al de

succinilcolina,las dosis que determinan una paralisis completa DE95 0,38 – 0,54 mg/Kg bloquean el 100% del TDC en 50 – 60 seg en la laringe.

La recuperación espontanea del TDC de 0,9 se consigue en el pulgar a los 12 – 15min

CLOROFUMARATOS ONIO-MIXTOS ASIMETRICOS

DERIVADOS DEL DIESTER DE TROPINILO BICUATERNARIO

TAAC3 Accion de inicio

mas lento y de menor duracion que la de la succinilcolina en los animales

No datos en humanos

DERIVADOS ESTER FENOLICOS GALAMINA Sustancia

triscuaternaria Potente actividad

vagolitica por sus 3 N+

DERIVADOS DIALILO DE TOXIFERINA

ALCURONIO introducido en 1964 como farmaco de accion prolongada

Se purifico del strychnos toxifera

Carecia de efectos secundarios, es Ligeramante vagolítico

Se excreta sin cambios por via renal y biliar

Popular en europa, lejano oriente y australia

No se comercializa en EE.UU.

POTENCIA DE LOS BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES

POTENCIA

Relacion dosis-respuesta

DE 50 DE90 DE 95

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Renalhepatico

APLICACIONES CLINICAS

Facilitar la

intubación

traqueal

conseguir la

relajación

quirúrgica.

Limitar la duración del efecto

Evitar efectos

cardiovasculares no deseados

EvitarSobredosis por 2 motivos:

DOSIS INICIAL Y DE MANTENIMIENTO

I.T: 2 x DE95 Ya intubado se quiere relajacion

quirurgica : inferior a la DE 95

POTENCIACION DEL 40% PARA LOS A VOLATILES

Inferior a la DE95: 1/4

APLICACIONES CLINICAS

Para prevenir una parálisis residual o antagonismo inadecuado del bloqueo residual el principal objetivo es:

Emplear la menor dosis posible Monitorizado con un estimulador de

nervio periferico

B.N.M e intubación traqueal

La vel de aparición es 1/α a la potencia de los B.N.M

Una DE 95 elevada ( baja potencia) predice un inicio rápido y viceversa.

Ej: rocuronio y rapacuronio, tienen mas moléculas para difundir al compartimiento central del efector

B.N.M e intubación traqueal

el bloqueo tras la administración de B.N no despolarizantes se produce en la laringe 1 -2 minutos antes que el aductor del pulgar

SECUENCIA DE INTUBACION RAPIDA

Succinilicolina relajación en 60 segSi CI opciones: Antes de la dosis de I.O.T una dosis de

PREPARACION. Una dosis alta de un fármaco concreto Combinaciones de B.N.M: mivacurio y

rocuronio: Efecto rapido sin prolongar su duracion

TECNICA DE PREPARACION

Un 20 % de la DE 95 o 10 % de la dosis de intubación, 2 a 4 min antes de administrar una segunda dosis para la I.O.T

Acelera la aparición del bloqueo neuromuscular no D en unos 30 – 60 seg

2rios: Riesgos de aspiración y dificultad para

la deglución y los trastornos visuales asociados.

DOSIS ALTAS PARA LA I.T.R

Conseguir intubación en menos de 60 seg, pero se asocian a una prolongación de la duración de acción y aumenta los efectos secundarios cardiovasculares

↑ dosis de rocuronio 0,6: X 2 DE 95 a 1,2 : 4 x DE95, acorta el tiempo de 89 +- 33 seg a 55 +- 14 seg, pero tambien se prolonga un 25% mas de 37 +- 15 a 73 +- 32 min

METABOLISMO Y ELIMINACION

m

Monoester y aminoalcohol: tienen carga positiva lo que impide entrada a SNC

Breve duración de acción t ½ 2-3 minSe prolonga solo con deficiencia de la butirilcolinesterasa

Potente bloqueante N.M y tiene una menor eliminacion plamatica y una accion mas prolongada que vecuronioIns renal: prolongado

HEPATICOMICROSOMAS HEPATICO

80% potencia,

No se acumulan en () significativas los 2

Estimulante del SNC. Su eliminacion depende del higado y del riñon

CISATRACURIO

Es el 1R cis-1 R cis isomero de atracurio Se metaboliza por eliminacion de hofmann a laudanosina y

un metabolito de alcohol monocuaternario No se produce hidrólisis por ester del compuesto de origen Eliminacion de hofmann explica el 77 % de la eliminacion

total de 5 -6 ml /Kg /min. Un 23 % de este farmaco se elimina por mecanismos

dependientes del organo y la eliminacion renal justifica el 16 % del total

Como es 4-5 veces mas potente que atracurio, se produce 5 veces menos cantidad de laudanosina y no se piensa que la acumulacion de esta tenga consecuencias en la clinica.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS B.N.M

EFECTOS SECUNDARIOS

EFECTOS AUTONOMOS Interaccionan con los receptores colinergicos

nicotinicos y muscarinicos de los S.N.S y P y en los nicotinicos de la union neuromuscular.

Cocientes dosis – respuesta: potencia bloqueanteN.M (DE95) con la potencia para el bloqueo de la transmision vagal(parasimpatica) o simpatica ganglionar (DE50):MARGEN DE SEGURIDAD AUTONOMA DEL RELAJANTE

5,3-4,1-2, <1

MARGEN DE SEGURIDAD AUTONOMICA

Ausente > 5Sera débil 3-4 Moderado 1-2 Prominente< 1

EFECTOS SECUNDARIOS

EFECTOS AUTONOMICOS

LIBERACION DE HISTAMINA

CARDIOVASCULARES

RESPIRATORIOS

ALERGICAS

HIPOTENSION: mivacurio y atracurio: histamina

B.G: D tubocurarinaTAQUICARDIA: pancuronio: vagoliticoGalamina y pancuronio incrementa la liberación de NA

Broncoconstriccion: rapacuronioBENZILISIQUINOLINAS: HISTAMINA: BRONCO()

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Succinilcolina y B.N.M no D. depende del orden de admon y la dosis administrada.

Efecto antagonico:B.N.M no D previo: defasciculante: se recomienda aumentar la dosis de succinilicolina

Estudios de: admon de succinilcolina previamente: potenciacion delos efectos de dTc, pancuronio,vecuronio y atracurio

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Succinilcolina A inhaladosAntibioticosHipotermia

Magnesio calcioAnestesicos locales y

antiarritmicosDiureticos

: Dantroleno

potencian

RECUPERACION DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR

RECUPERACION DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR

3ANTICOLINESTERASICOS

NEOSTIGMINA EDROFONIO PIRIDOSTIGMINA

ACCION: ↑ de la ( ) de ACH, en la placa motora terminal al inhibir la acetilcolinesterasa

DETERMINANTES DE LA VEL DE LA NEUTRALIZACION

PROFUNDIDAD DEL BLOQUEO

ANTAGONISTA ADMON

DOSIS DEL ANTAGONISTAA >R DOSIS

VELOCIDAD DE RECUPERACIÓN ESPONTANEA

() DEL A INHALATORIO

PancuronioAdmon con 3-4 rtas de TDC,

Rapidez: edrofonio> neostigmina> piridostigmina. Edrofonio no resulta eficaz como neostigmina para antagonizar el bloqueo profundo superior al 90%

RECOMENDACIONES CLINICOS Dosis adicionales 10 min: efecto maximo

Dosis maxima NEOSTIGMINA: 70 mcg/kg

No admon dosis mayores si no recuperacion, buscar otras causas

FACTORES QUE PUEDEN INTERFERIR EN EL ANTAGONISMO

Antagoniza la neostigmina

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOLINESTERASA

Efectos CARDIOVASCULARES: Deseados: nicotinicos Se deben bloquear los muscarinicos con

atropina o glucopirrolato

ATROPINA: Vagolítico mucho mas rapido que el glucopirrolato

Atropina 7-10 mcg/kg-edrofonio 0,5 – 1 mg/kg Glucopirrolato 7-15 mcg/kg - neostigmina 40-

70 mcg /kg y piridostigmina

FARMACOCINETICA

Excreción renal es responsable del 50% de la excreción de N y 75% P y E

GRACIAS