Хабаровск, 2016

КлиническаяКлиническая фармакологияфармакологиялекарственныхлекарственных препаратовпрепаратов

длядля лечениялечения артериальнойартериальной гипертензиигипертензии((частьчасть 3)3)

Ø Снижение смертности при:ü ИБС (базисные антиангинальные препараты);ü инфаркта миокарда (MIAMI, ISIS-1 и т.д.);ü артериальной гипертонии (UKPDS, STOP-HYPERTENSION);ü сердечной недостаточности (MeritHF, CIBIS-2).

Ø Снижение необходимости в госпитализации;Ø Снижение частоты осложнений гипертонии;Ø Снижение необходимости в пересадке сердца присердечной недостаточности;

Ø Снижение необходимости в дополнительнойтерапии;

Ø Уменьшение прогрессирования патологиисердечной мышцы.

Роль бета-блокаторов в кардиологии

M.R.Bristow, 1998

Классификация бета-адреноблокаторов

Неселективные

(β1 + β2) адренергические

антагонисты

Селективные

β1- адренергические

антагонисты

α1- и β-

адренергические

антагонисты

Без ВСА С ВСА Без ВСА С ВСА

Надолол

Пропранолол

Тимолол

Соталол

Пиндолол

Окспренолол

Картеолол

Пенбутолол

Алпренолол

Атенолол

Эсмолол

Метопролол

Бисопролол

Бетаксолол

Небиволол

Ацебутолол

Целипролол

Карведилол (Без ВСА)

Буциндолол (С ВСА)

Лабеталол (С ВСА)

Примечание: ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность; красным цветом отме-

чены β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами.

Механизм действия β-адреноблокаторовВ - адреноблокаторы

Блок β1 –адрено-рецепторов АГА

почек

Блок пресинап-тических β-адрено-рецепторов сосудов

Угнетение центральныхзвеньев симпатической

нервной системы

Блок β – адреноре-цепторов сердца

Уменьшениесекреции ренина

Уменьшение силы ичастоты сердечных

сокращений

Понижениеавтоматизма ипроводимости ивозбудимостимиокардаСнижение тонуса

периферическихсосудов

Уменьшение ударного иминутного объема

выброса

Уменьшениепотребности сердца в

кислороде

Гипотензивный эффект Антиангинальный эффект Противоаритмическийэффект

Фармакологические эффекты врезультате блокады β -адренорецепторов

Блокада бета 1-адренорецепторов:клетках миокарда и

проводящей системы сердцабрадикардию, уменьшает силусердечных сокращений иприводит уменьшениесердечного выброса); клетках ЮГА почек (снижением

продукции ренина)ЦНС (угнетение центральных

звеньев симпатической нервнойсистемы).

Блокада бета 2 – адренорецепторовüВ гладкомышечных клетках бронхов

(бронхоспазм);üВ гладкомышечных клетках беременнойматки (повышение тонуса матки);üВ печени (торможение гликогенолиза↓образования глюкозы в организме);üВ скелетной мускулатуре;üВ поджелудочной железе (уменьшениевысвобождения инсулина);üНа мембранах пресинаптическихокончаний адрено- и холинергическихволокнах (снижение ОПСС)üВ ЦНС

Препарат Биодоступ-ность (%)

Липофильность Т1/2,ч

Атенолол 40-60 - 3-6

Бетаксолол 80-90 ++ 16-22

Бисопролол 90 ++ 10-12

Метопролол 40-50 + 3-6

Надолол 30-50 - 14-24

Карведилол 20-24 ++ 6-7

Фармакологические эффекты, определяющиевыбор β-адреноблокаторов

ØСелективность;ØСила связи с β - адренорецептором;ØВСА (внутренняя симпатомиметическаяактивность);ØМембраностабилизирующая активность;ØСнижение ОПСС;ØСтабильность действия препарата;ØЛипофильность vs водорастворимость.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

1. СЕЛЕКТИВНЫЕ (в терапевтических дозах блокируют β1адренорецепторы): атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, ацебутолол.Селективность блокаторов к β1-адренорецепторамотражает способность препаратов в разной степениблокировать влияние адреномиметиков наспецифические β -адренорецепторы в разных тканях.

Селективность является относительным свойством – приназначении больших доз селективных препаратов они могутвлиять на β2 адренорецепторы.

Селективность современных β-адреноблокаторов::

26 25

15

4,8 1,9 1,9

0

5

10

15

20

25

30

Небиволол

Бисопролол

Метопролол

Атенолол

Целипролол

Пиндолол

Пропранолол

Индексселективности

β 1/ β

2

288

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• 2. НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (блокируют β1 и β2 адренорецепторы): пропранолол, надолол, соталол, тимолол.

Селективность современных β-адреноблокаторовПри длительном (от 6 мес до 2 лет) применениинеселективных β –адреноблокаторов повышаютсятриглицериды в крови в широком диапазоне (от 5 до 25%) снижается ЛПВП в среднем на 13%. Влияние неселективных β -адреноблокаторов на липидныйпрофиль связывают с ингибированием липопротеинлипазытак как β -адренорецепторы, снижающие активностьлипопротеинлипазы, оказываются без контррегуляции состороны β2 -адренорецепторов, являющихся ихантагонистами в отношении этой ферментативной системыПри этом наблюдается замедление катаболизма ЛПОНП итриглицеридов.

Селективность современных β-адреноблокаторов

Влияние на обмен углеводов опосредуется через β2 -адренорецепторытак как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина иглюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени.

Применение неселективных β - адреноблокаторов при сахарномдиабете типа 2 сопровождается повышением гипергликемии, а припереходе на селективные β1 -адреноблокаторы эта реакция устраняетсяполностью.

отличие от неселективных β - адреноблокаторов селективные β1 -адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированнуюинсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуютсячерез β2 -адренорецепторы.

Сила связывания со специфическим рецептором

Сила связывания со специфическим рецептором, илипрочность связи лекарственного средства с рецептором, определяет концентрацию медиатора норадреналина, котораятребуется для преодоления конкурентной связи на уровнерецептора. Как следствие терапевтические дозы бисопролола икарведилола ниже, чем у атенолола, метопролола ипропранолола, у которых связь с β-адренорецептором менеепрочная.

Клинически важные фармакологическиесвойства β-адреноблокаторов

Препарат Сила связывания с β-адренорецептором(пропранолол=1,0)

Относительнаяселективность к b1-рецептору

Внутренняясимпатомиме-

тическая активность

Мембраностабилизирующая

активность

Атенолол 1,0 ++ 0 0Бетаксолол 1,0 ++ 0 +Бисопролол 10,0 ++ 0 0Карведилол* 10,0 0 0 ++Лабетолол** 0,3 0 + 0

Метопролол 1,0 ++ 0 0Небиволол Нет данных +++ 0 0Пиндолол 6,0 0 ++ +Пропранолол 1,0 0 0 ++Соталол**** 0,3 0 0 0Тимолол 6,0 0 0 0Примечание. Oтносительная селективность (по Wellstern и соавт., 1987; * – карведилол обладаетдополнительно свойством b-адреноблокатора; ** – лабетолол обладает дополнительно свойством a-адреноблокатора и внутренним свойством агониста b-адренорецепторов; *** – соталол обладаетдополнительными антиаритмическими свойствами

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ3. β-адреноблокаторы с внутренним симпатомиметическимдействием: окспренолол, пиндолол, ацебутолол, целипролол идр.

Внутренняя симпатомиметическая активность - способностьнекоторых β-адреноблокаторов не только блокировать, но истимулировать β-адренорецепторы. Менее часто вызываютбрадикардию и спазм периферических артерий.Было установлено, что препараты со свойствами частичныхагонистов β -адренорецепторов мало влияли на ЧСС илетальность в отличие от метопролола, тимолола, пропранолола и атенолола.

Уменьшение летальности при использовании b-адреноблокаторов после инфаркта миокарда в

зависимости от дополнительныхфармакологических свойств.

Независимо от свойств 20%

Без свойств агониста 30%

Со свойством частичногоагониста

10%

Неселективный 27%

Селективный b1-блокатор 36%

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• 4. β-адреноблокаторы с вазодилатирующимисвойствами: лабеталол, карведилол, небиволол.

• Помимо основного действия обладаютвазодилатирующим эффектом и могут снижатьобщее периферическое сосудистое сопротивление.

Снижение ОПССØЭтот эффект у данной группы препаратов вторичен, онобусловлен комплексом механизмов действия. ØПрепараты оказывают центральное депрессирующеедействие, уменьшают освобождение норадреналина изпресинаптических окончаний и секрецию ренина вюкстагломерулярном аппарате почек.ØУ большинства больных гипертонической болезнью общеепериферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), какизвестно, повышено; поэтому при прочих равныхусловиях для ее длительной терапии явнопредпочтительнее применение В-адреноблокаторов свазодилатирующими свойствами.

Снижение ОПССВазодилатирующее действие присутствует лишь унекоторых β -адреноблокаторов (карведилол, небиволол, лабеталол) и может иметь важное клиническое значение. Однако клиническая значимость сосудорасширяющегодействия других β -адреноблокаторов (в частности, карведилола и небивалола) пока не получила полнойклинической оценки.Клиническая эффективность и безопасность β -адреноблокаторов с вазодилатирующими свойстваминедостаточно изучена в длительных контролированныхисследованиях. В частности, до сих пор неизвестно, оказывают ли оникардиопротективное действие, которое, судя порезультатам рандомизированных исследований, присущетаким β - адреноблокаторам без вазодилатирующихсвойств, как пропранолол, атенолол, метопролол и др.

Небиволол - это рацемическая смесьдвух изомеров: D-изомера и L-изомера

D-изомер:ü сильный бета1-

блокаторü - снижает ЧСС, УОü - повышает ОПСС

L-изомер: ü модулятор NO - синтеза,

эндотелий-зависимойвенодилатации иартериолодилатации

ü снижает ОПСС

ü Улучшаетдиастолическуюфункцию сердца

ü Повышает ФВ

Стабильность действия препаратаСтабильность действия препарата, отсутствие выраженных колебанийконцентрации в крови являются важной фармакокинетическойхарактеристикой.

Совершенствование лекарственной формы метопролола привело ксозданию препарата с контролируемым медленным высвобождением. Метопролола сукцинат CR/XL обеспечивает стабильную концентрацию вкрови на протяжении 24 ч., без резких повышений содержания.

При этом изменяются и фармакодинамические свойства метопролола: уметопролола CR/XL клинически установлено повышение селективности

1 - адренорецепторам, поскольку при отсутствии пиковых колебанийконцентрации менее чувствительные β2 -адренорецепторы остаютсяполностью интактными.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ (атенолол, целипролол, надолол, соталол) – слабо проникают через гемато-энцефалическийбарьер и не вызывают нарушения сна.Не полностью (30-70 %) всасываются в ЖКТ и незначительно(20 %) метаболизируются в печени. Экскретируются почками в неизменном виде (40-70 %), либовиде метаболитов. Могут накапливаться при ХПН (принарушенной функции почек необходимо снижение дозы).

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ЛИПОФИЛЬНЫЕ (метопролол, бетаксолол, пропранолол, карведилол).Быстро и полностью (более 90 %) всасываются в ЖКТ. Обычнометаболизируются в печени (80-100 %). Имеют короткий периодполуэлиминации (1-5 ч) и назначаются 2-3 раза в сутки. Легко проникают через гемато-энцефалический барьер –побочные эффекты со стороны ЦНС (депрессии, бессонница идр.). Имеются пролонгированные формы липофильных БАБ –метопролол-ретард, пропранолол-ретард и др., которыеназначаются один раз в сутки.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• Растворяются и в жирах и в воде: бисопролол, пиндолол, целипролол, ацебутолол и др.).

• Имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм ипочечная экскреция.

• БАБ со сбалансированным клиренсом обычно имеютнебольшой период полуэлиминации (3-12 час) – безопасныпри умеренной почечной и печеночной недостаточности.

Кардиопротективное действие b-адреноблокаторов при длительномприменении с целью профилактики

сердечно-сосудистых осложнений при АГ

Первичнаяпрофилактика при АГ,

исследование

Препарат Кардиопротек-тивное действие

Липофильность

НАРРНУ Атенолол Нет Низкая

IPPPSH Окспренолол Недостоверно Умеренная

MRC Пропранолол Установлено Высокая

MRC Атенолол Нет Низкая

MAPHY Метопролол Установлено Умеренная

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• Имеют очень короткий период полуэлиминации ирастворяются эстеразами крови – эсмолол (бревилок)– β1-селективный- сверхкороткое действие, которое полностьюпрекращается в течение 30 мин после завершениявнутривенной инфузии.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• Элиминация БАБ происходит быстрее, чемослабевает их β-адреноблокирующий эффект, который оценивается по ЧСС.

• Степень и длительность β-адреноблокадыувеличивается с увеличением дозы, несмотряна отсутствие существенных изменений Т1/2.Продолжительность брадикардического игипотензивного эффекта БАБ значительнопревышает их Т1/2; продолжительностьантиангинального действия меньше, чемотрицательного хроноторопного действия.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• Дозы БАБ всегда следует подбирать индивидуально, ориентируясь на:

• Клинический эффект• Частоту сердечных сокращений• Уровень АД

• Начальная доза небольшая, через 2-3 дня дозуувеличивают до средних терапевтических доз.

Основные эффекты БАБ

• Замедление функции синусового узла, атриовентрикулярнойпроводимости и, как следствие, - снижение ЧСС

• Снижение АД• Уменьшение сократимости миокарда• Повышение периферического сосудистого сопротивления вначале лечения, затем – снижение

• Повышение бронхиального тонуса

Суточные дозы и кратность приема β -адреноблокаторовПрепарат Средние дозы, мг/сут Кратность приема

Атенолол 25–100 1–2Ацебутолол 200–800 1–2Бетаксолол 10–20 1Бисопролол 2,5–10 1Карведилол 25–50 2Метопролол* 50–200 2Надолол 40–160 1Окспренолол** 60–200 2–3Пиндолол** 14–40 2–3Пропранолол* 40–240 2–3Соталол*** 80–160 1–2Целипролол 200–400 1–2

* Существуют ретардные формы метопролола и пропранолола, которые можно принимать 1 разв день.

** Обладает ВСА, используется лишь при лечении артериальной гипертензии во времябеременности.

*** Чаще используется как антиаритмический препарат.

Подбор суточных доз и кратностиприема β -адреноблокаторов

В клинической практике врачу следует ориентироватьсяизменение ЧСС при терапии β - адреноблокаторами, клиническая ценность которых в значительной мереобусловлена их способностью уменьшать ЧСС притахикардии.

В современных международных экспертныхрекомендациях по лечению ИБС с применением β -адреноблокаторов целевой ЧСС является от 55 до 60 уд/мин, а в соответствии с рекомендациями Американскойассоциации сердца в тяжелых случаях ЧСС можно снизитьдо 50 уд/мин и менее.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮБЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

• Артериальная гипертензия;• Стенокардия у лиц с ИМ и без ИМ в анамнезе• Стенокардия при сопутствующей АГ• ИБС при сопутствующей сердечной недостаточности• Безболевая ишемия миокарда• Ишемия миокарда при сопутствующих нарушенияхритма.

Бета-адреноблокаторыпоказанияпоказания кк применениюприменению припри АГАГ

молодой и средний возрастпризнаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокоепульсовое давление)сопутствующая ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда)сопутствующая предсердная и желудочковая экстрасистолиятахикардиигипертиреозмигреньсердечная недостаточность

Бета-адреноблокаторыпротивопоказанияпротивопоказания кк назначениюназначению

Абсолютные:

Брадикардия (ЧСС менее 50 вмин.), гипотониясиндром слабости синусового узлаАтриовентрикулярная блокада ІІ-ІІІстепени, синоаурикулярнаяблокадаДекомпенсированная сердечнаянедостаточностьВыраженные хроническиеобструктивные заболеваниялегких, бронхиальная астма

Относительные:

• Поздние стадии болезни Рейнооблитерирующих заболеванийсосудов• Декомпенсированный сахарныйдиабет (опасность гипогликемии• Беременность и лактация• Вазоспастическая стенокардия• Дислипидемия• Депрессия

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫБЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

КардиальныеКардиальные НекардиальныеНекардиальныеСинусоваяСинусовая брадикардиябрадикардияОстановкаОстановка синусовогосинусовогоузлаузлаАтриовентрикулярнаяАтриовентрикулярнаяблокадаблокадаСнижениеСнижение сократимостисократимостиЛЖЛЖ

БронхоспазмБронхоспазмУхудшениеУхудшение перифериперифери--ческогоческого кровоснабжениякровоснабженияУсугублениеУсугубление инсулининсулин--индуцируемойиндуцируемой гипоглигипогли--кемиикемии припри СДСД 1 1 типатипаСексуальнаяСексуальная дисфункциядисфункцияСлабостьСлабость, , сонливостьсонливостьДепрессияДепрессия

Бета-адреноблокаторыпобочныепобочные эффектыэффекты ((продолжениепродолжение))

синдром отмены»периферические вазоспастические реакции (синдром Рейно)нарушение углеводного, липидного обменажелудочно-кишечные нарушения - запорынарушение сна, галлюцинации, возбуждение, агрессивность, спутанность сознаниясыпь, крапивница, светобоязнь

Синдром отмены. ØУвеличение плотности b-АР (феномен

upрегуляции). ØКак результат, реактивность сердца настимулы симпатоадреналовой системыповышается. ØБеспокойство, дрожь в теле, внезапноеповышение давления, увеличение ЧСС иприступы стенокардии.ØИнфаркт миокарда и внезапная смерть. Для предотвращения препарат отменяется

постепенно в течение 10 - 14 дней.

Признаки передозировкиБЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

• выраженная брадикардия, • брадиаритмия, • головокружение, • обморок, • одышка, • акроцианоз, • похолодание кистей и стоп.

Экстренная помощь при передозировке БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

• При брадикардии, брадиаритмии, АВ-блокаде: в/ватропин, глюкагон, добутамин, норадреналин. Электрокардиостимуляция по показаниям.

• При артериальной гипотонии: в/в вазопрессоры (адреналин, допамин, добутамин), растворы хлорида натрия.При бронхоспазме: в/в изопротеренол, аминофиллин

(эуфиллин).

Проблемы при применении традиционныхбета-блокаторов:

üОкклюзирующие заболевания артерий нижнихконечностей, синдром Рейно;üОбструктивный бронхит, бронхит курильщика;üСахарный диабет;üДислипидемии;üСердечная недостаточность;üБеременность (тонус матки);üПортальная гипертензия;üИмпотенция; üСнижение мозгового кровотока у пожилых;üСнижение качества жизни (эффекты на ЦНС).

(L.Hansson, 1999)

Требования предъявляемые кβ - адреноблокатору

Ø Ретардные;Ø Липофильные;Ø Кардиоселективные; Ø Без ВСА;Ø Метаболически нейтральные;Ø Легко дозируемые.

Ограничения к применению бета-блокаторов

С внутренней симпатомиметической активностью - (пиндолол, целипролол)ü повышают риск внезапной смертиü повышают риск проаритмических эффектовü неэффективно снижают или парадоксально повышают ЧССГидрофильные (атенолол, целипролол))ü в 3 раза менее эффективная кардиопротекция, чем у липофильныхü зависимость биодоступности от всасывания в ЖКТü скачки концентрации и нестабильность эффектовü риск передозировки при нарушении функции почекНеселективные и короткодействующие (пропранолол):ü периферический вазоспазмü многократность приема и скачки концентрации в кровиü липидные нарушения

Классификация антагонистов кальция

• Дигидропиридины (артерии >> сердце)• I поколение - нифедипин• II поколение – нифедипин-ретард, исрадипин-ретард, фелодипин-ретард

• III поколение: амлодипин, лацидипин

Классификация антагонистов кальция

• Бензотиазепины (артерии = сердце)• I поколение- дилтиазем• II поколение –дилтиазем-ретард• III поколение: -

Классификация антагонистов кальция

• Фенилалкиламины (артерии < сердце)• I поколение- верапамил• II поколение –верапамил-ретард• III поколение: -

В основу выше изложенной классификацииБМКК лежат следующие принципы:

Химическая структура, от которой зависятфармакологические эффекты БМКК: ØДигидропиридины оказывают большее влияние на гладкуюмускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард ипроводящую систему сердца; ØФенилалкиламины, напротив, оказывают большее влияние намиокард, функции синусового и атриовентрикулярного узлов, чем на гладкую мускулатуру сосудов. ØБензотиазепины занимают промежуточное положение междудигидропиридинами и фенилалкиламинами.

Фармакологические свойства антагонистовкальция

ЧСС: Сократимость миокарда:Нифедипин ↑ ↓Верапамил ↓ ↓ ↓Дилтиазем ↓ до 0 ↓Сердечный выброс Периф. сосуд. сопротивлениеНифедипин ↑↑ ↓ ↓ ↓Верапамил ↑↓ ↓ ↓Дилтиазем 0 до ↑ ↓

Фармакокинетические свойства антагонистов кальция

НазваниеНазвание препаратапрепарата ПериодПериод полувыведенияполувыведения((часычасы))

АмлодипинАмлодипин 35 35 -- 5050

ФелодипинФелодипин 10 10 -- 3636

ДилтиаземДилтиазем 2 2 -- 1111

ВерапамилВерапамил 3 3 -- 1111

НифедипинНифедипин 2 2 -- 33

Спектр фармакологических эффектов БМКК

ØАнтиангинальный (антиишемический); ØАнтигипертензивный;ØАнтиаритмический;ØЦитопротекторный; ØАнтитромботический; ØАнтиатерогенный;ØНефропротекторный.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

üОтсутствие негативного влияния науглеводный, липидный обмен.üОтсутствие негативного влияния набронхи.üСпазмолитическое действие на сосудыконечностей.üСпособность усиливать выделение водыи натрия из организма.

Антагонисты кальция в лечении артериальнойгипертонии

основе антигипертензивного действия всех антагонистовкальция лежит их способность вызывать выраженнуюартериальную вазодилатацию в результате инактивациипотенциал-зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки итем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действиенаиболее выражено у антагонистов кальциядигидропиридинового ряда и наименее выражено укардиоселективных антагонистов кальция. Определенную роль в антигипертензивном действии верапамиладилтиазема играет уменьшение сердечного выброса,

обусловленное отрицательными ино- и хронотропнымиэффектами этих кардиоселективных антагонистов кальция.

Антиатеросклеротический эффектØМеханизмы антиатеросклеротического эффекта, по-видимому, заключаются в способности БМККзамедлять пролиферацию гладкомышечных клетокпутем замедления высвобождениясоответствующего фактора роста, ингибироватьгиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезиюмоноцитов, уменьшать способность макрофагов кзахвату эфиров холестерина, оказыватьантиоксидантное действие.

Все это позволяет предполагать, что БМКК способнызамедлять рост начальных минимальных атерогенныхпоражений в сосудах.

Нефропротективное действиеДля БМКК — производных фенилалкиламина (группаверапамилаверапамила) доказана способность увеличивать почечныйкровоток, не изменяя при этом скорости клубочковойфильтрации (СКФ) или даже увеличивая ее у больных сосниженной СКФ. Так у больных с диабетической и «гипертонической»нефропатией производные фенилалкиламинасущественно уменьшают выраженность протеинурии. Нефропротекторное действие у больных артериальнойгипертензией продемонстрировано и для амлодипинаамлодипина.

Механизмы нефропротекторного действияантагонистов кальция

Антагонистыкальция

Дилатацияартерий почек

Прямойэффект

Подавлениеконстрикции, обусловленной

ангиотензином II иэндотелином I

Подавлениепролиферациимезангиальных

клеток

УмеренныйNa+ - урез

Улучшениеклубочковойфильтрации

ПОЧКИ

Влияние на углеводный обменБМКК оказывают влияние на углеводный

обмен у больных сахарным диабетом. ØБМКК — производные дигидропиридина могутвызвать гипергликемию, возможно за счетугнетения кальций-зависимого процессавысвобождения инсулина из В-клетокостровкового аппарата поджелудочной железы. ØВ тоже время известно благоприятное действиеБМКК — производных фенилалкиламина науглеводный обмен - улучшение толерантности кглюкозе. ØЭтот эффект связывают со способностьюпроизводных фенилалкиламина усиливать захватглюкозы гепатоцитами и подавлять секрециюосновного контринсулярного гормона глюкагона.

ПРИМЕНЕНИЕНифедипинНифедипин. . Гипертонический кризГипотензивный эффект нифедипина развивается через 25-45 минПосле приема внутрь и через 1-15 мин после сублингвальногоприменения. Длительность действия около 5-7 часов.АмлодипинАмлодипин. . АГ. ВерапамилВерапамил. . ДилтиаземДилтиазем. . Профилактика приступов стенокардиинапряжения, при предсердных аритмиях, при артериальнойгипертензии.Результаты проспективных и ретроспективных исследованийсвидетельствуют, что для длительной терапии ГБ возможноиспользовать лишь антагонисты кальция длительного действия, которые эффективны при назначении 1 или 2 раза в сутки, а именно: амлодипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипинанифедипина и фелодипина и т.д.

ПРИМЕНЕНИЕПо данным сравнительных исследований (ALLHAT, VALUE), пролонгированные АК продемонстрировали гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов АПФ, антагонистоврецепторов к ангиотензину II (АРА), диуретиков и β–адреноблокаторовМаксимальное снижение АД при приеме АК отмечается принизкорениновой, объемзависимой АГ. АК в сравнении с гипотензивными препаратами других классов (иАПФдиуретиками и β–адреноблокаторами) не только обладают равнымгипотензивным эффектом, но и в одинаковой степени снижают частотубольших сердечно–сосудистых осложнений» – инфаркта миокарда,

мозгового инсульта и сердечно–сосудистой смертности. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) является независимымфактором риска при АГ. АК уменьшают гипертрофию ЛЖ, улучшаютдиастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС.

ПРИМЕНЕНИЕВажным аспектом органопротективного действия АК являетсяпредупреждение или замедление ремоделирования сосудовснижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO).Важным свойством АК является их метаболическаянейтральность: даже при длительном лечении не изменяетсяуровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность кглюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому АК выходят на первое место в лечении АГ упациентов с нарушением этих видов обмена (сахарныйдиабет, дислипидемия, подагра).

ПРИМЕНЕНИЕПри АГ часто наблюдается снижение физическойработоспособности, что ухудшает качество жизни пациентов. Вклинических исследованиях было продемонстрировано, что приприменении пролонгированных дигидропиридиновых АКулучшается переносимость физических нагрузок вследствиеснижения АД, уменьшения периферического сосудистогосопротивления и частоты сердечных сокращений, уменьшенияпотребности миокарда в кислороде при физической работе. Пролонгированные дигидропиридиновые АК рациональноиспользовать в начальной терапии АГ у молодых физическиактивных пациентов, поскольку улучшение физическойработоспособности и повышение качества жизни, удобство приемапрепаратов (однократно в сутки), малое число побочных эффектовхорошая переносимость гипотензивной терапии обеспечивают

приверженность больных к длительному лечению АГ.

ПРИМЕНЕНИЕ• Антагонисты кальция – единственный классантигипертензивных препаратов, эффект которых неослабевает при совместном применении с нестероиднымипротивовоспалительными препаратами.

• Поэтому антагонисты кальция особенно подходят длядлительной терапии артериальной гипертензии у больных сревматоидным артритом.

Показания и противопоказания для назначения АК

Показания Противопоказания

АК (дигидропиридиновые)

ИСАГ (пожилые)ИБСГЛЖАтеросклероз сонных и коронарных артерийБеременность

ТахиаритмииХСН

АК (верапамил/дилтиазем)

ИБСАтеросклероз сонных артерийСуправентрикулярные аритмии

Атриовентрикулярная блокада 2-3 степениХСН

Антагонисты кальция длительного действия особеннопоказаны в следующих ситуациях:

При изолированной систолической гипертензии у пожилых больныхрекомендуется в первую очередь использоватьдигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действияПосле перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когдаадреноблокаторы противопоказаны, неэффективны (какантигипертензивные препараты) или вызывают побочныеэффекты; рекомендуется использовать верапамил или дилтиазембольных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда

адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны, можноиспользовать любые антагонисты кальция. больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда

ингибиторы АПФ противопоказаны или неэффективны (какантигипертензивные препараты), следует использовать верапамилили дилтиазем.

Классификация блокаторов медленных кальциевыхканалов L-muna

(Toyoka Т., Nayler W.G., 1996, с дополнением)Группа I поколение II поколение

IIIпоколение

IIА(пролонгированныелекарственныеформы)

IIВ (новыехимическиесоединения)

Дигидро-пиридины

Нифедипин Нифедипин SR/GITSФелодипин ERНикардипин ERИсрадипин ER* Нисолдипин ER*

БенидипинФелодипинНикардипинИсрадипинМанидипинНилвадипинНимодипинНисолдипинНитрендипин

АмлодипинЛацидипин*

Бензотиа-зепины

Дилтиазем Дилтиазем SR Клентиазем*

Фенилал-киламины

Верапамил Верапамил SR Анипамил* Галлопамил*

Дифенил­пиперазины*

Циннаризин* Флунаризин*

Примечание: SR и ER - замедленного высвобождения; GITS - гастроинтестинальнаятерапевтическая система; * - препараты, не упоминавшиеся в оригинальнойклассификации.

Фармакокинетические характеристики БМКККороткодействующие антагонисты кальция ( I поколение) и, вособенности, производные дигидропиридина (например, нифедипина) не рекомендуются для длительной терапии ГБ. Особенно важно избегать применения короткодействующихантагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии убольных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, посколькуэтих пациентов применение нифедипина в первые 3 недели ОИМприводило к достоверному повышению летальности.

Фармакокинетические характеристики БМКК

ØБМКК II поколения выделяются улучшеннымфармакокинетическим профилем и более высокойвазоселективностью, которые разделяют на двеподгруппы - IIa и IIb.

БМКК II поколения отличаютсяот препаратов I поколения:

Øболее продолжительным периодомполувыведения (для БМКК I поколения Т1/2 составляет 4-6 часов, II поколения - 12-24 часа) Øпродолжительностью действия, Øболее плавным нарастанием концентрациипрепарата в плазме крови (отсутствиепикообразного изменения концентрации), Øболее отсроченным началом действия ивременем появления максимального эффекта.

первой подгруппе принадлежат пролонгированныеформы лекарственных средств, ко второй —препараты с новой химической структурой.

Кривые концентраций дилтиазема послеприема разных лекарственных форм

0

50

100

150

200

250

0,5 1 2 3 4 5 6 8 9 12 24

алтиазем РР

НеретардныйДилтиазем 60 мг

НеретардныйДилтиазем 180 мг

Концентрация,нг/мл

часыРГМУ,1998

Фармакокинетические характеристики БМККØВ связи с этими фармакокинетическимиособенностями. БМКК II поколения лишены многихпобочных эффектов препаратов I поколения, преждевсего связанных с рефлекторной активациейсимпатоадреналовой системы (САС) (особенно дляпроизводных дигидропиридинов). ØКроме того, препараты II поколения применяются 1-2 раза в сутки.

Фармакокинетические характеристики БМКК

ØОбщим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость вжелудочно-кишечном тракте (90 - 100%) и единственныйпуть элиминации из организма - метаболизм в печени. ØВ то же время АК отличаются друг от друга по такимважным фармакокинетическим параметрам, какбиодоступность и период полувыведения.

Фармакокинетика амлодипина

Длительность действия 24 часаТ½ из плазмы крови * 35 – 50 часовБиодоступность 64 - 80 %Связь с белками 97,5 %Максимальная концентрация в плазме крови Через 6 – 12

часовВыведение через почки 60 %

Амлодипин метаболизируется в печени с образованиемнеактивных метаболитов. * При печеночной недостаточности: Т½ амлодипина удлиняетсяу пациентов с нарушениями функции печени.

Фармакокинетические характеристики БМКК

Наибольшей биодоступностью характеризуются амлодипин имибефрадил (60-70%), наименьшей - лацидипин и нисолдипин (менее10%). Период полувыведения из плазмы, который в значительной мереопределяет продолжительность терапевтического действия, наибольший у амлодипина (35 - 52 ч) и наименьший у нифедипина. Короткими периодами полувыведения верапамила, дилтиазема инифедипина объясняется необходимость приема этих препаратов 3 4 раза в сутки, в то время как амлодипин обеспечивает достаточноеантигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки.

Средние дозы и кратность приема антагонистовкальция при лечении ГБ.

Препарат Средние дозы (мг/сут) Кратность приема

Амлодипин 5-10 1

Верапамил-ретард 240-480 1-2

Дилтиазем-ретард 180-360 2

Исрадипин 5-10 1

Исрадипин-ретард 5-10 1

Лацидипин 2-6 2

Никардипин-ретард 60-120 2

Нисолдипин-ретард 20-40 1-2

Нитрендипин 10-40 1

Нифедипин-ретард 30-60 1

Фелодипин-ретард 5-10 1

Противопоказания к назначениюантагонистов кальция

• Гиперчувствительность• Беременность, период лактации• Артериальная гипотония и шок• Гемодинамически значимая брадикардия (для дилтиазема, верапамила)

• Синоатриальная блокада, АВ-блокада II и III степени (длядилтиазема, верапамила)

• Сердечная недостаточность (кроме амлодипина)• Выраженная дисфункция ЛЖ (для дилтиазема, верапамила)• Гемодинамически значимый аортальный стеноз

Побочные эффекты антагонистов кальция

• Сердечно-сосудистые:• Синусовая тахикардия, наджелудочковыетахиаритмии (дигидропиридиновые АК), синусовая брадикардия, замедление АВ-проводимости вплоть до полной АВ-блокады(верапамил, дилтиазем), мерцательная аритмияи желудочковая тахикардия при синдроме WPW.

Побочные эффекты антагонистов кальция(продолжение)

• Артериальная гипотония (в т.ч. ортостатическая), обмороки, головная боль, гиперемия лица и шеи (особеннодигидропиридиновые АК), шум в ушах;

• Пастозность и отеки конечностей (голени, стопы) -дигидропиридиновые АК;

• Снижение сократимости миокарда с возможным усугублениемсердечной недостаточности вплоть до развития отека легких(верапамил, дилтиазем, редко нифедипин);

• Парадоксальные эффекты – усугубление стенокардиинапряжения, увеличение эпизодов безболевой ишемиимиокарда при физической нагрузке (редко).

Частота побочных эффектов при леченииантагонистами кальция 37670 больных

0 5 10 15 20

í Эффекты, связанныес вазодилятациейАмлодипин

Никардипин

Исрадипин

Дилтиазем

Амлодипин

Никардипин

Исрадипин

Дилтиазем

çОтеки

%

Kubota K. еt al., 1995

Побочные эффекты антагонистов кальция(продолжение)

• Другие побочные эффекты:• депрессия, нервозность, сонливость, бессонница, усталость, вялость, парастезии, запоры, диарея,сухость ворту, тошнота, рвота, миалгия, боли в спине, потливость, дизурия, сыпь, кожный зуд, гепатотоксичность (пригиперчувствительности) – желтуха, повышениесывороточных трансаминаз.

Основные группы побочных эффектовантагонистов кальция

Побочные эффекты Ряд препаратов

Вазодилатация Н>Д>В

Отрицательный инотропный эффект В>Д>Н

Расстройства проводимости В>Д>Н

Желудочно-кишечные эффекты В>Д>Н

Изменение толерантности к глюкозе Н>В>Д

Лекарственные взаимодействия В>Н>Д

Н - нифедипинД - дилтиаземВ - верапамил

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВМЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

При применении всех БМКК может отмечаться чрезмерное снижениеАД — гипотензия с соответствующими клиническими проявлениямиголовная боль, шум в ушах, обмороки (иногда в ортостазе). Факторами риска возникновения артериальной гипотензииявляются: пожилой возраст, большая доза препарата, сублингвальный прием (под язык), высокая температура в помещении, прием препарата после физической нагрузки,комбинация с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВМЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

ØПод толерантностью (привыканием) понимают ослаблениеэффекта препарата при регулярном его применении. ØХорошо известно о возможности возникновения толерантности книтратам, считают, что эффект БМКК остается стабильным напротяжении лечения. ØОднако было установлено, что при регулярном приеменифедипина может развиться толерантность к гипотензивномуэффекту (Kleinbloesem C.H., 1987), антиангинальному иантиишемическому эффектам (Кокурина Е.В., 1992).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВМЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Синдром отмены блокаторов медленных кальциевых каналовØСиндром отмены — это не просто прекращение действиялекарственного препарата после прекращения его приема, но иухудшение состояния больного ниже уровня, зарегистрированного до начала терапии. ØПоказано, что резкое прекращение приема нифедипина можетвызвать значительное ухудшение самочувствия больных ИБС: снижение толерантности к физической нагрузке, появлениеприступов стенокардии в покое (Opie Г.Н., 1991, Марцевич С.Ю. идр., 1993,1999,2000).

Экстренная помощь при передозировкеантагонистов кальция

Промывание желудкаАктивированный уголь внутрьПри артериальной гипотонии: в/в растворы хлорида натрия, вазопрессорыдопамин, добутамин, норэпинефрин, фенилэфрин), хлорид кальция;При сердечной недостаточности – в/в вазопрессоры (допамин, добутаминнорэпинефрин, фенилэфрин), хлорид кальция;При брадикардии, АВ-блокаде: в/в атропин, норэпинефрин, хлоридкальция. Электрокардиостимуляция по показаниям

АК + ингибитор АПФТолько АК

Прекапиллярная вазодилатация =>отек

Венозная вазодилатацияприводит к нормализациикапиллярного давления

Синергизм периндоприла и амлодипина, приводит к уменьшению побочных эффектов

В исследовании STRONG отеки голеней

возникали всего у < 1% пациентов

Антагонист кальция + ИАПФ: синергизм антигипертензивного действия, органопротекциинивелирование контррегуляторных механизмов и побочных эффектов

Синергизмв снижении АД

↓ Нежелательныеэффекты

Антагонист кальция• Эффективность принизкорениновой АГ

• Уменьшает ишемию миокарда• Артериодилатация• Периферические отеки

Антагонист кальция• Активация РААС• Не эффективны приХСН, нефропатии

• Высокий потенциалнейропротекции

ИАПФ• Эффективность привысокорениновой АГ

• Не влияет на ишемиюмиокарда

• Венодилатация• ↓ периферические отеки

ИАПФ• Блокада РААС• Эффективность при ХСН, высокая органопротекция, включая нефропротекцию

АД

Антигипертензивныепрепараты второй линии

Блокаторы альфа1-адренорецепторов

Агонисты альфа2-адренорецепторовцентрального действия

Алкалоидыраувольфии

Прямыевазодилататоры

Альфа1- адреноблокаторыМенее эффективны, чем другие препаратыВыраженный эффект «первой дозы» (гипотензия), ортостатическаягипотензияОтдается предпочтение в случае сопутствующей аденомыпредстательной железы (уменьшают степень обструкциимочевыводящих путей)Доксазозин 1-16 мг в сутки, 1 раз в деньПразозин 1-20 мг в сутки 2-3 раза в день

Центральные гипотензивные препараты

Активаторы α2-адрено- иI1-имидазолиновых

рецепторов

Селективные активаторыI1-имидазолиновых

рецепторов

ØКлонидин (клофелин)ØМетилдофа (метилдопа, допегит)

ØМоксонидин (ЦИНТ)ØРилменидин (альбарел)

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ КлонидинАнтигипертензивный эффект обусловлен: Торможением прессорного отдела сосудодвигательного центра иобщим снижением тонуса симпатической иннервации, что проявляется

- уменьшением сердечного выброса и МОК из-за урежения ЧСС, расширения емкостных сосудов;

- снижением ОПС из-за уменьшения тонуса прекапиллярного отделасосудистого русла; Уменьшением секреции катехоламинов надпочечниками; Временным снижением продукции ренина;Повышает чувствительность прессорных центров мозга крефлекторным влияниям с барорецепторов сосудов.

Обладает анальгетической активностью.

Центральные гипотензивные препаратыПрименение

Клонидинсвязи с наличием побочных эффектов и появлением новых

препаратов применение сократилось.Препарат эффективен при купировании гипертонических кризов.офтальмологии - для снижения внутриглазного давления при

глаукоме (глазные капли).Парентеральное применение проводится только в стационарах!

время лечения запрещается употребление спиртных напитков.Через несколько недель постоянного приёма развиваетсятолерантность. Её возникновение связывают с запускомкомпенсаторных гормональных механизмов, приводящих к задержкенатрия и воды в организме.

Центральные гипотензивные препаратыПрименение

МетилдофаПрименяется при разных формах гипертонической болезнитом числе у беременных.

При длительном приёме развивается толерантность, чтообъясняется повышением активности барорецепторов.

Побочные эффекты центральных гипотензивных препаратов

Активаторы α2-адрено- и I1-имидазоли-новыхрецепторов

ü при внезапной отмене препаратов возникаетсиндром "отдачи"; ü эффект «первой дозы»;ü постуральная гипотензия;ü седативное и гипногенное действие;ü замедление скорости психических и физическихреакций;ü снижение аппетита и секреции слюнных желез;ü повышенная утомляемостьДополнительно для Метилдофыüнарушений сердечного ритма.üнарушение функций печени.üгемолитическая анемия.üголовокружение.

Агонисты альфа2 - адренорецепторовцентрального действия

При длительном применении выраженные нежелательные эффекты, которые ухудшают состояние больногоСедативное действие, сухость во ртуКомбинация с диуретиками и вазодилататорами уменьшаетвыраженность побочных явленийГуанфацин 0.5 -2.0 мг в сутки. 1 раз в деньКлонидин 0.1 – 0.8 мг в сутки 2 - 4 раза в день; п/я при кризеМетилдопа 250-1000 мг в сутки, 2 раза в день

Агонисты имидазолиновых рецепторов

• Минимально влияют на альфа2-рецепторы истимулируют имидазолиновые рецепторы в ЦНС

• Хорошо сочетаются с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция

механизммеханизм действиядействия

Моксонидин Рилменидин

Центральные гипотензивные препараты

Группа Отдельные препараты

Селективныеактиваторы I1-имида-золиновыхрецепторов

ØМоксонидин (цинт, физиотенз) – дополнительныммеханизмом гипотензивного действия являетсяугнетение РААС.ØМаксимальная концентрация препарата в кровирегистрируется через 0,5 –3 часа. ØНесмотря на короткий период полужизни (около 3 часов), он контролирует артериальное давление втечение суток. ØПрепарат назначается по 0,2-0,4 мг один раз в сутки(утром). ØРилменидин (альбарел). Дозирование: от 1 мг 1 раздень утром до 2 мг в 2 приема

Побочные эффекты центральных гипотензивных препаратов

Селективныеактиваторы I1-имидазолиновыхрецепторов

ü повышенная утомляемость;ü головные боли, головокружение, нарушение сна; ü сухость во рту;üпериферические отеки.üседативное действие.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

противопоказанияпротивопоказания

синдром слабости синусового узласиноаурикулярная или атриовентрикулярная блокадаII-III ст.брадикардияХСН (IV ст. по классификации NYHA)нестабильная стенокардия

Алкалоиды раувольфии• Кроме гипотензивного эффекта оказываютседативное действие, вызывают отекслизистой носа, раздражение слизистойжелудка.

• Раунатин 0.002 - 0.012 мг в сутки, 2-3 раза в день• Резерпин 0.05 - 0.25 мг в сутки, 1 раз в день

Прямые вазодилататоры• Кроме гипотензивного эффекта вызываютрефлекторную тахикардию, задерживаютжидкость в организме

• Гидралазин 25-100 мг в сутки, 2-4 раза в день• Миноксидил 2.5 - 80 мг в сутки, 1-2 раза в день

Применение антигипертензивных препаратов прибеременности

Линияпрепарата при

АГ прибеременности

Фармакотерапевтическая группа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

Препаратпервой линии

Центральныйальфа 2-

адреностимулятор

Метилдопа(допегит, альдомет)

В Препарат выбора прилечении гипертензии у

беременных.Возможно применениепри кормлении грудью

(если ожидаемыйэффект терапиипревышает

потенциальный рискдля ребенка, т.к.

препарат проникает вгрудное молоко).

Безопасна для материи плода.Может

способствоватьзадержке жидкости

вызывать сонливостьзаторможенностьортостатическуюгипотензию, чтонеобходимо

учитывать приназначении его

беременным с АГ

Применение антигипертензивных препаратов при беременностиЛиния препарата

при АГ прибеременности

Фармакотерапевтическаягруппа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

Препарат второйлинии

Бета-адреноблока-

торы

Пиндолол В Противопоказан Считают, что наиболеебезопасным

является использованиепрепаратов этой группыначиная со II триместрабеременности, так как

более ранние сроки ониспособствовать задержкероста плода, особенно

недостаточностиплацентарного

кровообращения. Имеютсясообщения о том, чтотерапия лабеталолом

атенололом ассоциироваласьс рождением детей с низкой

массой тела, в то жевремя эта ассоциациябыла подтверждена

крупном исследованиикотором терапию

лабеталолом начинали13-й неделе беременности

Атенолол С При беременности возможно, если ожидаемый эффекттерапии превышает

потенциальный риск для плода.На время лечения следует

прекратить грудноевскармливание.

Метопролол(эгилок)

С Возможно, если ожидаемыйэффект терапии превышает

потенциальный риск для плода.На время лечения следует

прекратить грудноевскармливание.

Тимолол С Возможно, если ожидаемыйэффект терапии превышает

потенциальный риск для плода.На время лечения следует

прекратить грудноевскармливание.

Пропранолол(анаприлин)

С На время лечения следуетпрекратить грудноевскармливание.

Применение антигипертензивных препаратов при беременности

препаратаАГ при

беременности

Фармакотерапевтическая группа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

Препарат второйлинии

Альфа-адреноблокаторы,

Доксазозин(тонокардин, кардура)

В Противопоказано прибеременности. На время

лечения следуетпрекратить грудноевскармливание.

Согласно инструкцииФармацевтическогокомитета РФ, при АГ убеременных нерекомендованы кприменению, хотя внемногочисленныхконтролируемыхисследованиях доказанаклиническаяэффективность празозинав сочетании с бета-блокатором, отсутствиеотрицательноговоздействия на плод, новорожденных и детейчерез 6-30 месяцев послерождения.

Празозин С ПротивопоказанТеразозин(сетегис)

С При беременности илактации применяют сбольшой осторожностью, только после тщательного

сопоставлениясоотношения междуриском для плода или

ребенка и положительнымэффектом для матери.

Применение антигипертензивных препаратов при беременности

Линияпрепарата при

АГ прибеременности

Фармакотерапевтическая группа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

Препаратвторой линии

Блокаторымедленныхкальциевыхканалов

длительногодействия

Нифедипин SR С Противопоказан прибеременности. На время

лечения следует прекратитьгрудное вскармливание.

По даннымпроведенного

многоцентровогоисследованияприменению

нифедипина стриместра

беременности, былопоказано отсутствие

тератогенногоэффекта, но в

отношении прогнозабеременности

препарат оказалсянейтральным. Вместетем, сублингвальноеили внутривенное

введение нифедипинаможет вызвать резкое

снижение АДразвитием инфаркта

миокарда илидистресса плода

Амлодипин С Возможно только поабсолютным показаниям, еслиожидаемый эффект терапиипревышает потенциальныйриск для плода (безопасность

применения в периодбеременности и кормлениягрудью не установлена).

Фелодипин С Нет данных

Исрадипин С Противопоказан прибеременности. На время

лечения следует прекратитьгрудное вскармливание.

Дилтиазем С Противопоказан прибеременности. На время

лечения следует прекратитьгрудное вскармливание.

Применение антигипертензивных препаратов при беременности

Линия препаратапри АГ при

беременности

Фармакотерапевтическая группа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

Препараттретьей линии

Центральный альфа2 и имидазолиновый

1 - стимулятор

Клонидин(клофелин)

- Ограничение поприменению прибеременности и

кормлении грудью

Препарат снижает ОПССи сердечный выбросурежает ЧСС, увеличивает почечныйкровоток. За счетповышения сопротивления сосудов мозгапрепарат уменьшаетмозговой кровоток, вызывает сонливостьоказывает выраженноеседативное действиеПрименение клонидинана ранних срокахбеременностипротивопоказано изего эмбриотоксичности

Применение антигипертензивных препаратов при беременности

Линияпрепарата при

АГ прибеременности

Фармакотерапевтическая группа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

ДиуретикиТиазидные и

тиазидоподобные

Гидрохлоро-тиазид

(гипотиазид, дихлотиазид)

В Противопоказано прибеременности. На время

лечения следуетпрекратить грудноевскармливание

Монотерапия диуретиками убеременных с АГ нежелательнавследствие снижения при ихприменении ОЦК, также онипротивопоказаны при нарушенииматочно-плацентарногокровотока и задержкевнутриутробного развития плодана фоне преэклампсии. Согласноинструкции Фармацевтическогокомитета РФ, гипотиазидпротивопоказан в I триместребеременности, а во II и III триместрах назначается построгим показаниям: при наличиизаболеваний почек, задержкежидкости, вызванной другимиантигипертензивнымипрепаратами.

Применение антигипертензивных препаратов при беременности

препаратаАГ при

беременности

Фармакотерапевтическая группа

МНН КатегорияFDA

Рекомендацияпроизводителя

Примечания

ДиуретикиКалийсберегающие

Спиронолактон(верошпирон)

- Данные о негативномвлиянии спиронолактона натечение беременности иразвитие плода отсутствуют. Применениеспиронолактонапротивопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместребеременности возможнотолько по строгимпоказаниям, еслиожидаемый эффект терапиипревышает потенциальныйриск для плода. На времялечения следует прекратитьгрудное вскармливание(канренон — активныйметаболит спиронолактона— проникает в грудноемолоко).

Калийсберегающиедиуретики прибеременности неприменяют, заисключениемспиронолактона, так кактриамтерен и другиеантагонисты фолиевойкислоты обладаюттератогенным эффектом

Применение антигипертензивных препаратов при беременности

Купирование гипертонического кризакупирования гипертонических кризов рекомендуют пероральный прием нифедипина короткого

действия, сульфата магния, клонидина. Магния сульфат является базисным препаратом для лечениятяжелых форм позднего гестоза.

Противопоказаны при АГ у беременныхИнгибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов

противопоказаны при беременности во все периоды гестации, так как они обладают тератогеннымэффектом. Препараты этой группы приводят к развитию костных дисплазий с нарушением оссификации свода

черепа, укорочением конечностей, к неонатальной почечной несостоятельности с дизгенезией почекострой почечной недостаточностью у плода или новорожденного, а также к гибели плода.

время приема препаратов прекращают грудное вскармливание.Кормление грудью и антигипертензивные препараты

Существует мнение, что при АГ 1-й степени под постоянным контролем за состоянием пациентки приемлекарственных средств можно прервать. При более высокой степени АГ прием лекарственных средстврекомендуется продолжить. Все антигипертензивные препараты экскретируются с молоком, ноконцентрация их в молоке низкая и отрицательного влияния большинство из этих препаратов на детей

оказывает. Следует избегать применения диуретиков, так как они снижают количествообразующегося молока.

Наиболее частые причины артериальной гипертензии в различныхвозрастных периодах

до 1 года 1-6 лет 7–12 лет ПодросткиТромбоз почечныхартерий или венСтеноз почечныхартерийВрожденныеаномалии почекКоарктация аортыБронхолегочнаядисплазия

Стеноз почечныхартерийПаренхиматозныезаболевания почекОпухоль ВильмсаНейробластомаКоарктация аортыОпухольнадпочечников(кортикостерома)Болезнь Иценко- Кушинга (аденомагипофиза)ФеохромоцитомаУзелковыйпериартериит

Паренхиматозныезаболевания почекРеноваскулярнаяпатологияКоарктация аортыЭссенциальная АГБолезнь и синдромИценко-КушингаФеохромоцитомаНеспецифическийаорто-артериит(болезнь Такаясу)Узелковыйпериартериит

Эссенциальная АГПаренхиматозныезаболевания почекРеноваскулярная АГВрожденнаядисфункция корынадпочечников, гипертоническаяформаФеохромоцитомаСиндром Иценко-КушингаУзелковыйпериартериит

Медикаментозное лечение первичной и вторичной АГ

Группа Препарат Режим дозированияДиуретики (тиазидныетиазидоподобные)

Гидрохлоротиазид(таблетки по 25 мг)

Дети: 1-3 мг/кг/сутки перорально за 2 приема;Подростки: 12,5 -25 мг в сутки (перорально).

Индапамид ретард(таблетки по 1,5 мг)

Подростки: 1,5 мг перорально 1 раз в сутки.

адреноблокаторыприменение у детей иподростковограничено)

Пропранолол(таблетки по 10 и 40

мг)

Новорожденные: 0,25 мг/кг перорально 3-4 раза всутки (максимально 5 мг/кг/сутки);Дети и подростки: 0,5-1 мг/кг/сутки перорально за3 приема (максимально 8 мг/кг/сутки).

Метопролол(таблетки по 50 мг)

Подростки: 50-100 мг/сутки за 1-2 приема.

Атенолол (таблеткипо 50 мг)

Дети: 0,8-1 мг/кг/сутки перорально за 1-2 приема;Подростки: 25-50 мг в сутки за 1-2 приема.

Медикаментозное лечение первичной и вторичной АГГруппа Препарат Режим дозирования

Блокаторыкальциевых каналовМогут использоватьсяпролонгированныепрепараты, производныедигидроперидина).

Амлодипин(таблетки по 5 и 10

мг)

дети: 0,3 мг/кг/сутки за 1 прием;подростки: 5-10 мг 1 раз в сутки.

Нифедипин ретард(таблетки по 20 мг)

Подростки: 20 мг перорально 1 раз в сутки.

Антагонистырецепторовангиотензина II (Онимогут служитьальтернативой дляпациентов, у которыхбыло прекращенолечение ингибиторамиАПФ из-за кашля).

Лозартан (таблеткипо 50 и 100 мг)

подростки: 25-50 мг/сутки за 1 прием. Возможноувеличение дозы до 100 мг в сутки.

Медикаментозное лечение первичной и вторичной АГ

Группа Препарат Режим дозированияИнгибиторы АПФИнгибиторы АПФявляютсявысокоэффективными, безопаснымипрепаратами скардиопротективнымдействием иположительнымвлиянием на функциюпочек. Имеютсяданные о том, чтонаибольшаяэффективностьингибиторов АПФнаблюдается прилечении детеймладшего возраста.

Каптоприл (таблеткипо 25 мг)

Новорожденные: 0,05-0,1 мг/кг перорально 1-3 разасутки (максимально 2 мг/кг/сутки);Дети: 0,1-0,5 мг/кг 2-3 раза в сутки (максимально 6 мг/кг/сутки);Подростки: 12,5-25 мг 2-3 раза в сутки.

Эналаприл (таблеткипо 5, 10 и 20 мг)

Новорожденные: 0,05-0,1 мг/кг перорально 1 -3 разав сутки (максимально 0,3 мг/кг/сутки);Дети: 0,1-0,2 мг/кг/сутки за 1-2 приема (максимально0,5 мг/кг/сутки);Подростки: 5-40 мг в сутки перорально за 1-2 приема

Фозиноприл(таблетки по 10 и 20

мг)

подростки: 5-20 мг в сутки за 1 прием.

Гипертонический криз (ГК)

Гипертонический криз (ГК)

определяется как жизнеугрожающее состояние свыраженным, внезапным повышением АД (ДАД > 120 мм

рт. ст.), требующее немедленного снижения АД(необязательно до нормальных значений) для

предупреждения повреждения органов-мишеней.

Патогенетические механизмы ГК и путимедикаментозной коррекции

Патогенетический механизм Основные путимедикаментозной

коррекцииСосудистый: повышение общегопериферического сопротивления засчет увеличения тонуса артериол —вазомоторного (обусловленногонейрогуморальными влияниями) и ба-зального (при задержке натрия);Кардиальный: увеличение сердечноговыброса за счет повышения частотысердечных сокращений, объемациркулирующей крови, сократимостимиокарда.

Применениевазодилататоров;

Применение бета-адреноблокаторов, антагонистовкальция(верапамил).

Симптоматика ГКСимптомы

Субъективные ОбъективныеГоловная боль, несистемноеголовокружение, тошнота и рвота, ухудшение зрения, кардиалгия, сердцебиение иперебои в работесердца, одышка.

Возбуждение или заторможенность, озноб, мышечная дрожь, повышеннаявлажность и гиперемия кожи, субфебрилитет, преходящие симптомыочаговых нарушений в ЦНС; тахи- илибрадикардия, экстрасистолия; клинические и ЭКГ-признакигипертрофии левого желудочка; акценти расщепление II тона над аортой; признаки систолической перегрузкилевого желудочка на ЭКГ

Характеристика гипер- и гипокинетического ГК

Показатель Гиперкинетический ГипокинетическийØСтадия артери-альной гипертензии, на которой чащевозникает ГК

ØРазвитие ГК

ØПродолжитель-ность ГК

ØАД

ØЧСС

ØМеханизм ГК

üРанняя

üОстрое

üКратковременная(не более 3-4 ч)

üПреимущественноеповышение систо-лического АДüТахикардия

üКардиальный

üПоздняя (разви-вается на фоне исходноповышенного АД)

üПостепенное

üДлительная (отнескольких часов до 4-5 дней) üПреобладает подъемдиастолического АД

üТахикардии нет

üСосудистый

Возможные осложнения ГК

Осложнение Клинические проявленияüГипертоническаяэнцефалопатия;

üОстрое нарушениемозгового кровооб-ращения;

üОстрая сердечнаянедостаточность;

üСтенокардия; инфаркт миокарда.

Головная боль, спутанностьсознания, тошнота и рвота, судороги, кома;

Очаговые неврологическиерасстройства;

Удушье, появление влажных хриповнад легкими;

Характерный болевой синдром; ЭКГ-признаки.

Первоначальной целью является снижение АД (в период отнескольких минут до двух часов) не более чем на 25%, а затемв течение последующих 2-6 часов до 160/100 мм рт. ст. Необходимо избегать избыточного снижения АД, котороеможет спровоцировать ишемию почек, головного мозга илимиокарда. В последующем АД следует контролировать с 15-30 минутныминтервалом.

Гипертонический криз

Алгоритм действия при неосложненном ГК

Кордафлекс(Нифедипин) 5-20 мг.

Каптоприл 25-50 мг.

Метопролол 25-50 мг. илипропранолол 10-40 мг.

Клонидин 0,075 – 0,15мг.Показан только присиндроме его отмены

Показан при тахикардии, вегета-тивных проявлениях, у молодых

Показан при сопутствующей сер-дечной недостаточности, перене-сенном инфаркте миокарда, у

пожилых

Показан при гипокинетическом ГК, не назначают при перенесенноминфаркте миокарда и выраженном

церебральном атеросклерозе

Пероральная терапия – снижение АД в течении 2-6 часов

Алгоритм действия при осложненном ГК

Гипертензивнаяэнцефалопатия

Инсульт илитранзиторная

ишемическая атака

Острыйкоронарныйсиндром

ØНитроглицерин в/в струйно;ØМорфин 10 мг. в/в струйно дробно;ØЭналаприлат 0,625 -1,25 мг. в/в струйно.

ØЭналаприлат 0,625 -1,25 мг. в/в струйно;ØДибазол 30 мг. в/в;

ØЭналаприлат 0,625 -1,25 мг. в/в струйно;ØДибазол 30 мг. в/в;ØПри судорожном синдроме диазепам

10 мг. в/в струйно; ØМагния сульфат 1000-2500 мг. в/в струйно.

Парентеральная терапия – снижение АД в течении 30-60 минут

Алгоритм действия при осложненном ГК

Отек легких

Расслаивающаяаневризма аорты

ØНитроглицерин в/в струйно;ØМорфин 10 мг. в/в струйно дробно;ØПропранолол 1-3 мг. или верапамил 5мг.

ØНитраты в/в капельно;ØМорфин в/в струйно дробно;ØЛазикс 20-100 мг. в/в.

Парентеральная терапия – снижение АД в течении 30-60 минут

Антигипертензивные препараты для купирования гипертонических кризов

Препарат Дозы и путьвведения

Начало идлительностьдействия

Побочные эффекты Специальные указания

Пероральные препараты

Клонидин 0,15-0,3 мг. внутрь, п/я

30-60 мин.15-20 мин/8-12 часов

üСухость во ртуседативный эффект

üС осторожностьюпациентов с АВ блокадой2-3 степени, брадикардией

Нифедипин 5-20 мг. внутрь, п/я

5-10 мин.15-20 мин/4-6 часов

üГоловная боль, тахикардия, приливы, головокружение, стенокардия

üОпасностьнепрогнозируемогоснижение АД сусугублением ишемиимиокарда и/или мозга

Каптоприл 6,25-50 мг. внутрь 15-60 мин/4-6

часов

üТяжелая гипотензияпри гиперрениновомсостоянии

üОпасностьнеуправляемойгипотензии, чрезмерногоснижения АД пригиповолемии

Антигипертензивные препараты для купирования гипертонических кризов

Препарат Дозы и путьвведения

Начало идлительностьдействия

Побочные эффекты Специальныеуказания

Парентеральные препараты

Нитропруссиднатрия

0,25-10 мкг/(кг*мин), в/в инфузия

Немедленное / 2-5 мин

Тошнота, рвота, потливость, мышечные подергивания, тиоцианатная и цианиднаяинтоксикации

Большинствонеотложныхсостояний сповышением АД, связь с ВЧД, азотемией

Нитроглице-рин 5-100 мкг/мин, в/в инфузия

2-5 мин/3-5 мин

Головная боль, тошнота, метгемоглобинемия, толерантность придлительном применении

Коронарогеннаяишемия

Эналаприлат 1,25-5 мг. каждые 6 ч. в/в

15-30 мин / 6 часов

Вариабельность ответа, существенное снижение АДпри гиперренинемии

Острая ЛЖнедостаточность, избегать при ИМ

Антигипертензивные препараты для купирования гипертонических кризов

Препарат Дозы и путьвведения

Начало идлительность действия

Побочные эффекты Специальныеуказания

Парентеральные препаратыФентоламин 5-15 мг в/в 1-2 мин/3-10

минТахикардия, приливы, головная боль

Избытоккатехоламинов

Фуросемид 20-40 мг. в/в или в/м 5 мин/2-3 часа

При частых введенияхснижение слуха, потеряNa, K

Азаметония

Пентамин)

0,2-0,5-0,75 мл 5%р-ра в 20 мл. растворителя в/вмедленно или 0,3-1,0 мл 5% р-ра в/м1

5-15 мин/3-4 часа

Ортостатическийколлапс, парез кишечникаатония мочевого пузыря

Осторожно в пожиломвозрасте, при остромИМ, в предродовомпериоде, почечнаянедостаточности

Клонидин 0,1-0,2 в/в медленноили0,1 мг. в/м

3-6 мин/2-8 часов

Коллапс, брадикардия, сухость во рту, сонливость

Осторожно присердечнойнедостаточностидепрессии