Toxikologie von polychlorierten Biphenylen (PCB) in der Atemluft
! Harald Esch
Lehrstuhl für Lebensmittelchemie, Universität Würzburg
Bochum, 21. Februar 2014
2013 IARC, Lyon, Arbeitsgruppe Kanzerogenität PCB & PBB
2006 - 2010 BASF, Ludwigshafen (Regulatorischer Toxikologe)
2004 - 2006 University of Iowa, Institute for Rural & Environmental Health (Post-Doc)
2003 - 2014 Umweltberatung Dr. Hillesheim
1998 - 2003 Universität Karlsruhe, Institut für LMC und Toxikologie (Promotion)
1998 Universidade de Santiago de Compostela, Spanien Institut für Analytische Chemie, Ernährung und Bromatologie
1993 - 1997 Universität Karlsruhe, Studium Lebensmittelchemie
2010 Universität Würzburg, Institut für Pharmazie & LMC (Akad. Rat)
Zur Person
!221.02.2014
Exposition: Summe aller Eintragspfade
!421.02.2014
PCB
=> Quellen?!=> Profil?!=> Indikator-PCB / Schätzer?
Lebensmittel: Quellen & Kongenere
!521.02.2014 nach EFSA (2012)
Säuglings- & KindernahrungFrüchte, Gemüse, Cerealien
Pflanzliche Öle und FetteSchweinefett
SchweinefleischGeflügelfett
Fett WiederkäuerGeflügelfleisch
FischölHühnereier und -produkte
Rohmilch und MilchprodukteRind- und Lammfleisch
Fisch MuskelfleischAndere Nahrungsmittel
Aal MuskelfleischLeber terrestrische TiereFischleber und -produkte
0 7,5 15 22,5 30
pg TEQWHO05/g
10.469 Proben 25 EU Länder 2001 - 2010
Säuglings- & KindernahrungFrüchte, Gemüse, Cerealien
Pflanzliche Öle und FetteSchweinefett
SchweinefleischGeflügelfett
Fett WiederkäuerGeflügelfleisch
FischölHühnereier und -produkte
Rohmilch und MilchprodukteRind- und Lammfleisch
Fisch MuskelfleischAndere Nahrungsmittel
Aal MuskelfleischLeber terrestrische TiereFischleber und -produkte
0 7,5 15 22,5 30
!721.02.2014 nach EFSA (2012)
10.469 Proben 25 EU Länder 2001 - 2010
pg TEQWHO05/g
Früchte, Gemüse, CerealienSäuglings- & Kindernahrung
Gemischte TierfetteSchweinefett
GeflügelfettPflanzliche Öle und Fette
Fett WiederkäuernSchweinefleisch
Rohmilch und MilchprodukteRind- und Lammfleisch
Hühnereier und -produkteLeber terrestrische Tiere
Fisch MuskelfleischAndere Nahrungsmittel
GeflügelfleischFischöl
Aal MuskelfleischFischleber und -produkte
0 75 150 225 300
17.127 Proben 24 EU Länder 1995 - 2010
µg/kg
Lebensmittel: Quellen & Kongenere
Indikator n-dl PCB vs dl-PCB
!1121.02.2014 EFSA (2012)
Schweinfleisch (gesamt) Schweinfleisch (ohne Ausreiser)
Fisch Muskelfleisch Schweinefett
Expositionschätzung Nahrung
!1321.02.2014 EFSA (2012)
TWI: 14 pg TEQ/kg KG = 2 pg TEQ/kg KG/d
pg TEQ ng (6 n-dl PCB)/kg KG/dDurchschnitt 95. Perzentil Durchschnitt 95. Perzentil
(Klein)kinder 1,08 - 2,54 2,6 - 9,9 7,8 - 25,7 19,2 - 53,5Jugendliche 0,57 - 1,67 1,6 - 5,8 4,3 - 12,5 11,3 - 36,4Erwachsene 0,57 - 1,64 1,9 - 4,5 4,5 - 11,5 9,5 - 33,0Senioren 0,59 - 1,49 1,2 - 4,6 4,4 - 10,3 7,8 - 36,5
Expositionschätzung Nahrung + Luft
!1421.02.2014
Annahmen!Körpergewicht Erwachsene! 60 kg (EFSA) !n-dl PCBi Arbeitsplatz! ! 348 ng/m3 (Median), 748 ng/m3 (95. Perzentil); !! ! ! ! ! ! ! (nach Schettgen et al. 2012)!dl-PCB Arbeitsplatz! ! ! ??!Atemvolumen Arbeitsplatz! 10 m3 pro Arbeitstag (ECHA)!dl-PCB Außenluft! ! ! 0,1 pg TEQ/m3 (Mittelwert; LANUV NRW; 2010)!n-dl PCBi Außenluft! ! ! 1 ng/m3 (Mittelwert; LANUV NRW, 2010)!Atemvolumen außen!! ! 20 m3 pro Tag (ECHA)
pg TEQ ng (PCBi) pro TagErwachsene Durchschnitt 95. Perzentil Durchschnitt 95. PerzentilNahrung 34 - 98 114 - 270 270 - 690 570 - 1908Arbeit ? 3480 7480Außenluft 2 10
Expositionsschätzung (grob)
!1521.02.2014
PCB 30 - 100 pg !TEQWHO05 pro Tag
270 - 700 ng !PCBi pro Tag
+ 2% aus Außenluft
+ ?% aus Arbeitsplatz
+ 2% aus Außenluft
+ 500% aus Arbeitsplatz
!1621.02.2014 Hu et al. 2010
!Anzahl PCB: 45 -105; Durchschnitt 65
14 - 19 Haupt-PCB (>50% Gesamt-PCB):
8, 18/30, 20/28, 52, 31, 4, 11, 5, 17, 21/33, 16, 95, 90/101/113, 82
209 Congenere (GC-MS/MS) => 169 Peaks
PCB-Profil Außenluft (Chicago, USA)
!1621.02.2014 Hu et al. 2010
!Anzahl PCB: 45 -105; Durchschnitt 65
14 - 19 Haupt-PCB (>50% Gesamt-PCB):
8, 18/30, 20/28, 52, 31, 4, 11, 5, 17, 21/33, 16, 95, 90/101/113, 82
209 Congenere (GC-MS/MS) => 169 Peaks
PCB-Profil Außenluft (Chicago, USA)
!1721.02.2014
Herkunft Außenluft PCB
Basu et al. 2009
Chicago
Sturgeon Point
Cleveland
Aroclor 1254
Aroclor 1254
Aroclor 1242 Aroclor 1254
Alles Aro-/Kaneclor?
!1921.02.2014
Organische Pigmentfarbstoffe
PCB Kongenere in 15 Pigmenten
Hu & Hornbuckle 2010
Expositionsschätzung (grob)
!2121.02.2014
PCB 30 - 100 pg !TEQWHO05 pro Tag
270 - 700 ng !PCBi pro Tag
+ 2% aus Außenluft
+ ?% aus Arbeitsplatz
+ 2% aus Außenluft
+ 500% aus Arbeitsplatz
Cl1 - Cl4
Cl3 - Cl7
!2421.02.2014
Aroclor 1242 Dampf
Hu et al. 2010
Expositionsdauer a) 1 Tag, b) 4-7 Tage
Leber Lunge Blut Fett
Gehirn
Luft
Stunden nach Ende der Exposition
Expositionsszenario: Inhalation (1 h) - Pause (2 h) - Inhalation (1 h)
!2521.02.2014
Halbwertszeiten (h) nach inhalativer Exposition
Hu et al. 2010; 2014
Blut Leber Lunge Gehirnmono-CB n.b. n.b. n.b. n.b.di-CB!PCB11
4 - 9!2
2 - 4!2
2 - 6!2
1- 2!n.b.
tri-CB!PCB28
2 - 23!~12
1 - 7!~7
2 - 9!~9
1 - 21!9
tetra-CB!PCB52
3 - 16!16
3 - 25!6
2 - 28!8
2 - 46!46
penta-CB 5 - 23 4 - 25 4 - 56 akkum.
!2621.02.2014
PCB11 (radioaktiv); intratracheal verabreicht
Hu et al. 2014
Blut Leber Haut, Fettgewebe, GehirnDarminhalt
!2721.02.2014
Metabolismus & Ausscheidung
Funktionalisierung (Oxidation)
Hydroxylierung Konjugation
McLean et al. 1996; Dakal et al. 2012
Ausscheidung
!2821.02.2014
Metabolismus & Ausscheidung
DNA, Proteine,…
McLean et al. 1996; Dakal et al. 2012
Funktionalisierung (Oxidation)
Hydroxylierung Konjugation
AusscheidungCatechol
Chinon
!3021.02.2014
Ausscheidung PCB3
Dhakal et al. 2013
24 h nach Inhalation: ~30% als Sulfat im Urin
Auch Sulfate von Catecholen detektiert
!3121.02.2014
Zusammenfassung Toxikokinetik
PCB Hydroxylierung(en)
Konjugation &!Ausscheidung
PCB HO-PCB
…
!3321.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
Enzyme !(Phase I & II)
!3421.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
!3521.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
Depletion
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
!3621.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
!3921.02.2014 Arulmozhiraja et al. 2005
Hefe CHOAnzahl Cl % Aktivität (E2) % Aktivität (E2)
4-HO-PCB50 4 1,7 0,094-HO-PCB30 3 0,79 0,044-HO-PCB9 2 0,21 0,0054-HO-PCB61 4 0,19 0,0140 -HO-CB18 3 0,16 0,0084-HO-CB33 3 0,09 0,0054-HO-CB1 1 0,08 0,01∑ 91 HO-PCBs 1 - 5
Anzahl Cl % Aktivität von T36-HO-CB49 4 3,76-HO-CB58 4 1,15-HO-CB113 5 0,913-HO-CB121 5 0,774’-HO-CB44 4 0,655-HO-CB25 3 0,546'-HO-CB26 3 0,52∑ 24 HO-PCBs 2 - 5
Wirkung auf das Hormonsystem!Rezeptoraktivierung
!4121.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
!4221.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
Endokriner!Disruptor
!4321.02.2014 Zettner et al. 2007
PCB3 HO-PCB3
Catechol-PCB3
Chinone
Veränderung der Erbinformation (DNS): in vitro
!4421.02.2014
Wirkung auf die Erbinformation (DNS): in vivo
Lehmann et al. 2007
113 mg PCB3/kg KG/d ip, 4x binnen 21 Tagen; 17 Tage warten
!4521.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
Endokriner!Disruptor
!4621.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
Endokriner!Disruptor
Mutationoxidativer!Stress Altern
!4721.02.2014
Kanzerogenität
IARC 2013
=> Kategorie 1: Polychlorierte Biphenyle sind krebserzeugend im Menschen
!4821.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
Endokriner!Disruptor
Mutationoxidativer!Stress Altern
!4921.02.2014
Kernrezeptoren (AhR, CAR, …)
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
DepletionSynthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
Endokriner!Disruptor
Mutationoxidativer!Stress Altern
Krebs!Reproduktion!Entwicklung!Neurotoxizität!Immuntoxiztät
!5221.02.2014
Neurotoxizität: NEF (analog TEF)
0
0,25
0,5
0,75
1
4 10 15 19 24 28 33 42 48 52 64 74 81 90 97 110
128
136
149
169
177
183
Simon et al. 2007
!5321.02.2014
Vereinfachtes Modell zur Toxikodynamik
Krebs!Reproduktion!Entwicklung!Neurotoxizität!Immuntoxiztät
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
Mutation
Depletion
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
oxidativer!Stress
Endokriner!Disruptor
Synthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Altern
!5421.02.2014
Vereinfachtes Modell zur Toxikodynamik
Krebs!Reproduktion!Entwicklung!Neurotoxizität!Immuntoxiztät
PCB Metabolite
Kernrezeptoren!AhR, CAR, …
endogene!Steroidhormone
Mutation
Depletion
Kernrezeptoren!(Steroidhormone)
oxidativer!Stress
Endokriner!Disruptor
Synthese↑
Enzyme !(Phase I & II)
Zellteilungsrate!Zelldifferenzierung!Zell-Zell Kommunikation!Entzündungsreaktionen
Altern
• Arulmozhiraja S, Shiraishi F, Okumura T, Iida M, Takigami H, Edmonds JS, Morita M (2005). Structural requirements for the interaction of 91 hydroxylated polychlorinated biphenyls with estrogen and thyroid hormone receptors. Toxicol Sci. 84(1):49-62
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Referenzen (ii)
!5621.02.2014
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