Muscarinic Acetylcholine
Receptors(mAChRs)
Reseptor Asetilkolin MuskarinikAriiq Azmi Rofiqi Sulkhan
(M0614007)
Pict. Muscarinic Acetylcholine Receptors, M3Adopted from http://bhmed.blogspot.com/2014_05_01_archive.html
pendahuluan
struktur
distribusi
subtipe
respon intraselulerPict. Muscarinic Acetylcholine Receptors, M3
Adopted from http://bhmed.blogspot.com/2014_05_01_archive.html
Pict. Sir Henry Dale (1875-1936), photographed circa 1914Adopted from http://link.springer.com/article/10.1007/BF01826060#page-1
aksi asetilkolin (ACh)
Muscarine -like Nicotine -like
Muskarin
Pict. Amanita muscariaAdopted from https://id.wikipedia.org/wiki/Berkas:Amanita_muscaria.jpg
zat parasimpatomimeti
k/ kolinergik
memberikan efek yg sama bila efek saraf parasimpatik dirangsang dan
melepaskan asetilkolin
frek. denyut jantung berkurang
relaksasi pem. darah,salivasi,
lakrimasi, kontraksi otot mata, dll
Reseptor Asetilkolin
mAChRs nAChRsReseptor Asetilkolin Muskarinik Reseptor Asetilkolin Nikotinik
(reseptor yang merespon terhadap pengikatan asetilkolin)
respon : muskarin
reseptor metabotropik G-protein coupled receptor
respon : nikotin
reseptor ionotropik
ligand-gated ion channel receptor
Kelompok besar reseptor yg mengaktivasi protein guanosin 5’ – fosfat (G protein-coupled receptors)
R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kmAChR
sMuskarinik sensitif terhadap muskarin daripada nikotin
Mediator berbagai aksi Ach di Sistem Saraf Pusat (SSP)
R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kStruktur
7 domain helikal transmembran (heptahelical ) yg dihubungankan oleh 3 lengkung
ekstraseluler dan 3 lengkung intraseluler (loop)
Outside
Binding region
Inside
Adopted from https://en.wikibooks.org/wiki/Structural_Biochemistry/Cell_Signaling_Pathways/G-Proteins_and_G-Protein_Coupled_Receptors
Struktur
Pict. Illustration of general structure and key components of muscarinic receptorsAdopted from http://ajpcell.physiology.org/content/296/2/C221
tujuh transmembra
nprotein G
3 loop ekstrasel3 loop intrasel
(penghubung transmembran)
ACh binding site
Struktur
Adopted from http://www.doctorshangout.com/profiles/blogs/g-protein-coupled-receptors-an-introduction
R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kSubtipe
M1 M3 M5 M2 M4
SSPJantungSSP Otot polosKel. eksokrin SSP
tergandeng protein Gq/11 tergandeng protein Gi/o
mengaktivasi fosfolipase C menghambat aktivitas adenilat siklase
R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kDistribus
i
R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kRespon Intraseluler
M1 M3 M5 M2 M4
mengaktivasi fosfolipase C menghambat aktivitas adenilat siklase
- Protein G membentuk kompleks dg GDP pada subunit α ketika berasosiasi dengan GPCR
1.
2.
3.
4.
Inaktif
- Pengikatan ligan/neurotransmiter/hormon melalui GPCR- Perubahan konformasi pd reseptor (daerah sitoplasmik) sehingga
menjadi aktif terhadap protein G- Subunit α (Gα) melepaskan GDP dan mengikat GTP
Signaling & Pertukaran GDP dg GTP
Jalur Adenilat Siklase
- Perubahan konformasi Gα- Gα memisahkan diri dari Gβϒ menjadi subunit aktif dan bergerak
bebas ke sitoplasma
Aktivasi Subunit α (Gαs)
- Gα yg aktif akan mengaktivasi adenilat siklase (AC) untuk memproduksi cAMP (cyclic adenosin monophosphate)
- cAMP second messenger Gαs pathway- Peningkatan cAMP akan mengaktivasi PKA (Protein Kinase A)- Aktivasi EPACs (exchange protein activated by cAMP) dan regulasi
kanal ion Ca dilakukan untuk spektrum target yang lebih luas
Aktivasi Adenilat Siklase
Penghambatan Adenilat Siklase (M2 & M4)
Ikatan ligan pada reseptor M2/M4
Protein Gαi terdisosiasi
Menghalangi aktivitas adenilat siklase, penurunan
cAMP dan mencegah pembentukan PKA
Aksi parasimpatik
Jalur Fosfolipase (M1, M3, M5)
1. 2
.3.Inaktif Signaling & Pertukaran GDP dg GTP Aktivasi Subunit α (Gαq)
4. Aktivasi Fosfolipase C (PLC)- Pengubahan second messenger PIP2
menjadi IP3 dan DAG- PIP2 fosfatidilinositol 4,5-bifosfat IP3 inositol 3-fosfat
DAG diasil gliserol
- IP3 terdisosiasi ke sitoplasma dan mengaktifkan reseptor membran di retikulum sarkoplasma (IP3R) kanal ion Ca peningkatan ion Ca di sitoplasma akan
meregulasi proses seperti kontraksi
- Peningkatan DAG mengaktivasi PKC (protein kinase C)
Banyak dijumpai di otak kognitif, memori
Blokade reseptor M1 penurunan kemampuan kognitif dan memori (contoh : Alzheimer)
Reseptor Muskarinik M1
Beraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase C) menyebabkan peningkatan Ca2+ intrasel stimulasi sekresi asam lambung
Agonis selektif M1 Cevimelin hidroklorid (AF 102 B) McN-A 343 Xanomelin oksalat
Penyakit Alzheimerdegenerasi saraf kolinergik (penurunan protein level reseptor asetilkolin muskarinik dan nikotinik)
pembentukan β-amyloid
kopling reseptor M1 terganggupenghambatan transduksi sinyal
Penurunan prekursor protein amiloidogenik amiloid (α-APPs)
Peningkatan pembentukan β-amyloid
Penekanan sintesis dan pelepasan ACh
Agonis Selektif M1(Agen yang mengaktivasi aktivitas muskarinik asetilkolin
pada M1)degenerasi saraf kolinergik (penurunan protein level reseptor asetilkolin muskarinik dan nikotinik)
pembentukan β-amyloid
kopling reseptor M1 terganggu
penghambatan transduksi sinyal
Penurunan prekursor protein amiloidogenik amiloid (α-APPs)
Peningkatan pembentukan β-amyloid mengurangi β-amyloid
peningkatan α-APPs
Banyak dijumpai di otot jantung dan otot polos penurunan kontraksi dan frekuensi denyut jantung (parasimpatik)
Reseptor Muskarinik M2
Beraksi melalui protein Gi (inhibisi adenilat siklase) menyebabkan penurunan cAMP, inhibisi kanal Ca2+, peningkatan effluks K+
Aksi Parasimpatik
Reseptor Ach muskarinik
ACh
Kanal K+
Reseptor Muskarinik M3Distribusi paling luas otot polos dan kelenjar-kelenjar eksokrinBeraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase ) menyebabkan peningkatan Ca2+ intrasel kontraksi otot bronkus, kandung kemih, saluran cerna salivasi, lakrimasiGangguan patologis karena aksi M3 Asma Penyakit Paru Obstruksi Kronis (PPOK) Overactive bladder (kontraksi kandung kemih berlebih)Antagonis M3 Iprotropium Tiotropium
Reseptor Muskarinik M4Peranan dalam sistem biologis belum banyak diketahuiTerutama terdapat di SSPBeraksi melalui protein Gi (inhibisi adenilat siklase) menghambat asetilkolin menghambat kerja dopamin sehingga menyebabkan penurunan denyut jantung dan tekanan darah Antagonis selektif M4 Tropicamide PD 102807
Reseptor Muskarinik M5Peranan dalam sistem biologis belum banyak diketahuiBeraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase ) penurunan cAMP dan PKA berkontribusi pada pelepasan dopaminAgonis maupun antagonis selektif belum banyak diketahui
TERIMA KASIH
Jawaban PertanyaanAdakah perbedaan fungsi dari 3 loop intrasel dan 3 loop ekstrasel?
1.
Loop intrasel yang menghubungkan transmembran (TM) V & VI memberikan variasi struktur GPCRs Loop ekstrasel merupakan tempat pengikatan hormon peptida dan protein (molekul besar), sedangkan molekul agonis kecil akan terikat pada segmen TM
# Namun, ukuran ligan saja tidak cukup untuk memprediksi tempat pengikatannya
Sumbe:r: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005273606003981
Obat-obat apa saja yang bekerja pada reseptor M1?2.
Sumbe:r: https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV
Bagaimana mekanisme kerja asetilkolin?3. Asetilkolin merupakan neurotransmiter dari cholinergic pathway dimana akan beraksi dengan reseptor melewati celah pada kolinergik sinaps
Efek asetilkolin akan diinisiasi dengan adanya interaksi dengan reseptor kolinergik (muskarinik/nikotinik)
Sinaps merupakan celah di antara ujung (terminal) akson dan otot/kelenjar yang dikontrol oleh saraf.
Adanya impuls (potensial aksi) pada ujung saraf akan menimbulkan pelepasan neurotransmitter
Neurotransmiter berdifusi melewati sinaps kemudian berikatan dengan receptor pada posjunction membrane sehingga timbul respon seluler
Catatan Tambahan
Daftar SingkatanAC : adenylyl cyclase Ach : acetylcholinecAMP : cyclic Adenosin Monophosphate
second messenger berbagai proses biologis derivat ATP (adenosin triphosphate)
CNS /SSP : Central Nervous System (Sistem Saraf Pusat)DAG : diacylglicerolEPACs : Exchange Protein Activated by cAMPGDP : guanosine 5’-diphosphateGPCR : G-protein Coupled ReceptorGTP : guanosine 5’-triphosphateIP3 : inocytol 3-phosphatePIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphatePKA : Protein Kinase A
cAMP dependent protein kinase famili enzim kinase yang aktivitasnya tergantung pada level cAMP intrasel
PKC : Protein Kinase C famili enzim kinase yang mengontrol protein lain melalui fosforilasi
PLC : Phospholipase C
Ganglion
ReseptorIonotropik
ReseptorMetabotropi
kmolekul transmembran yang dapat membuka/menutup kanal shg molekul yang lebih kecil dapat keluar masuk sel
membuka ketika terdapat ligan/neurotransmitter yang mengikat reseptor
berhubungan dengan protein-G
tidak memiliki kanal yg membuka/menutup
pengikatan ligan akan mengaktivasi protein G yang kemudian akan mengaktifkan molekul lain (secondary messenger)
https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV
https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV
https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV
https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV
https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV
Dopaminergik adalah neural pathway di otak yang mentransmisikan neurotransmiter dopamin dari satu bagian otak ke bagian otak yang lain
neuronnya memiliki akson sepanjang pathway tersebut dopamin
neurotransmiter di otak dan area vital lain beraksi pada saraf simpatik peningkatan denyut jantung dan tekanan darah
Top Related