Peter Hass
Klinik für Strahlentherapie Magdeburg
UNIVERSITÄTSKLINIKUM
MAGDEBURG
Medizinische Fakultät
Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R.
9. Brachytherapie-Symposium
Augsburg 13.-15. Dezember 2018
Inhalt
• Warum lokal-ablative Lebermalignomtherapie?
• Datenlage zur RTx zentraler Lebertumoren.
• Weitere, eigene Daten:
Nebenwirkungsanalyse
Reduktion der Dosisexposition
Distanzierung von Risikostrukturen
Einfluss von Alter und Co-Morbidität
Vergleich iBT vs. TACE
• To do next?
Patients with
unresectable CRC
liver metastases
n=152
< 10 metastases,
size < 4 cm,
no extrahep. TU
RF + Systemic
treatment
± resection if an option
Systemic treatment
± resection if an option
Randomization
Möglichkeiten einer lokal-ablativen Therapie von
Lebermetastasen
Ruers: Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial.
J Natl Cancer Inst 2017 (CLOCC-Studie)
Möglichkeiten einer lokal-ablativen Therapie von
Lebermetastasen
Ruers: Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial.
J Natl Cancer Inst 2017 (CLOCC-Studie)
IBT zentraler Lebermalignome möglich?
IBT zentraler Lebermalignome effektiv?
Rechts: Ausgangs-MRT Links: FU-MRT 35 Monate nach dreizeitigen BT
Eher spärliche Datenlage zu strahlentherapeutischen
Dosislimitationen hinsichtlich GG-Strikturen
Emami 1991; Quantec 2010: keine Angaben zu GG
Herrmann 2006 klin. Strahlenbiologie:
Tol.-Dosis Teilstruktur:
EQD2=100Gy/BED
3=166,7Gy
(entspricht BED10
=120Gy)
Zentrale Lebertumoren
Datenlage
Autor Verschreibungsdosis
[Gy]}
GG-Toleranzdosis
[Gy]
BED3 [Gy]
alpha/beta 10
Emami 1991 - Keine Angabe
Herrmann 2006 - 100 / ED 2 (Teilorgan) 167
Quantec 2010
-
Keine Angeben
Eriguchi 2012
SBRT; 50 Pt.
40 / ED 8 safe
2x40/ ED 8 („split course“) mit
Cholestase
40 / ED 8 (>1cm Gallengang)
2x40 / ED 8
146,7 (>1cm
Gallengang)
293,3 (1 Case mit
Cholestase)
Tselis 2012
IBT; 41 Pt.
bid 32 / ED 8
einzeitig 14
mindestens 32 / ED
mindestens 14 / ED 14
bid 117,35
einzeitig 79,3
Osmundson 2015
SBRT 96 Pt.
verschieden Dosiskonzepte:
median BED10
= 85.5
(37.5-151.2), 1-5 Fraktionen
40/8-
a. VBED10
72 >/= 21cm3
BED3 148,5Gy
VBED10
66 >/= 24 cm3
Powerski 2018
iBT 102 Pt.
SBRT - Daten Eriguchi: Acceptable toxicity after Stereotactic Body Radiation Therapy for liver tumors adjacent to the
central biliary system. Red Journal 2012
50 Patienten, 55 zentrale Tumorläsionen
Dosis:
35-50Gy / ED 7-10Gy
Risikoorgandosis:
>20 Gy in 55 Fällen auf >1cm GG
(>20/>30/>40/>50Gy in 39/34/14/2 Fällen)
1 Pat. mit Cholestase nach 2. Radiatio
(kumulativ 80/8Gy, BED10
=144Gy / BED3=293,33Gy)
Fazit
40/8 Gy (BED10
=72Gy / BED3 146,7Gy) ist sicher
SBRT_DATEN_Prädiktive Faktoren Osmundson. Predictors of Toxicity Associated With Stereotactic Body Radiation Therapy to the Central
Hepatobiliary Tract. Red Journal 2015.
96 Patienten, 53 % primäre Lebermalignome
Dosis:
median BED10
=85,5Gy (37,5-151,2Gy) / 1-5 Fraktionen
Risikoorgan-Definition:
15mm expansion of portal vein from splenic confluence
– first bifurcation left-right
24% °II- / 18,8% °III-Toxizität nach CTCAEvs 4
iBT-Daten Tselis. Computed tomography-guided interstitial high dose rate brachytherapy for centrally located liver tumours: a
single institution study. Eur Radiol 2013
41 Patienten, 59 zentrale Tumorläsionen >4cm;
keine wiederholte BT bei Lokalrezidiven
Dosis (keine Angaben zur Risikoorgandosis):
22 Pat.: median 20Gy (7-32) 7Gy (4-10) bid
19 Pat.: median 8Gy ( 7-14) einzeitig
LC nach 12 Mo: 73% (81% bei primären Lebertumoren)
Schwere NW in 5%, keine biliäre Toxizität
Conclusion
bid 32/8Gy (BED10
= 57,6Gy / BED3 = 117,33Gy) &
einzeitig 14Gy (BED10
= 33,6Gy / BED3 = 79,3Gy) ist sicher
GG-Toxizität Powerski. Biliary duct stenosis after image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy of central and hilar liver
tumors. A systematic analysis of 102 cases. StrahlentherOnkol. 2018.
Primärer Endpunkt:
Evaluation der Toleranzdosis
gesunder Gallengänge
Evaluation postinterventioneller
Strahlenreaktionen
Sekundärer Endpunkt:
Gesamtüberleben nach
interstitieller Brachytherapie (iBT)
Studiendesign:
Retrospektiv (Rekrutierung
01/2007 – 01/2014)
nicht randomisiert
Ein- und Ausschlusskriterien
GG-Toxizität Powerski. Biliary duct stenosis after image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy of central and hilar liver
tumors. A systematic analysis of 102 cases. StrahlentherOnkol. 2018.
a/b schwarzer Pfeil:
Verlauf re. GG(a)+DHC(b)
a/b weißer Pfeil:
LK-Metastasen
c:
Isodosendarstellung;
re.GG innert 25Gy Isodose
d:
12 Mo-FU_noch residuelle
re. hepatische Cholestase
nach Metallstenteinlage;
konsekutiv Aerobili
GG-Toxizität Powerski. Biliary duct stenosis after image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy of central and hilar liver
tumors. A systematic analysis of 102 cases. StrahlentherOnkol. 2018.
Ergebnisse
A) Stenose: 22Pat. (~22%), 4 Pat.Cholangitis/Abszess
B) keine Stenose 80Pat., 2 Pat. Cholangitis/Abszess
mDmax
A) 24,8Gy (4,4-80,0)
B) 14,2Gy (1,8-61,7)
Komplikationen sehr spät (17 Mo nach iBT)
Keine Auswirkung auf das Gesamtüberleben
GG-Toxizität Powerski. Biliary duct stenosis after image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy of central and hilar liver
tumors. A systematic analysis of 102 cases. StrahlentherOnkol. 2018.
OS 36 (kein PHC) vs. 43 Monate (PHC), p=0,571
Schwellendosis gemäß ROC (Receiver operating characteristic) curve analysis:
20,8 Gy (BED3/10: 165Gy / 64,1Gy); geschätztes Stenose-Risiko 9%)
Interpretation der Datenlage
Autor Verschreibungsdosis
[Gy]}
GG-Toleranzdosis
[Gy]
BED3 [Gy]
alpha/beta 10
Emami 1991 - Keine Angabe
Herrmann 2006 - 100 / ED 2 (Teilorgan) 167
Quantec 2010
-
Keine Angeben
Eriguchi 2012 40 / ED 8 safe
2x40/ ED 8 („split course“) mit
Cholestase
40 / ED 8 (>1cm Gallengang)
2x40 / ED 8
146,7 (>1cm
Gallengang)
293,3 (1 Case mit
Cholestase)
Tselis 2012 bid 32 / ED 8
einzeitig 14
mindestens 32 / ED
mindestens 14 / ED 14
bid 117,35
einzeitig 79,3
Osmundson 2015 verschieden Dosiskonzepte:
median BED10
= 85.5
(37.5-151.2), 1-5 Fraktionen
-
a. VBED10
72 >/= 21cm3
BED3 148,5Gy
VBED10
66 >/= 24 cm3
Powerski 2018 15-25 (BED10
37.5-87.5)
m Dmax < 24.7 Dmax < 165,0
Um verschiedene Dosiskonzepte annährend zu
vergleichen zu können
u.a. Umrechnung auf BED3,
ABER! unterschiedliche volumetrische Bezugsgrößen!
Fazit
Behandlungsbedürftige Komplikationen treten bei
höherer GG-Exposition auf, sind aber via Stenteinlage
beherrschbar:
- Insgesamt sind neben der Dosisexposition die „non-dosimetric
factors“ zu betrachten:
CCC / Primäre Lebertumoren / GG – Stent
- Des Weiteren gibt es sicher weitere prädiktive Faktoren wie
vorherige OP‘s im Bereich des Leberhilus,
vorherige Systemtherapie,
Co-Morbiditäten
Interstitielle BT (iBT) zentraler Lebertumoren ist
effektiv und sicher, sofern die Risiken bei höherer
Dosis im Bereich der GG in Relation zum Nutzen
beachtet werden
Nebenwirkungen Mohnike: Radioablation of liver malignancies with interstitial high-dose-rate brachytherapy.
Complications and risk factors. Strahlenther Onkol 2016; DOI 10.1007/s00066-016-0957-0.
Schweregrad
n. CTCAE
Blutung Ascites Ulkus Abszess RILD
Grad 1 9 / 2.6 % 2 /0.71 % 0 0 0
Grad 2 0 0 0 0 0
Grad 3 4 / 1.17 % 1 /0,29 % 3 / 0,87 % 4 / 1,17 % 1 / 0,29 %
Grad 4 1 / 0.29 % 0 0 0 0
Retrospektive Analyse von 343 konsekutiven interstitiellen Brachytherapien
der Leber von 2006-2009 (44% CRC, 26% HCC)
192 Pat., 343 Interventionen, 1275 BT-Katheter
Akute Nebenwirkungen und Spätfolgen
all °III / IV acute and late side effects (CTCAE) 4.08%
Reduktion der Dosisexposition Damm: Ultrasound-assisted catheter placement in CT-guided HDR brachytherapy for the local ablation of abdominal
malignancies: Initial experience. RöFo 2018.
Fragestellung:
Sono gestützte BT-Katheter-Applikation effektiv?
Methodik:
16 abdominelle Läsionen punktiert.
Zur Verifikation, ggf. Optimierung und Planung dann KM gestütztes CT.
Ergebnisse:
12/16 Läsionen erfolgreich punktiert.
In 8 Fällen Darstellbarkeit der Läsion im Sono besser.
Signif. Reduktion der DL-Zeit mit m14,5 sec vs 105,5 sec
Keine Komplikationen.
Ballon-Studie Hass: First report on extended distance between tumor lesion and adjacent organs at risk using interventionally applied
balloon catheters: A simple procedure to optimize clinical target volume covering effective isodose in interstitial high-
dose-rate brachytherapy of liver malignomas. eingereicht
Fragestellung:
Berechnung der Größe des dosimetrischen Effektes einer Distanzierung
des CTV von anliegenden OAR’s durch interventionelle Ballonkatheter.
Material and Methods:
Patienten mit vorwiegend li.-hepatischen subkapsulären Met.
MRT-Bildgebung und Vorplanung: bei kritischer Nähe
Plazierung eines Ballonkatheters
Zusätzliche Konturierung der virtuellen Lage des OAR
Registrierung D1cc und D1cc_virt des relevanten OAR.
Ballon-Studie Hass: First report on extended distance between tumor lesion and adjacent organs at risk using interventionally applied
balloon catheters: A simple procedure to optimize clinical target volume covering effective isodose in interstitial high-
dose-rate brachytherapy of liver malignomas. eingereicht
Fallbeispiel
Ballonkatheter
Magen
Ballon-Studie Hass: First report on extended distance between tumor lesion and adjacent organs at risk using interventionally applied
balloon catheters: A simple procedure to optimize clinical target volume covering effective isodose in interstitial high-
dose-rate brachytherapy of liver malignomas. eingereicht
Results:
31 konsekutive Fälle; >/= 1 Ballonkatheter (BK)
Keine akuten NW, schwere chron. u.U. BK assoz. NW in einem
Fall
median D1cc / D1cc_virt: 13.5Gy / 15.5Gy (p<0.001)
Fazit:
Die erreichbare verringerte Dosisexposition der angrenzenden
OAR reduziert das Risiko für Nebenwirkungen
Oligo-metastasierte Pat. können effizienter tumorumschließend
bestrahlt werden.
Alter + Co-Morbidität Seidensticker: Local ablation or radioembolization of colorectal cancer metastases: comorbidities or
older age ... BMC Cancer 2018.
Prävalenz von Komorbiditäten nach CCI
(Charlton Comorbidity Index)
CACI addiert 1 Punkt pro Dekade >40.LJ.
(Berücksichtigung des Alters)
CCI: >/= 3 Punkte =
hochgradige Co-Morbidität
Vergleich CCI < 3 vs. >/=3
Punkte:
- kein signif. Unterschied
Multivariate Analyse:
Niereninsuff. (>/= moderat)
beeinflusst des OS negativ
Alter + Co-Morbidität Seidensticker: Local ablation or radioembolization of colorectal cancer metastases: comorbidities or
older age do not affect overall survival. BMC Cancer 2018.
FAZIT:
Alter und Co-Morbidität
Verschlechtern das OS nicht
lokale Therapie ermöglicht eine
Systemtherapiepause;
Wichtig, da
weitere Systemtherapie nach lokaler
Ablation die OS verbessert
IBT vs. Tace Mohnike: Radioablation by Image-Guided (HDR) Brachytherapy and Transarterial
Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase II Trial.
CardioVascular and Interventional Radiology 2018
Fragestellung:
Vergleich der Effektivität einzelner oder wiederholter iBT
versus TACE bei nicht resektablen HCC
Design:
Prospektiv randomisierte Monocenter – Studie
77 Patienten eingeschlossen
Einschluss:
- Child-Pugh-Score >/= 8
- Keine PVT im behandelten Segment
- max. 4 Läsionen
Endpunkte
- primär: Time to untreatable Progression (TTUP)
- sekundär: Time to Progression (TTP) + OS
IBT vs. Tace Mohnike: Radioablation by Image-Guided (HDR) Brachytherapy and Transarterial
Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase II Trial.
CardioVascular and Interventional Radiology 2018
Ergebnisse nach 3 Jahren:
TTPU 29,5 vs. 11,0 %
TTP 15,9 vs. 6,3 %
OS 36,7 vs. 27,0 %
Fazit:
iBT signifikant besser hinsichtlich TTPU und TTP,
Tendenziell auch besseres OS (P=0,097)
interstitielle Leber-BT ist:
sicher unter Beachtung der Dose-Constraints
effektiv in Bezug auf die lokale Kontrolle
Im Verhältnis zur SBRT ?
to do next:
Entwicklung einer effektiven Vorplanungs-Software
Entwicklung spezieller Distanzkatheter („Kissen“)
Weitere prospektive „head to head“-Studien
Zusammenfassung
Zu planende Studien
AL vs. atypische Resektion operabler Lebermalignome
Background
Non inferiority – Studie:
Chirurgische Lebermetastasenresektion = Goldstandard der lokalen Therapie
ABER in aktuellen ESMO-Guidelines für mCRC: lokal ablative Verfahren zumindest für inoperable
oligometastasierte Patienten optional
Primary Study Objective(s)
Prüfung der Nichtunterlegenheit der interstitiellen BT gegenüber einer atypischen, nicht
anatomischen Lebermetastasen-Resektion
Test Method
CT-gestützte einzeitige interstitielle BT (1x25Gy)
Standard of Truth (e.g., histopathology)
Lebergewebe sparende atypische Resektion
Comparator (e.g., other imaging method)
MRT vor lokaler Therapie
Inclusion Criteria
Oligometastastasiertes CRC (max. 5 resektable Lebermet.)
ECOG >/= 2
Keine Zweitkarzinome innerhalb der letzten 5 Jahre
Leberfunktion: pathol. Laborwertveränderungen bis max. °2 (CTCAE)
Exclusion Criteria
Oligometastasierung aber Inoperabilität (auch internistisch)
Diffuse Metastasierung
Zu planende Studien
AL vs. SBRT inoperabler Lebermalignome
Background
Aktuellen ESMO-Guidelines für mCRC: lokal ablative Verfahren zumindest für inoperable
oligometastasierte Patienten optional; SBRT und auch iBT als radioablative Methoden aufgeführt,
während für die SBRT zahlreiche Studien vorliegen, ist die Datenlage für die iBT der Leber eher
übersichtlich (monozentrische zumeist retrospektive Analysen);
Wertigkeit der iBT gegenüber der SBRT daher nicht geklärt
Primary Study Objective(s)
Vergleich von Effektivität und Nebenwirkungen (Läsionsbezogen): SBRT vs. iBT.
Um von gleichen Ausgangspositionen (e.g. gleiche Anzahl von Chemotherapiezyklen, gleiche
Substanzen etc.) auszugehen, ist der methodische Vergleich jeweils innerhalb eines Patienten
durchzuführen.
(Exakte Durchführung zur Vermeidung eines selection bias wird im Protokoll unter Technische Aspekte
detailliert ausgeführt.)
Test Method
CT-gestützte einzeitige interstitielle BT (1x25Gy)
Standard of Truth (e.g., histopathology)
SBRT
Comparator (e.g., other imaging method)
MRT vor lokaler Therapie
Inclusion Criteria
Oligometastasierung (mindestens 2, max. 5 nicht resektable Lebermalignome)
ECOG >/= 2
Keine Zweitkarzinome innerhalb der letzten 5 Jahre
Leberfunktion: pathol. Laborwertveränderungen bis max. °2 (CTCAE)
Exclusion Criteria
Solitäre Metastase
Diffuse Metastasierung
Ausschlusskriterien zur Durchführung einer SBRT (siehe DEGRO-Leitlinien + Literatur)
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
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