Nuovi aggiornamenti nella terapia dello scompenso cardiaco
Massimo Milli Cardiologia S. Maria Nuova (Firenze)
Ponikowski P et al. Eur Heart J. 21 May 2016
‘’No treatment has yet been shown, convincingly, to reduce morbidity or mortality in patients with HFpEF or HFmrEF’’
’’The goals of treatment in patients with HF are to improve their clinical status,
functional capacity and quality of life, prevent hospital admission and reduce mortality’’.
4
24%have signs of
congestion at discharge
Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2010
2KgMedian weight loss at
discharge
Ponikowski P et al. Eur Heart J. 21 May 2016
Pharmacological treatments indicated in patients with symptomatic (NYHA Class II-IV) HFrEF
Recommendations Class Level
An ACEi is recommended, in addition to a beta blocker, for symptomatic patients with HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death
I A
A beta blocker is recommended, in addition an ACEi, for patients with stable, symptomatic HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death
I A
An MRA is recommended for patients with HFrEF, who remain symptomatic despite treatment with an ACEi and a beta-blocker, to reduce the risk of HF hospitalization and death
I A
ESC-HF LT
2015
(n. 12,440)
Età (aa) 71 (66)
Donne 37.3 (28)
ACE-I/ARBs (%) 89.2
Betabloccanti (%) 88.9
MRAs (%) 59.3
Diuretici (%) 83.6
Digossina (%) 20.3
Ivabradina (%) 8.5
Mondo «reale» vs mondo «reale reale»
ARNO
2008-2012
(n. 41,413)
78
51.4
65.8
52.3
42.1
84.2
26.8
1.5
ARNO
2008-2012
Cardiologia
73
39.8
72.2
68.6
47.3
79.7
21.6
2.7
15,1%
8,5%
39,9%43,9%
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
ACE-i/ARBs Betablockers ACE-i/ARBs Betablockers
% pts trattati con dosaggio
massimaleAderenza ad un anno
Li stiamo trattando in modo adeguato?
Nei residenti in Toscana dimessi per SC
Anno 2014:
USL Toscana centro
54.8% ACE-I o ARBs
45.8% Beta-bloccanti
Li stiamo gestendo in modo adeguato?
Nei residenti in Toscana dimessi per SC
Anno 2014:
USL Toscana centro
-36%
‘’Hospitals with early physician follow-up after discharge
show reduced 30-day readmission than those not taking
up this strategy’’.
<50% di reingressi a 30 gg rispetto a
coloro che non sono inseriti in un FU
% con visita di follow-up
post dimissione a 30 gg: 16%
Gruppo di lavoro Scompenso Cardiaco Area Vasta Centro Coordinatore Dr. Massimo Milli
Partecipanti:
Dr. R.Damone Commissario Area Vasta Centro Prof. N. Marchionni Università degli studi di Firenze (Careggi)Dr. G. Castelli (Cardiologia Careggi)Dr. F. Orso (Geriatria Careggi)Dr. A. Fortini (Medicina Interna ASF)Dr. M. Ruggeri (Medicina Generale Prato)Dr.ssa D. Biagini (Cardiologia Prato)Dr.ssa L. Magherini (Geriatria Prato) Dr. C. Biagini (ASL 3)Dr.ssa M.Parigi (Cardiologia Pistoia )Dr.ssa G. Italiani (Cardiologia Pescia)Dr. F. Venturi (Cardiologia Empoli )DR. P. Francesconi ARS Dr.ssa P.Scida ASL 5Dr.ssa L. Marcacci ASL 5 DR.ssa Cecchi (DEA Prato)Ip Cammilli A.Maria (Cardiologia ASF)
Pharmacological treatments indicated in patients with symptomatic (NYHA Class II-IV) HFrEF
Recommendations Class Level
Sacubitril/valsartan is recommended as a replacement for an ACEi to further reduce the risk of HF hospitalization and death in ambulatory patients with HFrEF who remain symptomatic despite optimal treatment with an ACEi, a beta-blocker and an MRA*
I B
Effetti del sistema NPIl sistema NP media effetti su cuore, vasi sanguigni, sistema nervoso e reni, che controbilanciano l’attività del RAAS
Adattato da Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8
ANP/BNP
Inibizione della fibrosie della proliferazione
Adattato da Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8
ANP/BNP
CNP
Vasodilatazione
Effetti del sistema NPIl sistema NP media effetti su cuore, vasi sanguigni, sistema nervoso e reni, che controbilanciano l’attività del RAAS
Adattato da Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8
ANP/BNP
Desiderio di sale
Assunzione
d’acqua
ADH
Tono simpatico
Vasodilatazione
Frequenza e contrattilità cardiache
Diuresi
Effetti del sistema NPIl sistema NP media effetti su cuore, vasi sanguigni, sistema nervoso e reni, che controbilanciano l’attività del RAAS
Effetti del sistema NPIl sistema NP media effetti sul cuore, i vasi sanguigni, il sistema nervoso e i reni, che agiscono controbilanciando l’attività del RAAS
Adattato da Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8
Vasodilatazione
Natriuresi
Diuresi
ANP/BNP
GFR
Ang-II Aldosterone
Renina
Vasodilatazione
La neprilisina è responsabile della degradazione degli NPNon è specifica per gli NP, ma catalizza anche la degradazione di peptidi vasocostrittori, come Ang II
Metabolismo di ANP e di altri ormoni peptidici da parte di NEP1,2,8,9
Frammenti
inattivi
NEP catalizza la degradazione di altri peptidi vasoattivi:
• Peptidi vasodilatatori
Sostanza P6
Bradichinina1
Peptidi vasocostrittori
ET-17
Ang II1
BNP, ma non NT-proBNP, è un substrato di NEP6
1. Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Stephenson et al. Biochem J 1987;243:183–7; 4. Lang et al. Clin Sci 1992;82:619–23;5. Kenny et al. Biochem J 1993;291:83–8; 6. Skidgel et al. Peptides 1984;5:769–76. 7. Abassi et al. Metabolism1992;41:683–5; 8. Murphy et al. Br J Pharmacol 1994; 113:137–42. 9. Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17
Proendotelina Endotelina
ANP
NPR-A
GTP
Guanilato
ciclasi
Ang II
Sostanza P
Bradichinina
Adrenomedullina
Diuresi
Natriuresi
Vasodilatazione
Antiproliferazione/
Anti-ipertrofia
enzima
NEP
NPR-C
+ +
+
Clearance
di ANP
Frammenti inattivi
(ET1)
+
cGMP
L’inibizione della solo neprilisinaè associata a un aumento dei livelli di Ang II, che controbilancia i potenziali benefici dell’inibizione della neprilisina
NPR-A NPR-B
GTP GTP
cGMP
Vasodilatazione
Fibrosi/ipertrofia
cardiaca
Natriuresi/diuresi
Vasocostrizione
Fibrosi/ipertrofia
cardiaca
Ritenzione idrosalina
ANP BNP
recettore B1 recettore AT1
Espressione genica;
↑ sintesi proteica;
↑ proliferazione cellulare
recettore AT2
Neprilisina ACE
GTP GTP
cGMP
Vasodilatazione
CNP
Ang IIAng II
Ang IIAng II
Minoreattività di
NEP su Ang II
Potenziamentodel sistema dei
peptidi natriuretici Potenziamentodel sistema BK come gli ACEI
(1 via)
Nessunademodulazionedel sistemaRAAS
Potenziamentodel sistema
RAAS
Volpe, Carnovali et. Clinical Science (2016) 130, 57–77 doi: 10.1042/CS20150469 Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9.
BK BK Ang I
Ang I
Inibizione della neprilisina + soppressione del RAAS con ACEI (omapatrilat)Nell’HFrEF dimostra un trend verso una ridotta morbilità e mortalità, ma è stata interrotta per un’aumentata frequenza di angioedema
NPR-A NPR-B
GTP GTP
cGMP
Vasodilatazione
Fibrosi/ipertrofia
cardiaca
Natriuresi/diuresi
ANP BNP
recettore B1 recettore AT1
Vasocostrizione
Fibrosi/ipertrofia
cardiaca
Ritenzione idrosalina
Espressione genica;
↑ sintesi proteica;
↑ proliferazione cellulare
recettore AT2
Neprilisina ACE
GTP GTP
cGMP
Angioedema
CNP
BK BK
Ang IIAng II
Ang II
Ang IIprodotta tramite
altre vie
Potenziamentodel sistema dei
peptidi natriuretici
Iperpotenziamentodel sistema BK
Minore attività del sistema RAAS
Adattato da Volpe, Carnovali et. Clinical Science (2016) 130, 57–77 doi: 10.1042/CS20150469
NPR-A NPR-B
GTP GTP
cGMP
Vasodilatazione
Fibrosi/ipertrofia
cardiaca
Natriuresi/diuresi
Vasodilatazione
Fibrosi/ipertrofia
cardiaca
Natriuresi/diuresi
ANP BNP
recettore B1 recettore AT1
Espressione genica;
↑ sintesi proteica;
↑ proliferazione cellulare
recettore AT2
Neprilisina ACE
GTP GTP
cGMP
Vasodilatazione
CNP
Ang II
Potenziamentodel sistema dei
peptidi natriuretici
Potenziamentodel sistema delle
bradichinine
Soppressionedel RAAS
Potenziamentodegli effettiAT2-mediati
BK BK Ang I
Inibizione della neprilisina + blocco del recettore AT1 con ARBIl meccanismo d’azione di sacubitril/valsartan consente un trattamento efficace e ben tollerato del CHF Sacubitril/
valsartan
S V
Adattato da Volpe, Carnovali et. Clinical Science (2016) 130, 57–77 doi: 10.1042/CS20150469
PARADIGM-HF: il più grande trial su mortalità e morbilità in pazienti con HFrEF
McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25
0
1.000
3.000
4.000
2.000
5.000
6.000
8.000
9.000
10.000
7.000
Num
ero
di p
azie
nti
N=2569
N=3834
N=1798
N=2548
N=6505
N=2737
N=8442
RAFTHEAALCHARM-AddedSOLVD-T PARADIGM-HFEMPHASIS-HFSHIFT
2003–20092001–20051999–20011986–1989 2009–20132006–20102006–2009Reclutamento
Studio PARADIGM-HF: obiettivo primario
Razionale per la scelta dell’endpoint
• L’ end point primario di morte per cause CV o ospedalizzazione per HF è stato scelto come quello che meglio rispecchia l’importante carico di mortalità e morbilità nell’HFrEF1,2
– ~80% dei decessi nelle sperimentazioni recenti in pazienti con HFrEF è legato a cause CV35
– L’HF è associato a un rischio elevato di ospedalizzazione,6 rappresentando la causa principale di ospedalizzazione nei pazienti di età ≥65 anni69
• È l’end point primario più comunemente usato nelle sperimentazioni recenti sull’HF: CHARM-Added, SHIFT e EMPHASIS-HF1
• Valutare l’effetto di Sacubritil/valsartan 200 mg BID rispetto a enalapril 10 mg BID, in aggiunta al trattamento convenzionale per HFrEF, nel ritardare il tempo al primo evento di morte per cause CV o di ospedalizzazione per HF1
1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; 2. Dunlay et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:68–75; 3. McMurray et al. Lancet 2003;362:767–77; 4. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875–88; 5. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–2; 6. Cowie et al. Oxford Health policy Forum 2014; 7. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 8. Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 9. Rodriguez-Artalejo et al. Rev Esp Cardiol 2004;57:163–70
PARADIGM-HF: disegno dello studio
Sacubritil/
valsartan
200 mg BID§
Randomizzazione
n=8.442
2 sett. 1–2 sett. 2–4 sett.
Periodo di run-in con
farmaco attivo in cieco
Periodo di trattamento
in doppio cieco
In aggiunta alla terapia standard per HFrEF (esclusi ACEI e ARB)
Follow-up mediano di 27 mesi
Sacubritil/
valsartan
100 mg BID‡
Enalapril
10 mg BID*
Enalapril 10 mg BID#
Sacubritil/valsartan 200 mg BID§
*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) per 1–2 settimane seguito da enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) come dose ottimale di partenza del run-in per quei pazienti trattati con ARB o ACEI a bassa dose; ‡200 mg TDD; §400 mg TDD; #20 mg TDD
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
Caratteristiche del paziente ideale per Sacubitril/valsartan1
Classe NYHA: II-IIIFE: ≤35%*
PAS: ≥100 mmHg
eGFR: ≥30 ml/min/1,73m²
Potassio sierico: ≤5,4 mmol/l
In trattamento con dosi stabili di ACE-I o sartani
1. Entresto. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
*Per valori di eGFR≤30 ml/min/1,73m2 Sacubitril/valsartan deve essere usato con cautela ad una dose iniziale di 24mg/26mg bid (lento incremento della dose ogni 3-4 settimane).
Sacubitril/valsartan nella pratica clinica: washout e titolazione1
Sacubitril/valsartan è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di eiezione1
Come iniziare la terapia con sacubitril/valsartan1 – Già in terapia con ACE-I*
*Al dosaggio raccomandato. Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
1. Sacubitril/valsartan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sacubitril/valsartan
Sacubitril/valsartan nella pratica clinica: washout e titolazione1
Sacubitril/valsartan è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di eiezione1
Come iniziare la terapia con Sacubitril/valsartan1 – Già in terapia con sartano*
*Al dosaggio raccomandato. Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
1. Sacubitril/valsartan Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sacubitril/valsartan
Sacubitril/valsartan nella pratica clinica: popolazioni speciali1
Lieve Moderata Grave
Pazienti concompromissioneepatica
Child-Pugh A● nessuna modifica posologica
Child-Pugh B o AST/ALT >2 × ULN● usare con cautela● dose iniziale raccomandata: 24
mg/26 mg due volte al giorno
Child-Pugh C● controindicato
Pazienti concompromissionerenale
eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²● nessuna modifica posologica
eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²● dose iniziale raccomandata: 24
mg/26 mg due volte al giorno
eGFR <30 ml/min/1,73 m²● usare con cautela● dose iniziale raccomandata:
24 mg/26 mg due volte al giorno
ESRD● non raccomandato
Pazienti anziani
La dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente
1. Sacubitril/valsartan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vi è una limitata esperienza in pazienti che non stanno assumendo un ACE inibitore o un Sartani o che stanno assumendo basse dosi di questi medicinali, pertanto in questi pazienti è raccomandato un dosaggio iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno e un lento incremento della dose (raddoppio della dose ogni 3-4 settimane).1 Per ulteriori informazioni, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Interazioni farmacologiche
Non associare Interazioni che richiedono precauzioni
Interazioni NON significative
ControindicazioniACE-IAliskiren nei pazienti diabetici o nefropatici*
*eGFR <60 ml/min/1,73 m²
Associazioni NON raccomandateSartaniAliskiren
Farmaci CVFurosemideNitrati (es. nitroglicerina)Integratori di potassioSostituti del sale contenenti potassioDiuretici risparmiatori di K
(triamterene, amiloride)MRA (spironolattone, eprenolone)EparinaStatine (e altri substrati OATP1B1 e
OATP1B3)
AntinfiammatoriFANS, COX-2 inibitori
IpoglicemizzantiMetformina
Farmaci SNCLitio
AntinfiammatoriPDE5-inibitoriTrasportatori OATP1B1 e OATP1B3 (es.
rifampicina, ciclosporina, tenofovir, cidofovir, rironavir)
Farmaci CVAmlopdipinaCarvediloloDigossinaIdroclorotiazideWarfarin
AltriFarmaci a metabolismo CYP450Levonorgestrel/etinilestradiolo/
omeprazolo
In caso di ipotensione, considerare un aggiustamento del dosaggio dei diuretici e degli antipertensivi concomitanti1
1. Sacubitril/valsartan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Outcomes, follow-up and next steps (III)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5
BNP (ng/L)
NT-proBNP (ng/L)
BNP, brain natriuretic peptide; NT-proBNP, N-terminal fragment of proBNP
Key learnings and conclusions
● Sacubitril valsartan can be useful in paucisymptomatic patients
● patients experience a rapid subjective improvement
● diastolic function and mitral regurgitation improved, while systolic
function and volumes were unchanged
● No side effects were noted, and no changes in other HF
therapies were necessary
● NT-proBNP can be used as a surrogate biomarker for HF
severity in patients on Entresto®, while BNP cannot.
BNP, brain natriuretic peptide; BP, blood pressure; HF, heart failure; HR, heart rate; NT-proBNP, N-terminal
fraction of pro-BNP.
Outcomes, follow-up and next steps (III)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
1 2 3 4 5
Aldosterone (ng/L)
Epinephrine (ng/L)
Norepinephrine (ng/L)
• Stable renal function, blunted neurohormonal activation
001
001
001
001
001
001
001
001
001
001
002
1 2 3 4 5
1
2
3
4
5
Riassunto dei risultati: tollerabilità
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
• La superiorità di sacubitril/valsartan rispetto a enalapril non è risultata accompagnata da importanti problemi di tollerabilità
• Un numero minore di pazienti ha interrotto il farmaco in studio a causa di un evento avverso nel gruppo di sacubitril/valsartan rispetto al gruppo di enalapril
• Non è emerso alcun aumento del tasso di interruzioni dovute a possibili eventi avversi legati a ipotensione, nonostante un tasso più elevato di ipotensioni sintomatiche nel gruppo di sacubitril/valsartan
• Un numero minore di pazienti ha sviluppato compromissione renale, iperkaliemia o tosse nel gruppo di sacubitril/valsartan rispetto al gruppo di enalapril
• Il gruppo di sacubitril/valsartan ha evidenziato una proporzione più elevata di pazienti con angioedema non grave, ma sacubitril/valsartan non è risultato associato a un aumento dell’angioedema grave
Sacubitril/valsartan: avvertenze e precauzioni1
Usare cautela Uso non raccomandato
Uso controindicato Non iniziare il trattamento
Compromissione epatica moderata
Nefropatia terminale (ESRD)
Compromissione epatica grave, cirrosi biliare, colestasi
Iperkaliemia (potassio >5,4 mmol/l)
Grave insufficienza renale
Primo trimestre di gravidanza
Storia nota di angioedema Pressione arteriosa sistolica <100 mmHg
NYHA IV Secondo e terzo trimestre di gravidanza
Stenosi dell’arteria renale
1. Sacubitril/valsartan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
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