Les Chélateurs du fer dans
le traitement du cancer
EQUIPE CORAIL ("Catalysis, ORganometallic chemistry And synthesIs of Ligands" )
David Deniaud
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le déroulement de la présentation
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Indispensable à la croissance cellulaire
Intervient dans de nombreux processus cellulaires
Perturbation du métabolisme du Fer au sein des cellules cancéreuses
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Le Fer héminique : HémoglobineMyoglobineCytochrome…
Le Fer non-héminique :
LipoxygénaseRibonucléotide Réductase…
AconitaseFerrédoxine…
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Le Fer héminique :
Le Fer non-héminique :
Transport de l’O2 Elimination du CO2 Transfert d’électrons
Synthèse d’ADN
Participe à la fonctionnalité
de plus d’une centaine
d’enzymes
Production d’énergie
Etc…
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Le Fer héminique :
Le Fer non-héminique :
Transport de l’O2 Elimination du CO2 Transfert d’électrons
Synthèse d’ADN
Participe à la fonctionnalité
de plus d’une centaine
d’enzymes
Production d’énergie
Etc…
Propriétés
d’oxydoréduction
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques :
mais potentiellement toxique !
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques :
mais potentiellement toxique !
Le fer : un élément paradoxal !!
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
mais potentiellement toxique !
Il faut donc éviter le fer libre qui est toxique
Homéostatie du fer doit être finement régulé au
niveau systémique et cellulaire
Le fer est constamment lié à des protéines de transport
ou de stockage
Indispensable à la croissance cellulaire
Intervient dans de nombreux processus cellulaires
HCP1
La Balance Parfaite : Métabolisme et Régulation du Fer
Homéostatie systémique du fer
Absorption intestinale du fer et export vers le plasma
Hepcidine
Sang
Dérégulation de la Balance en Fer et Cancer
Homéostatie systémique du fer
Transport, internalisation et stockage du fer
Dérégulation de la Balance en Fer et Cancer
Homéostatie systémique du fer
Transport, internalisation et stockage du fer
Hepcidine
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Objectif : inhiber la prolifération tumorale
Utilisation de chélateurs synthétiques
Comment : induire une carence en fer
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Comparaison des pFe avec : pFe = -log[Fe]libre(pH = 7,4 ; [ligand] = 10-5 mol/L ; [fer] = 10-6 mol/L)
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Desferrioxamine B
(DFO, Desferal)
Hexadentate avec trois motifs hydroxamate
Stœchiométrie 1 : 1 avec Fe3+
T1/2 vie faible
Hydrophile
pFe = 26,6
Chélateurs utilisés en clinique
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Déférasirox
(DFX, Exjade)
Tridentate avec motifs triazole
Stœchiométrie 2 : 1 avec Fe3+
Besoin de forte concentration
pFe = 22,5
Chélateurs utilisés en clinique
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Défériprone
(DFP, Ferriprox)
Bidentate de la famille des hydroxypyridones
Stœchiométrie 3 : 1 avec Fe3+
Manque de sélectivité
pFe = 19,4
Forte toxicité
Chélateurs utilisés en clinique
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Chélateurs utilisés en essais cliniques
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le déroulement de la présentation
Vectorisation du ligand
Taxi moléculaire
Les polyamines
Vectorisation d’un ligand du fer
Suractivation du Système de Transport des Polyamines (STP)
= un outil pour la reconnaissance antitumorale
Pourquoi les polyamines ?
Indispensables pour la prolifération cellulaire
Perturbation de leur métabolisme lors de la tumorogénèse
Augmentation de la biosynthèse et de la captation
Vectorisation d’un ligand du fer
Etat de l’art : vectorisation par les polyamines
Cohen
Cancer Res. 1992
Phanstiel
J. Med. Chem. 2000
Chlorambucil
(agent alkylant) Chlorambucil-spermidine
Anthracène-homospermidineAnthracène
(agent intercalant)
Gain d’efficacité par rapport aux composés sans polyamine
Vectorisation d’un ligand du fer
Etat de l’art : vectorisation par les polyamines
Bailly
Cancer Res. 2008
Bergeron
Synlett 2010
Etoposide, IC50 = 1,1 µM
(Inhibiteur de topoisomérase)Etoposide-spermine, IC50 = 0,12 µM
Deféritine
(chélateur du fer)
Déferitine-norspermidine
(Pierre Fabre)
Gain d’efficacité par rapport aux composés sans polyamine
Vectorisation d’un ligand du fer
Molécules hybrides
Chélateur-Polyamine =
Concept « Quilamine »
Le Chélateur
La 8-hydroxyquinoléine
Le Vecteur = polyamine
Spermidine/Spermine
Quilamines
Vectorisation d’un ligand du fer
Complexation ou pas ? (test à la calcéine)
O OH
N CO2H
CO2HHO
N
HO2C
HO2C
O
O
Calcéine
Complexation supérieure à HQ => la chaine polyaminée participe
à la coordination du fer
Spectroscopie UV : formation d’un complexe 2:1 (job plot)
Potentiométrie : sélectivité pour le fer, pFe = 19,4
0
20
40
60
80
100
0,01 0,1 1 10 100
HQ
ICL670
HQ1-44
concentration en chélateurs (µM)
% d
e r
est
aura
tio
n d
e f
luo
resc
en
ce
Vectorisation d’un ligand du fer
IC50 (µM) ratio IC50
Quilamines CHO CHO-MG CHO-MG/CHO
HQ1-44 1.4 344.5 249
HQ1-444 6.3 239.5 38
HQ1-33 5.7 117.9 21
HQ1-333 15.1 277.0 18
HQ1-443 20.2 257.5 13
HQ1-34 93.1 152.0 2
HQ1-43 31.3 163.5 5
HQ1-344 55.9 207.1 4
HQ1-343 27.0 105.7 4
HQ 5.0 6.5 1
ICL670 9.2 8.0 1
% d
e p
rolif
érat
ion
/ c
on
trô
le
0
20
40
60
80
100
120
0,1 1 10 100 1000Concentration en composé (µM)
HQ1-44
(CHO)
HQ1-44
(CHO-
MG)
Sélectivité pour le STP et baisse de la prolifération cellulaire
Test de prolifération cellulaire sur le couple CHO (STP+)/CHO-MG (STP-)
Sélectivité vis-à-vis du STP ?
Vectorisation d’un ligand du fer
Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;
Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251
Evaluation biologique in vivo
o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome
du colon) (Injection I.P. (6,6, 10, 20, 40 mg/kg)).
Activité supérieure au cis-platine sans sa toxicité,
Inhibition du développement tumorale
Vectorisation d’un ligand du fer
Evaluation biologique in vivo
o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome
du colon)
o Activation du STP par carence nutritionnelle (PDC) en polyamine
Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;
Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 5 10 15 20
Tu
mo
r vo
lum
e (
mm
3)
Treatment days
PA
PDC
Untreated
HQ1-44 -40%
-50%
Vectorisation d’un ligand du fer
Evaluation biologique in vivo
o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome
du colon)
o Activation du STP par carence nutritionnelle (PDC) en polyamine et
pharmaco-induit (DFMO à 3% dans l’eau de boisson)
Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;
Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251
0
100
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300
400
500
600
700
800
0 5 10 15 20
Tu
mo
r vo
lum
e (
mm
3)
Treatment days
PA
PDC
Untreated
-70%
-84%
HQ1-44
+DFMO
Amplification de
l’activité antitumorale
Par PDC
Par DFMO
Vectorisation d’un ligand du fer
Quilamines de seconde génération
Influence de la taille de l’espaceur, de la nature de l’espaceur, du nombre d’atomes coordinants,
du type d’hétéroatome, sonde théranostique…
Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
INSERM UMR 1241
Groupe “Glycochimie & bioconjugués
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