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Internato de GinecologiaWesley Küster

10º Período

Câncer de Mama Triplo Negativo

O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres.

O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) Representa 15% a 20% das neoplasias de mama.

INTRODUÇÃO

Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.

ANATOMIA

Carcinoma “in situ”:◦ Ductal◦ Lobular

Carcinoma Infiltrante:◦ Ductal◦ Lobular◦ Mucinoso◦ Inflamatório◦ ...

Classificação histopatológica

Célula Luminal

Célula Mioepitelial

Membrana Basal

Estroma Intralobular

ESQUEMATIZAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO CELULAR NO TECIDO MAMÁRIO NORMAL

Estroma Intralobular

Designer: Wesley Küster

Lóbulo / Ducto Mamário

luminal A: expressão de RE, RP e Ki-67 =14%; HER-2 negativo

luminal B: RE e/ou RP positivo (s); Ki-67 > 14%; HER-2 negativo

HER-2: RE e/ou RP negativo; HER-2 positivo

Basal-símile: RE, RP e HER-2 negativos; EGFR e/ou citoqueratina 5 positivo.

Classificação Molecular

Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care (Basel). 2011;6(4):258-264.

Ausência de receptor de estrogênio Ausência de receptor de progesterona Ausência de receptor de HER-2 (Receptor

semelhante ao fator de crescimento de epidérmico)

DEFINIÇÃO


Distribuição histológica do câncer de mama triplo-negativo

CDIDucto lobularApócrinoMetaplásticoLobular

Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65.

BRCA 1 e 2 ◦ Supressores Tumorais

Codificam proteínas envolvidas no reparo de DNA◦ Mutação envolvida no tumores de mama

hereditários (90%)◦ 90% dos pacientes com essa mutação são

fenotipicamente triplo-negativo

Associação com o Gene BRCA

Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R. Breast Cancer Res. 2011 Aug 16;13(4):218.

Receptores Triplo Negativo

Basal Simile BRCA 1 Mutado

Estrogênio - Geral – Geral -

Progesterona - - Geral –

HER-2 - Geral - Geral -

EGFR Freqüente + Geral + Geral +

CK5 ou CK17 Freqüente + + Geral +

Ciclina E Freqüente + Geral + Geral +

Expressão Imunohistoquimica


Schematic illustration of overlap among triple negative breast cancer (TNBC), basal-like, and BRCA1-related tumors

15% a 20 % dos tumores de mama Mulheres jovens, habitualmente antes da

menopausa. Ascendência africana Ascendência hispânica ( EUA)

Epidemiologia


Fatores de Risco:◦ Menarca precoce◦ Primeira gravidez precoce◦ Aumento da paridade◦ Diminuição do aleitamento materno◦ IMC elevado◦ Baixo nível socioeconômico

Epidemiologia

Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract. 2011;2011:696208.

O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) têm o pior prognóstico.

É o mais agressivo das neoplasias de mama, observando alta tendência a disseminação precoce

Há rompimento da correlação seqüencial Tamanho do tumor comprometimento linfonodal metástases sistêmicas

Aspectos Clínicos

Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr. 2012 Feb ;137(7):333-6.

Maior recorrência de recidiva nos três primeiros anos e morte nos cinco primeiros anos.

Recidivas além dos cinco anos são menos comuns

Recidiva a distância ocorre em 33,9%

Padrões de Recorrência

Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat. 2011 Feb;125(3):627-36.

Fator Tempo Triplo Negativo

Outros CA’s Mama

Médio até a Morte 4,2 anos 6 anos

Morte relacionado a neoplasia após o diagnóstico

10 anos 18 anos

Médio para recidiva a distância 2,6 anos 5 anos

Máximo para recidiva 8 anos 17 anos

Padrões de Recorrência

Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34.

Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival.

Hudis C A , Gianni L The Oncologist 2011;16:1-11

©2011 by AlphaMed Press

Mamografia:◦ Presença de lesão em massa, com bordas lisas◦ Geralmente sem presença de calcificações◦ Geralmente sem presença de margens espiculadas

USG:◦ Ausência de halo ecogênico

TC:◦ Maior captação de contraste

TNBCs são menos prováveis de ser detectado por qualquer exame de imagem (36% vs 18,6%)

Maior chances de se apresentar entre mamografias regulares

Aspectos Radiológicos

Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT, Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111(3):405-10.

Define prognóstico dos pacientes com TNBCs

Pacientes com TNBC geralmente desenvolvem metástases viscerais

Sobrevida média de 13 meses após diagnóstico metastático

Metástases

Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48

MetástasesTriple-negative cancer

Non-triple-negative cancer

Brain 30%

Lung 40%

Bones 10%

Liver 20%

10%

20%

30%

40%

Figure 2. Sites of First Distant Recurrence in Cases of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer as Compared with Non–Triple-Negative Breast Cancer.


Metástases Cerebrais◦ Fatores de Risco:

Mulheres Jovens Receptores hormonais negativos

◦ Aproximadamente 30%◦ Ocorrência relativamente precoce◦ Sobrevida média após diagnostico é de 3 meses◦ Responsável por 24% das recidivas

Metástases

Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases; Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):621-7

Cirúrgico, Radioterapia e Quimioterapia

Base do tratamento é a Poliquimioterapia

TNBC’s apresentam melhor resposta a quimioterapia

Não responsivo a hormonioterapia ou inibidores da HER-2 (Transtuzumab)

Maior taxa de resposta patológica completa (PCR) neoadjuvante, tendo a PCR valor preditivo

Tratamento

Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors;Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44.

Medicações usadas habitualmente para tratar o câncer de mama:

I. CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil)

II. CAF (ciclofosfamida, adriamicina e 5-fluorouracil)

III. CEF (ciclofosfamida, epirrubicina e 5-fluorouracil)

Tratamento

Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Taxanos◦ Docetaxel e Paclitaxel

Há aumento da PCR em alguns estudos de até 100% com a adição de taxanos

Redução dos indíces de recorrência

Se houver alterações no BRCA-1, há diminuição da resposta dpos TNBC’s aos Taxanos

Não há alterações na resposta quando há metastase instalada

Tratamento


Platinas◦ Cisplatina e Carboplatina

Estudos demonstram que pode ser usado como agente único na terapia neoadjuvante (PCR médio de 30%)

Tumores com Mutação no BRCA1 são mais sensíveis. (PCR 70% como agente único neoadjuvante)

Ensaios clínicos em pacientes metastáticos tem demonstrado superioridade das platinas aos esquemas convencionais.

Tratamento


Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May;115(2):359-63

Agentes antiangiogênicos◦ Bevacizumab◦ Portadores de TNBCs possuem maior expressão

de VEGF (Fator de crescimento endotelial vascular)

◦ Utilizado em associação a quimioterapia neoadjuvante

◦ Estudos apontam maior PCR ( em média 15% ) quando a utilização do agente antiangiogênico.

Perspectivas - Opções de Terapia Alvo

Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast Cancer. 2012;2012:385978

Inibidores da PARP (Proteína envolvida no reparo do DNA)

◦ Inipibaribe◦ Atuante em tumores com mutação do gene BRCA

1 e 2◦ Impede reparo do DNA mutante Aumento da

apoptose◦ Potencializa os efeitos dos quimioterapicos.◦ Aumento da taxa de sobrevida global


Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.


Inibidores do EGFR (Receptor do fator de crescimento epitelial)

◦ Cetuximab – Anticorpo Monoclonal◦ Expressão de EGFR estão associados a menor

sobrevida◦ 60% dos TNBCs possuem receptor◦ Não há ação quando atuando sozinho◦ Gefitinib com carboplatina e docetaxel

(Apresentam alta sinergia), com melhora da taxa de resposta.

Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Ann Oncol. 2009 May;20(5):862-7.

Constitui um importante desafio clínico

Falta consenso para tratamento desse subgrupo de tumores

A identificação de outros biomarcadores é necessário para prever a resposta aos tratamentos específicos e melhorar ainda mais as estratégias de tratamento, seja através de novas opções de quimioterapicos ou no futuro com terapias alvo.

Conclusão

O médico deve estar atento para a falta de associação entre o tamanho do tumor e positividade do linfonodo sentinela, com a tendência a desenvolver metástases viscerais, no início do curso da doença e altas taxas de recorrência distal.

Conclusão

Bibliografia Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ;

363:1938-48. Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care

(Basel). 2011;6(4):258-264. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike

B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R.

Breast Cancer Res. 2011 Aug 16;13(4):218. Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract.

2011;2011:696208. Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr. 2012

Feb ;137(7):333-6. Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat. 2011

Feb;125(3):627-36. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna

WM, et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34. Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT,

Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111(3):405-10.

Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases; Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):621-7

Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors;Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44.

Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent R,

et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May;115(2):359-63 Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast

Cancer. 2012;2012:385978 Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al.

N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J,

Clynes M, et al. Ann Oncol. 2009 May;20(5):862-7. Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. From Kim K, Lee E, Lee J et al.; Korea Breast Cancer Society.

Clinicopathologic signature of TNBC patients with good prognosis. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2009; December 15

Bibliografia

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