8. Juni 2012
ESA: Standortbestimmung der (Therapie der) renalen Anämie –zwischen FDA, GBA, KV-QS und KDIGO
Christoph C. Haufe
2. Brandenburger Nephrologie Kolleg vom 07. – 08. Jun i 2012
Blick zurück: Strategien für die AnämietherapieH
aem
oglo
bin
( g
/ dl ) 15
10
5
Time or creatinine
Prevention
Dialysis
MacDougall IC Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (S 5):50-55
Earlierstart
PreventionHighertarget
Earlierstart
CSN11-12 g/dL
EBPG>11 g/dL
(upper limit not defined)
DOQI11-12 g/dL
CARI11-12 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD
KDOQI11-12 g/dL
CARI>11 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD
UK RA>10 g/dL
EBPG>11 g/dL
(upper limit individualised
)
CARI11-12 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVDCVD=cardiovascular disease
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
KDOQI≥11 g/dL
(caution >13 g/dL)
Anämie-Leitlinien und Ziel-Hb
KDOQI2007 update11-12 g/dL
(not intentionally >13 g/dL)
UK NICE10.5-12.5 g/dL10-12 g/dL in children <2yr
Randomisierte Anämiestudien
Hemoglobin (g/dl)
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Suzuki (1989)Abraham (1990)
Watson (1990)CanEPO (1990)Bahlman (1991)
Clyne (1992)Morris (1993)Sikole (1993)
Roth (1994)Nissenson (1995)Kuriyama (1997)Besarab (1998)
McMahon (1999)Foley (2000)
Furuland (2003)Roger (2004)
Parfrey (2005)Levin (In Press)
Placebo/control mean HbLower target mean achieved HbHigher target mean achieved Hb
Size (n)
0 5001000
1500
Hemoglobin (g/dl)
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Suzuki (1989)Abraham (1990)
Watson (1990)CanEPO (1990)Bahlman (1991)
Clyne (1992)Morris (1993)Sikole (1993)
Roth (1994)Nissenson (1995)Kuriyama (1997)Besarab (1998)
McMahon (1999)Foley (2000)
Furuland (2003)Roger (2004)
Parfrey (2005)Levin (In Press)
Placebo/control mean HbLower target mean achieved HbHigher target mean achieved Hb
Size (n)
0 5001000
1500
Randomisierte Anämiestudien
Strippoli GFM et al., Lancet 369 (2007) 346-350
CHOIR
CREATE
BESARAB
OVERALL
Niedriger Hb besserHoher Hb besser
On the basis of the existingpublished trials … …
more trials of haemoglobintarget concentrations in patients with chronic kidneydisease are no longerrequired, and should bestopped.
HbHb
Hat LANCET immer recht ?
Pfeffer MA, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:59-69.Pfeffer MA, et al. N Engl Med. 2009;361:2019-2032.
Hypotheses: Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with chronic kidney disease (CKD)
and type 2 diabetes mellitus decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity
Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with CKD and type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD
Aranesp
(Target Hb 13 g/dL)
Placebo
(rescue if Hb < 9 g/dL)
Study Population• Hb ≤ 11 g/dL• eGFR 20-60
mL/min/1.73 m2
• Type 2 DM
N ~ 2000
N ~ 2000
Design –randomized (1:1), double blind, placebo-controlled
Event-driven: :~1,203 patients with cardiovascular primary endpoint
Hypotheses: Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with chronic kidney disease (CKD)
and type 2 diabetes mellitus decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity
Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with CKD and type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD
Aranesp
(Target Hb 13 g/dL)
Placebo
(rescue if Hb < 9 g/dL)
Study Population• Hb ≤ 11 g/dL• eGFR 20-60
mL/min/1.73 m2
• Type 2 DM
N ~ 2000
N ~ 2000
Design –randomized (1:1), double blind, placebo-controlled
Event-driven: :~1,203 patients with cardiovascular primary endpoint
Die TREAT - Studie
TREAT - Hämoglobin
Hb Median: 12.5 IQR [12.0 – 12.8]
Hb Median: 10.6 IQR [9.9 – 11.3]
Median dose: 176 μμμμg IQR [104 – 305]
46% received rescue therapyMedian dose: 0 μμμμg IQR [0 – 5]
66.8% received oral iron14.8 % received i.v. iron
68.6% received oral iron20.4 % received i.v. iron
Pfeffer MA, et al. N Engl Med. 2009;361:2019-2032.
TREAT - Endpunkte
Komb. kardiovask. Endpunkt
Alle Todesursachen
Schlaganfall (p<0,001)
Tod durch Malignome (p<0,08 / p<0,002)
Targeted and archieved hemoglobin concentrations in landmark trials of
erythropoiesis-stimulating agents in patients with kidney disease
Erreichter Hb [g/dl]Ziel-Hb [g/dl]
hochniedrighochniedrig
12,510,613>9*TREAT
12,811,413,511,3CHOIR
13,511,513-1510-11,5CREATE
13,310,31410NHT
Wolfgang C. Winkelmayer Seminars in Dialysis Vol 23; 5; 486-491, 2011
Hämoglobin: die Zielwertdebatte
Konsequenz bei Veränderung der Zielwerte
0
500
1000
Anzahl Pat.
< 6,0 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Hb [g/dl]
1500
2000
2500
3000
3500
Lacson et al, AJKD 41 (2003) 111-124
ESA - Dosis
Das eigentliche Problem
Ist ein Hb-Zielwert von 13 g/dl für das Outcome der
Patientenpopulation schlechter als ein Hb-Zielwert
von 11 oder 12 g/dl?
Das eigentliche Problem
Ist ein Hb-Zielwert von 13 g/dl für das Outcome der
Patientenpopulation schlechter als ein Hb-Zielwert
von 11 oder 12 g/dl?
Mit welchem Hb-Zielwert können
Transfusionen sicher vermieden werden?
Transfusionsrisiko (Studien)
496 (24,5%)297 (14,8%)TREAT
(2009: 4038 pts)
not availableCHOIR
(2006: 1432 pts)
33 (10,9%)26 (8,7%)CREATE
(2006: 603 pts)
192 (31%)129 (21%)Besarab
(1998: 1233 pts)
Ziel-Hb
hoch niedrig
Transfusionsrisiko (Studien)
496 (24,5%)297 (14,8%)TREAT
(2009: 4038 pts)
not availableCHOIR
(2006: 1432 pts)
33 (10,9%)26 (8,7%)CREATE
(2006: 603 pts)
192 (31%)129 (21%)Besarab
(1998: 1233 pts)
Ziel-Hb
hoch niedrig
13- 15 g/dl 10 g/dl
Standortbestimmung 2010
Locatelli F et al, NDT (2010) 25: 2846–2850
Therapieempfehlung
- Adäquate Eisengabe � möglichst geringste ESF-Dosis
- keine ESF solange Eisenmangel besteht
- Eisentherapie steht immer am Anfang
- ESF-Therapie bei Hb < 11 g/dl (D.m. / Stroke < 10 g/dl)
- ESF niedrig dosieren, Dosisanpassung langsam
- monatlicher Hb-Anstieg nicht mehr als 2 g/dl
- ESF-Dosis bei ESF-Resistenz nicht weiter steigern
A. Prisant
„ … it is overly paternalistic to base medical care on one-size-fits-all guidelinesand to assume, that all patients would arrive at the same risk-/benefit-calculation.“
„ … medicine is an art . But does medical science allow you to act on those words?“
Standortbestimmung 2010
Konsequenzen für CKD 3 - 4 :- Eisensubstition (Ziel: Ferritin > 500 ng / ml)- Keine ESA für Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese- Bei Diabetikern
ESA ab Hb < 10 g/dl; Ziel 10 – 11 g/dl; > 12 g/dl vermeiden
- Bei NichtdiabetikernESA ab Hb < 11 g/dl; Ziel 11 – 12 g/dl; > 13 g/dl vermeiden
Maximale monatliche Dosis: - 40.000 IE Epo alfa / beta- 200 µg Darbepoetin alfa- 200 µg CERA
Standortbestimmung 2010
• es gibt KEINE SICHEREN Ziel-Hb-Werte, ESA-Dosierungen, Dosierungsschemata
• um Transfusionen SICHER zu vermeiden, gilt ein Ziel-Hb-Wertvon 10...12 g/dl als angemessen
• CKD non-D-Patienten bleiben in der Indikation f. ESA bestehen
Hb-Zielwertdebatte 2011
Fazit:
- individualisiertes Therapieziel
- individualisierte Wege
Locatelli F and Del Vecchio L Nephrol Dial Transplant 2011
Hb-Zielwertdebatte 2011
Germany is a good fellow
GBA 22.9.2011
Zusammenfassende Dokumentation über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie
(AM-RL): Anlage IV
Therapiehinweis zu Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (zur Behandlung
der symptomatischen renalen Anämie)
Vom 23. Juni 2011
ESA´s und die Behörden
GBA 22.9.2011
Für den therapeutischen Einsatz gelten heute alle verfügbaren ESAs als vergleichbar. Für die als sogenannte „Biosimilars“ von der Europäischen Kommission zugelassenen ESAs wurde nachgewiesen, dass ihre Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit in den zugelassenen Indikationen ausreichend belegt sind und dem Zulassungsstandard entsprechen.
ESA´s und die Behörden
Die Dosis der ESAs sollte angepasst werden, wenn der Hb-Wert um mehr als 2 g/dl/Monat steigt oder sinkt und/oder wenn der Hb-Wertaußerhalb des oben genannten Zielbereichs gerät.
Für die Biosimilars wurden von der EMA im Vergleich zum Referenz-präparat in den Zulassungsstudien keine klinisch relevanten Dosisunterschiede festgestellt. In den der Zulassung entsprechenden Applikationsformen stellen Biosimilars eine kostengünstige Alternative dar.
Für Epoetin alfa und beta wurde gezeigt, dass ein Einsparpotential durch Reduktion der Dosis bei subkutaner im Vergleich zur intravenösen An-wendung besteht.
GBA 22.9.2011
ESA´s und die Behörden
Eckardt K et al. JASN 2010;21:1765-1775©2010 by American Society of Nephrology
Hb – Cycling: neu bewertet
Log-rank p=0,0009
beständig hochgeringe Amplitude bei hohem Hb beständig im Zielbereichgeringe Amplitude bei niedrigem Hbbeständig zu niedrighohe Amplitude
Physiologische Rolle von Eisen
O2-Transport
O2-Speicherung
Energiegewinnung
(ADP � ATP)
Cremonesi P et al. Pharmacol Toxicol 2002; 91: 97-102
Anämie / Eisenmangel / Leistungsfähigkeit
Eisenmangel
Hb O2-abhängige Enzyme
Mitochondrien OxidativePhosphorylierung
� O2-Bereitstellung � O2-Verbrauch
� Leistungsfähigkeit
Haas JD & Brownlie T. J Nutr 2001; 131(2 suppl 2):676S-690S: Dallman PR. J Intern Med. 1989; 226:367-372.Willis WT & Dallman PR. Am J Physiol 1989; 257: C1080-1085, Figure adapted from: Anker et al. EJHF 2009
Fe-Applikation in Europa
Mirescu G et al F 171
% i.v. – Eisen (EU = 37)
F = 10
D = 30
E = 36
CH = 85
UK = 55
Eisenspeicher - Fragen
Ferritin bei CKD
- unterschiedliche Zielwerte für D / non-D?
- unterer Grenzwert?
- oberer Grenzwert?
Eisentherapie: wie viel ist genug?
• optimale T-SAT bei ESA-Therapie: 30...50%
(kleinere RCT´s, Beobachtungsstudien)
• bei funktionellem Fe-Mangel:
Ferritin > 500 ng/ml nötig für eine T-SAT > 25...30%
• DRIVE-Studie: ESA-Bedarf � unter Fe i.v. bei
HD-Patienten (Hb < 11, TSAT < 25%,
Ferritin > 500 ng/ml)
Coyne DW, Am J Kid Dis, 52(2008) 14-20
Eisentherapie: wie viel ist genug?
• optimale T-SAT bei ESA-Therapie: 30...50%
(kleinere RCT´s, Beobachtungsstudien)
• bei funktionellem Fe-Mangel:
Ferritin > 500 ng/ml nötig für eine T-SAT > 25...30%
• DRIVE-Studie: ESA-Bedarf � unter Fe i.v. bei
HD-Patienten (Hb < 11, TSAT < 25%,
Ferritin > 500 ng/ml)
Coyne DW, Am J Kid Dis, 52(2008) 14-20KDIGO 2012 ?
Neu: Eisen-Carboxymaltose(in EU noch nicht zugelassen)
Dextranfrei
schwach immunogen
stabiler Fe-Komplex
keine Freisetzung von Eisenionen
keine Testdosis
pH-Wert und Osmolalität physiologisch
schnelle Verabreichung von bis zu 1000 mg FeEisenhydroxid-
Moleküle
Bandförmige
Carboxymaltose
Macdougall and Ashenden, Adv Chron Kid Dis 2009; 16: 117-130
K/DIGO 2012 Guideline renale Anämie
• Hauptstudien für die Entscheidungsfindung
– TREAT
– CREATE
– CHOIRE
– Besarab-Studie
Diskussion
• Sind die vorhandenen Studien auf D übertragbar?
• Wird sich die Therapie in der Prädialyse ändern?
• Wie soll „Start-Hb“ für eine ESF-Therapie definiert werden?
• Soll die Therapie risikoadaptiert werden? (z.B. Diabetiker, Apoplex-Pat., TU-Pat.)
• Welche Rolle spielt Eisen?
• Wo liegt das Problem: Hb-Wert oder ESF-Dosis?
• Spielt die Auswahl des ESF eine Rolle?
K/DIGO-Guidelines 2012 vorab
Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie
K/DIGO-Guidelines 2012 vorab
Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie
- Nutzen / potentielles Risiko abwägen
- wird ein Hb-Anstieg angestrebt � zuerst Eisen geben
- Eisenapplikation bevorzugt i.v. (alle Stadien)
- Eisen geben bei TSAT < 30% bzw. Ferritin < 500 (infektfrei)
- keine ESA-Therapie ohne adäquat aufgefüllte Eisenspeicher
- (kein i.v. – Eisen bei aktiven systemischen Infektionen)
K/DIGO-Guidelines 2012 vorab
Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie
- Nutzen / potentielle Risiken abwägen
- deutliche Zurückhaltung bei positiver Anamnese für maligne Erkrankungen und Schlaganfall
- Therapieziele:
� Hb < 9 g/dl (5,6 mmol/l) vermeiden
� Transfusionen vermeiden
� Hb < 11,5 g/dl (7,1 mmol/l) halten
� Hb keinesfalls > 13 g/dl (8,1 mmol/l)
- Individualisierte Entscheidung für höhere Hb-Werte nachAufklärung und Akzeptanz der damit verbundenen höheren Risiken möglich (QoL)
Kapitel 3: ESA´s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie
K/DIGO-Guidelines 2012 vorab
Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie
- bei ESA-Hyporesponse:
-Transfusionen vermeide
� maximal die doppelte gewichtsadaptierte Initialdosis
� keine mehrfachen Dosiserhöhungen
Kapitel 3: ESA´s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie
ff.
K/DIGO-Guidelines 2012 vorab
Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie
- Transfusionen:
-Transfusionen vermeide
� bei TX-Anwärtern vermeiden
� als Alternative jedoch möglich
Kapitel 3: ESA´s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie
ff.
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