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    Mdulo Nro. 2: Epigentica | Gabriela Krochik / Veronica White 1

    Epigentica. Modulacin nutricional

    Qu es la epigentica?

    La epigentica es el conjunto de procesos qumicos que modifican la actividad del ADN pero sin

    alterar su secuencia. Existen varias analogas que describen al estudio de la epigentica La

    diferencia entre gentica y epigentica probablemente puede compararse con la diferencia que

    existe entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la

    informacin almacenada en el ADN) ser el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los

    lectores. Sin embargo, cada lector podra interpretar la historia del libro de una forma ligeramente

    diferente, con sus diferentes emociones y proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se

    desarrollan los captulos. De una forma muy similar, la epigentica permitira diferentes

    interpretaciones de un molde fijo (el libro o cdigo gentico) y resultara en diferentes lecturas,

    dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el molde. Thomas Jenuwein

    (Viena, Austria). Esta analoga supone un libre albedro en la interpretacin del cdigo del ADN,

    sin embargo, cada clula en cada estado de la vida de un individuo interpreta y ejecuta el cdigo

    gentico segn una regulacin fina, programada, tejido especfica que respeta el estado del

    desarrollo y asegura la perpetuacin de cada especie. Por lo tanto la analoga con un sistema de

    almacenamiento es ms ajustada La gestin de la informacin dentro del ncleo se traduce en que

    parte de la informacin gentica se encuentra apiada dentro del genoma, mientras que, por otro

    lado, existe informacin que necesita estar disponible y activa de forma continua, como los

    llamados genes de mantenimiento (housekeeping), por ejemplo. Por tanto, la epigentica puede

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    compararse a la gestin de los papeles en una casa: no es razonable almacenar en un lugar poco

    accesible aquello que se va a necesitar muy a menudo, pero los viejos documentos del colegio

    pueden quedarse guardados en cajas en el trastero. Peter Becker (Munich, Alemania).

    Entonces podemos decir que la epigentica es la forma de organizar la informacin gnica que va a

    generar una clula con determinado fenotipo. Es adems, una forma de ahorrar energa, ya que para

    un solo genoma existen diferentes epigenomas, diferentes fenotipos celulares (Figura 1). Ms an,

    las caractersticas que componen cada fenotipo, son heredables. Clulas con la misma secuencia de

    ADN (genotipo) se diferencian a, por ejemplo, hepatocitos y todas las clulas producto de la

    divisin mittica, tendrn las mismas modificaciones epigenticas que darn lugar al fenotipo

    hepatocito.

    Figura 1:

    Para entender la regulacin epigentica, sus alteraciones y sus consecuencias y cmo el entorno

    (sustancias en el medio ambiente, sustancias en los alimentos y drogas) puede alterar dicha

    regulacin es necesario saber cules son las modificaciones qumicas que la componen, cmo se

    regulan y cmo se perpetan de una clula madre a sus hijas.

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    Estructura de ADN

    El cdigo gentico est dado por la combinacin de 4 desoxirribonucletidos, compuestos

    por una base nitrogenada (adenina, timina, guanina y citosina), un grupo fosfato y una

    desoxirribosa que se combinan para conformar un cdigo gentico nico para cada

    individuo. Existen regiones codificantes y no codificantes de protenas. Las zonas no

    codificantes son tan importantes como las codificantes (genes). El ADN se conforma de

    una doble hebra en la que las bases estn enfrentadas y apareadas entre s por

    complementariedad con tres puentes hidrgeno en el caso de la citosina con la guanina y

    dos puentes de hidrgeno en el caso de la adenina y la timina. Adems, y debido a las

    interacciones qumicas entre los componentes, se conforma una estructura tridimensional

    de doble hlice estable que interacciona con protenas nucleares para conformar los

    nucleosomas, que son la unidad monomrica de la cromatina. Los nucleosomas estn

    compuestos de un octmero de dos unidades de cada una de las histonas del core del

    nucleosoma: H2A, H2B, H3 y H4. La histona 1 (H1) es la que sella cada nucleosoma y

    luego entre s para dar forma a una estructura mucho ms compacta, la fibra y luego el

    cromosoma (Figura 2). Cada una de las hebras de la doble cadena de ADN contiene genes

    que deben transcribirse para formar protenas que son las efectoras de la informacin

    gentica. La doble hebra debe abrirse para que las enzimas y factores de transcripcin

    accedan a los genes y se transcriban a ARN mensajeros y stos a protenas.

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    Figura 2:

    Desoxinucletido

    Entonces, las modificaciones o marcas epigenticas debern ser modificaciones sobre el

    ADN y las protenas de unin al ADN de tal manera de modular la accesibilidad, la

    afinidad y la actividad transcripcional del ADN. En un principio se crey que de la misma

    manera que se interpretaba el cdigo gentico, exista un cdigo epigentico que deba ser

    descifrado, estudiado, interpretado y posteriormente manipulado como herramienta de

    investigacin o teraputica. Sin embargo hoy el mapa epigenmico es mucho ms complejo

    que el que se pensaba y no es tan simple de interpretar. Se han descubierto y estudiado

    algunas de las modificaciones o marcas epigenticas de la cromatina pero continuamente se

    descubren nuevas y nuevos efectos de las ya estudiadas.

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    Modificaciones epigenticas

    Modificaciones sobre el ADN: La modificacin ms estudiada y hasta ahora descubierta

    que se realiza sobre el ADN de eucariotas es la metilacin de las bases de citosina y esta

    modificacin se asocia con el silenciamiento de genes. La metilacin de la citosina ocurre

    en la posicin 5 de la base nitrogenada y se denomina 5meC. La mayora de las C

    modificadas se hallan en dinucletidos CpG, la p representa la unin mediante un fosfato.

    Es decir que en la hebra complementaria, se encontrar la misma secuencia ya que C y G

    son complementarias. Por lo tanto, los dinucletidos CG se encuentran metilados en las C

    de ambas hebras. Sin embargo, no todos los CpG se encuentran metilados, existen regiones

    de 0.4 Kb ricas en CpG que se encuentran libres de metilacin. Estas regiones (islas) se

    ubican en las zonas promotoras de la iniciacin de la trancripcin y se cree que la falta de

    metilacin permite la unin de factores que modulan la transcripcin, as como la

    metilacin impedira la unin y as reprimira la transcripcin. Si bien no se conoce el

    mecanismo con exactitud, recientes hallazgos sugeriran que a su vez, la unin de factores

    de transcripcin al ADN protegera dichas islas de la metilacin. (1).

    La metilacin del ADN se realiza por intermedio de las enzimas DNA metiltransferasas

    (DNMT) (Figura 3).

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    Figura 3: Las DNMT utilizan a la SAM (S-adenosil metionina) como dadora de grupos

    metilo formando SAH(S-adenosil homocistena)

    Estas enzimas presentan varios isotipos, siendo la DNMT1, la encargada del mantenimiento

    de la metilacin durante la replicacin y las DNMT2 y 3a y b las encargadas de la

    metilacin nueva o de novo. La DNMT1 reconoce el ADN que tiene metiladas las citosinas

    de una hebra y metila las citosinas correspondientes de la hebra complementaria durante el

    proceso de replicacin del ADN que precede la divisin celular, es as como se asegura la

    transmisin de las marcas de una clula madre a las hijas. Existen protenas que estn

    encargadas de reclutar a las DNMTs en el proceso de replicacin, protenas que adems

    atraen las otras enzimas que copian las dems marcas epigenticas de una hebra a la

    complementaria (2) (Figura 4).

    Figura 4 La enzima UHRF1 reconoce las hebras metiladas complementaria a la hebra no

    metilada (puntos negros y blancos) a travs del dominio SRA y recluta a la DNMT1 y a la

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    G9 (metilasa de histonas) y una deacetilasa (HDAC) de histonas que introducen las marcas

    epigenticas de una hebra anterior a la nueva.

    Durante la vida de un organismo, las clulas deben cambiar de pluripotenciales a

    completamente diferenciadas. Es decir que su epigenoma debe variar. Existen momentos en

    los que las clulas borran completamente sus marcas epigenticas y las vuelven a establecer

    en otros lugares. Este hecho sugiere nuevos interrogantes como cules son los mecanismos

    por los que una clula cambia su epigenoma, cmo se desencadena el cambio y cules son

    los factores que modulan dicho cambio. Adems, esto indicara que hay de-metilacin y

    metilacin de novo y dirigida con el fin de conformar un nuevo epigenoma y enzimas

    encargadas de hacerlo.

    Ms an, existen factores de transcripcin que presentan afinidad por CpG metilados, lo

    que indicara que no toda la metilacin implica represin de la transcripcin gnica. (3). Es

    decir que, como los diferentes marcos de lectura del genoma, no hay una sola manera de

    UHRF1

    HMT

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    leer las marcas epigenticas del ADN y como se ver en la prxima seccin, tampoco el de

    las protenas.

    Modificaciones de las protenas: Las protenas histonas, en contraste con el ADN, estn

    sujetas a un gran nmero de modificaciones descubiertas que incluyen la metilacin,

    acetilacin, ubiquitinacin y fosforilacin como las ms estudiadas, existiendo adems

    sumoilacin, glicosilacin, formilacin, ADP ribosilacin y succinilacin entre otras (3).

    Estas modificaciones estn asociadas tanto con el silenciamiento como con la activacin de

    la expresin gnica, dependiendo de la naturaleza de la modificacin, del aminocido

    especfico modificado y de las modificaciones dentro y en las histonas cercanas. Aunque

    algunas modificaciones de las histonas pueden influir en la expresin de genes al afectar el

    plegamiento de la cromatina, es decir la accesibilidad de los factores de transcripcin al

    ADN, el paradigma actual es que la mayora de las modificaciones influyen en las

    interacciones entre los factores que regulan la expresin gnica y la cromatina. Existen

    protenas lectoras que leen las marcas en las histonas y en el ADN y las interpretan todas

    juntas, es decir la protenas lectoras pueden leer, ADN hipermetilado + histonas de-

    acetiladas + histonas metiladas e interactuar con el factor de transcripcin repelindolo para

    reprimir la transcripcin. Las marcas epigenticas ledas pueden estar en una misma histona

    en otras de otro nucleosoma, la cercana determina la interaccin(4) (Figura 5 y 6).

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    Figura 5

    Las marcas epigenticas son ledas por factores que pueden interactuar entre s, reclutando

    factores que accionan sobre la cromatina borrando o instalando nuevas marcas, regulando

    la transcripcin, o reclutando complejos que lo hagan.

    Marcas epigentica Me: metilo Ac: acetilo Modificadores del epigenoma HDAC deacetilasa HMT histona metil tranferasa DNMT DNA metil-tranferasa

    HP1: Lector con dominio de unin a la metil-lisina e interaccin con DNMT

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    Figura 6

    La protena lectora de la lisina 9 metilada en la histona 3, HP1, se une a la metil-lisina y

    recluta metilasas de ADN y de histonas y deacetilasas y metilasas de histonas.

    Si las modificaciones en las histonas alteran la conformacin de la cromatina, controlan

    tambin la asociacin a las seales que inducen proliferacin, ya que la cromatina deber

    condensarse para formar cromtides que se unirn para formar cromosomas y luego se

    separarn y migrarn durante el proceso de divisin celular. La interaccin del ADN,

    histonas, protenas del huso mittico y del centrmero regula los procesos de divisin

    celular. En el caso de la meiosis, se reclutan protenas que interaccionan con las histonas

    modificadas para asegurar la formacin del complejo sinaptonmico, el apareamiento de

    homlogos y la recombinacin cromosmica (5).

    En resumen, las modificaciones a las histonas son parte de las primeras modificaciones que

    desencadenan una regulacin compleja que controla la actividad transcripcional (y a travs

    de la transcripcin, la funcin) y la proliferacin de las clulas, confirindoles las

    caractersticas particulares de cada fenotipo. Como estos son procesos que cumplen ciclos

    celulares, la modificacin de las histonas en cualquiera de sus variantes deber ser

    reversible y capaz de interaccionar con otras modificaciones.

    Hasta ahora se han descubierto algunas modificaciones post-traduccionales de histonas en

    los residuos situados en las colas N-terminal. Aqu citaremos algunos de los ms estudiados

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    pero el campo de marcas epigneticas en histonas y sus consecuencias est recin siendo

    explorado.

    Metilaciones: La metilacin es la transferencia de un grupo metilo. Las enzimas metilasas

    de histonas son histona metil-transferasas (HMTs) y recientemente se han descubierto de-

    metilasas (HDM).

    Acetilaciones: La acetilacin es la marca menos ambigua, la acetilacin activa la

    transcripcin y la de-acetilacin la reprime. Se produce por la transferencia de un grupo

    acetilo a cargo de las histona acetil transferasas (HAT) y las que quitan la marca, histona

    de-acetilasa (HDAT). Adems, estas enzimas son lectoras de otras marcas epigenticas. (3,

    4, 6).

    Fosforilacin: La transferencia de un grupo fosfato est a cargo de fosforilasas y la

    remocin, de fosfatasas. Adems de moduladora de la transcripcin, la fosforilacin de

    histonas se asocia con la reparacin del ADN, y con la compactacin de la cromatina. (7).

    Entonces las marcas epigenticas en histonas tampoco tienen una nica interpretacin, y su

    mecanismo de accin es interaccionar con otras marcas y con las marcas sobre el ADN y

    son los lectores de estas interacciones los que accionan sobre los mecanismos de

    transcripcin y proliferacin celular que le otorgan la funcin celular especfica a cada

    clula.

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    Modificaciones por ARN

    La regulacin epigentica mediada por ARN es reciente y se ha descripto primero en

    plantas. El ARN de silenciamiento o corto o de inhibicin (ARNsi, ARNs, ARNi) reprime

    la expresin a travs de la inhibicin de la maquinaria de traduccin en protenas o de la

    inhibicin de la transcripcin en ARN mensajero. La inhibicin de la traduccin es

    mediante ARNi que son complementarios a los ARN mensajeros y de esta manera inhiben

    la expresin proteica. La inhibicin de la transcripcin est a cargo de molculas de ARNsi

    que son transcriptos a partir de la heterocromatina y son necesarios no solo para la

    represin transcripcional sino tambin para inducir y mantener la condensacin de la

    cromatina en cromosomas. (6, 8).

    En resumen las marcas genticas son conservadas de una clula madre a las clulas hijas,

    sin embargo varan a lo largo del ciclo celular, ms an, recapitulando la formacin de un

    individuo, las gametas formantes del cigoto debern borrar las marcas epigenticas que les

    otorgaba la funcin de clulas germinales para formar una clula totipotente con

    caractersticas totalmente diferentes. Luego, la clula totipotente deber dividirse y en las

    divisiones ir perdiendo potencialidad y cada tipo celular se diferenciar para formar un

    individuo con todas sus funciones y caractersticas. Por lo tanto, como ya se ha sealado,

    las marcas epigenticas deben ser y son reversibles.

    Estos conceptos son ms que interesantes a la hora de evaluar posibles intervenciones

    exgenas que modulen las caractersticas del epigenoma. Los momentos ms sensibles al

    establecimiento de marcas epigenticas moduladas por factores exgenos son la divisin

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    celular y el proceso de diferenciacin celular, haciendo del desarrollo embrionario y fetal

    una ventana de accin para la manipulacin epigentica.

    Modificaciones epigenticas desde la cigota a la clula somtica diferenciada

    En un principio, cuando los proncleos femenino y masculino an no se han fusionado, el

    complemento femenino se encuentra parcialmente metilado y el masculino se de-metila

    activamente. Al parecer esta diferencia se basa en las uniones de cada uno de los

    complementos a protenas particulares. El complemento paterno se halla en los primeros

    momentos unido a protaminas que lo condensan. Una vez dentro del oocito, se comienza a

    combinar con las histonas, algunas particulares y otras diferentes a las que se une el

    complemento materno. Las modificaciones en las histonas del complemento paterno son las

    que aparentemente le dan la capacidad de de-metilarse activamente. Posiblemente sean las

    marcas epigenticas del complemento materno las que lo excluyen de un proceso

    exhaustivo de de-metilacin. Estas teoras se basan en que la proteccin de la de-metilacin

    es dependiente de algunas protenas que se encuentran en el citoplasma del oocito. La de-

    metilacin activa parece incluir remocin del metilo, glicosilacin y remocin de la base y

    posterior restauracin de la base no metilada. Luego el complemento materno tambin se

    de-metila pero de manera pasiva, aparentemente previniendo la adicin de nuevos metilos

    en las hebras de ADN recin sintetizadas, excluyendo la DNMT1 del ncleo (9).

    Entre el estado de 8 clulas a mrula el embrin se re-metila y esta caracterstica es

    mantenida por las clulas del macizo celular interno (ICM), mientras que las clulas del

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    trofoectodermo se de-metilan y esta caracterstica es necesaria para su funcin y la

    posterior formacin de la placenta.

    Entonces una clula vara sus marcas epigenticas desde la pluripotencialidad hasta la

    diferenciacin definitiva. No estn an dilucidados los mecanismos que regulan el tiempo

    de duracin de cada epigenoma ni cules son los indicadores de cambio de un uno al otro.

    Pero al parecer, cada clula tiene programada una duracin para cada epigenoma para cada

    estado del desarrollo. Las clulas adyacentes tambin cumpliran un rol en el

    establecimiento de nuevas marcas epigenticas, lo que coordinara el desarrollo del

    individuo en su conjunto. Las primeras de-metilaciones del cigoto serviran para borrar el

    epigenoma de cada una de las gametas parentales y comenzar la formacin un individuo.

    Las de-metilaciones y las nuevas y diferentes metilaciones como ya se ha dicho se

    realizarn de manera acorde al destino epigenmico que cada clula tiene y sera regulado

    por las marcas epignticas de las histonas. El desarrollo es un momento entonces de

    variacin epigenmica y es donde las clulas sern ms susceptibles de sufrir las

    mutaciones epigneticas y as instalar informacin alterada en su progenie celular. Un

    factor de trancripcin introducido a destiempo o de manera deslocalizada, es decir con

    accesibilidad a sitios promotores de la transcripcin, conducira a un epigenoma errneo

    para esa clula en ese lugar del cuerpo, en ese momento del desarrollo. Si esto ocurre en

    una clula madura es probable que el organismo lo note y ese epigenoma no se perpete,

    sin embargo si la alteracin se produce en estados de inmadurez, puede dar lugar a un

    individuo con diferentes alteraciones. Si, por otro lado estas alteraciones ocurren en las

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    clulas precursoras de o germinales entonces adems estas mutaciones epigenticas podran

    perpetuarse en la poblacin. (10, 11).

    Patologas metablicas asociadas a aberraciones epigenticas

    Existen numerosas patologas que se asocian a alteraciones epigenticas, ya que las marcas

    del epigenoma son reflejo de la actividad transcripcional. En estos casos, las aberraciones

    epigenticas pueden ser la causa de la patologa o pueden reflejar disfunciones que

    conllevan alteraciones en la biodisponibilidad de los factores de transcripcin. Como se ha

    mencionado, los factores que modulan la transcripcin, mediante la unin al ADN, regulan

    la aparicin y borrado de marcas epigenticas, as como las marcas modulan la

    accesibilidad de los factores a dichos sitios, conformando una estrecha relacin entre

    epigenoma y factores de transcripcin. Al parecer todas las marcas epigenticas tienen un

    objetivo de permanencia ms larga con excepcin de la acetilacin de histonas. Dicha

    modificacin parece ser fcilmente reversible y por lo tanto el mecanismo por el cual la

    transcripcin se reprime y activa frecuentemente en la clula.

    Recientemente se han identificado varias alteraciones en los patrones de metilacin de los

    islotes pancreticos provenientes de pacientes diabticos. Los genes cuyos promotores

    presentan islas CpG con alteraciones en sus patrones de metilacin, demostraron adems

    ser inductores de anomalas en la secrecin de glucagn e insulina en clulas alfa y beta en

    cultivo (12). El pdx1, factor claramente involucrado en la diferenciacin celular y la

    funcin de las clulas beta, se encuentra hipermetilado en diabetes. Aparentemente esta

    alteracin de la metilacin estara causada por una asociacin de un factor que se une al

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    ADN y recluta no solo a la DNMT1, sino tambin deacetilasas, causando la compactacin

    de la cromatina y la consecuente represin de la transcripcin de pdx1 y disfuncin

    pancretica. Dichas anomalas se han hallado de manera progresiva en fetos, neonatos y

    animales adultos que sufrieron retraso de crecimiento intrauterino, recuperaron peso

    rpidamente en el perodo post-natal y desarrollaron diabetes tipo 2 en la adultez (13). Las

    histonas deacetilasas (HDAC) son como se ha sealado, enzimas que quitan grupos acetilos

    de las histonas y de esta manera interfieren en la accesibilidad y la interaccin del ADN con

    factores de transcripcin. Las HDAC inhiben la expresin del Glut4, CPT1, glucgeno

    fosforilasa y otras enzimas encargadas del metabolismo de hidratos de carbono y lpidos.

    En patologas como la diabetes y el sndrome metablico la actividad de HDAC se

    encuentra exacerbada, siendo un blanco claro de intervencin epigentica teraputico (14).

    De manera interesante, se ha visto que estas HDAC se inactivan con el ejercicio, sealando

    un mecanismo epigentico para la evidencia cotidiana de los efectos benficos del ejercicio

    (15).

    Se ha observado que los animales diabticos presentan alteraciones en los patrones de

    expresin de los factores implicados en la cadena respiratoria que se asocian a la

    disminucin de la incorporacin de glucosa en el msculo. Los promotores de algunos de

    los mencionados factores muestran aberraciones en los patrones de metilacin. Ms an, se

    ha demostrado que este es un proceso que ocurre naturalmente con la edad, donde tambin

    se observan alteraciones, acompaando la leve intolerancia a la glucosa que aparece

    muchas veces con los aos (16) (17).

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    La obesidad y el sndrome metablico se asocian a la insulino-resistencia, se ha visto que el

    receptor de insulina est hipermetilado en el hipotlamo de fetos de madres alimentadas

    con dieta hipercalrica. En el hgado de ratas alimentadas con dieta rica en caloras se ha

    observado hipermetilacin del promotor de Glut 4 y del sustrato del receptor de insulina

    (IRS1) con la consecuente falla en la transduccin de la seal insulnica (18, 19). No son

    pocos los estudios en los que se pueden relacionar eventos nutricionales, mecanismos

    biolgicos y determinacin de las preferencias alimentarias; as la alimentacin con comida

    gustosa, rica en grasas, azcar y sodio promueve en la descendencia, la preferencia por la

    comida de las mismas caractersticas (20). En efecto, la alimentacin materna con dieta rica

    en grasas promueve en la cra alteraciones en los patrones de metilacin de genes

    hipotalmicos que podran intervenir en la determinacin de las preferencias alimenticias y

    la hiperfagia, observndose hipometilacin en asociacin con sobreexpresin de opioides y

    dopamina en la descendencia de ratas alimenadas con dieta hipergrasa (21). Recientemente

    se han descubierto algunas demetilasas de histonas, en particular se ha visto que la falta de

    una de ellas, la Jhdm2a, genera obesidad e hiperlipemia por deficiencia en la transduccin

    de las seales -adrenrgicas, falta de liplisis y -oxidacin en msculo y en grasa parda.

    (22). Uno de los mecanismos de diferenciacin de pre-adipocitos a adipocitos es la

    expresin de genes como el PPAR gamma, el Glut4 y la leptina, estos genes se hallan

    metilados en estados previos y se demetilan con la diferenciacin. Las ratas alimentadas

    con una dieta rica en grasas inducen un incremento en la metilacin de los mencionados

    sitios, sentando algunas de las bases del sindrome metablico (23). Adems, se ha

    descubierto que la alimentacin con una dieta hipergrasa genera alteraciones en el ritmo

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    circadiano mediante mecanismos epigenticos que involucran impedimentos en el

    reclutamiento de factores de transcripcin (CLOCK) y sucesivas alteraciones de las vas

    activadas por PPAR gamma (24).

    Por otra parte, la desnutricin, y especficamente la falta de vitaminas y de ciertos

    aminocidos se asocian con aberraciones epigenticas. Las dietas pobres en metionina,

    vitamina B o folato se asocian con riesgo cardiovascular, insulino resistencia, elevada

    presin arterial e hipometilacin general (25). Como hemos visto, la metilacin del ADN y

    de las histonas depende de la actividad de las DNMT y HMT que utilizan la S-

    adenosilmetionina (SAM) como dador de los grupos metilo, la metionina, adems del

    folato, la colina y la vitamina B 12 intervienen en el re ciclado de la SAM (Figura 8). Por

    otro lado, la biosntesis de otros aminocidos como la serina, la glicina y la taurina

    requieren de la metionina, es decir que la falta de aminocidos alterar el estado de

    metilacin general de la clula y esta podra ser causa suficiente para las anomalas que se

    describen (26). El suplemento con vitaminas y aminocidos mejoran los parmetros, re-

    estableciendo los patrones de metilacin normal y dichas caractersticas son heredables por

    la segunda generacin a travs de las clulas germinales (27)

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    Figura 8: Ciclo de los grupos metilo

    Existen muchas sustancias que modulan la aparicin o el borrado de marcas epigenticas,

    sustancias que inducen la metilacin del ADN por induccin de las enzimas intervinientes,

    existen activadores o inhibidores de metilasas y demetilasas, acetilasas y de-acetilasas que

    modulan las marcas en las histonas. Adems, ya que el campo de la epigentica es tan

    promisorio, las investigaciones farmacolgicas tendientes al desarrollo de compuestos que

    puedan modificar el mapa epigentico son cada vez ms frecuentes. Sin embargo, el

    accionar sobre un mecanismo tan general podra ser nocivo para el organismo. Por otro

    lado, como hemos visto, para cada tipo celular en cada momento del desarrollo, existe un

    epigenoma finamente regulado. Si uno introduce por ejemplo una acetilasa para inducir la

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    transcripcin gnica, estara induciendo la transcripcin de los genes deseados pero tambin

    de otros no deseados. El mismo concepto se aplica a las otras marcas epigenticas. Es por

    eso que slo en algunos casos, en los que se ha estudiado y hallado que las causas de una

    patologa son originadas por una anomala epigenmica, es que se utilizan los moduladores

    epigenticos de manera teraputica. Se han desarrollado inhibidores farmacolgicos de la

    DNMT1, que estimula la expresin de PPAR gamma en adipocitos de animales diabticos

    (28). Tambin se han utilizado inhibidores de deacetilasas para tratar anomalas de la

    vasculatura inducidas por la diabetes con resultados positivos tambin reduciendo el riesgo

    cardaco (29).

    El butirato, un cido graso de cadena corta, es un conocido inhibidor de algunas de-

    acetilasas, induciendo acetilacin de las histonas del core de nucleosomas (30). Adems se

    ha reportado que es un protector intestinal contra el cncer colo-rectal mediante la

    introduccin o borrado de marcas epigenticas que involucran la modulac in de la

    proliferacin y la diferenciacin (31). Este cido graso, es producido por la metabolizacin

    de la microbiota intestinal a partir de alimentos ricos en fibras y tiene numerosos efectos

    beneficiosos en tejidos intestinales y extraintestinales (32).

    Como ya se ha mencionado, el suplemento con vitaminas y aminocidos intervienen en la

    biodisponibilidad de dadores de grupos metilo. Sin embargo, el exceso de folato consume

    vitamina B12, lo que podra exacerbar deficiencias de la dieta generando problemas

    cognitivos, anemia y programacin intrauterina de resistencia a la insulina y obesidad (33).

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    Muchos fitoqumicos, componentes de plantas han sido comprobados moduladores

    epigenticos. Las plantas contienen componentes con uno o varios anillos fenlicos. Esos

    compuestos son moduladores del epigenoma y se dividen en cidos fenlicos, flavonoides y

    polifenoles no flavonoides. Adems de la particular importancia como antioxidantes, los

    fitoqumicos presentan modulacin de las enzimas reguladoras de las marcas epigenticas.

    El t verde posee varios polifenoles y se ha utilizado como inhibidor de la proliferacin en

    clulas de cncer de mama. En estas clulas una aberracin epigentica causa

    hipermetilacin e hiperacetilacin del promotor de la enzima encargada de mantener el

    largo de los telmeros, actividad antitumoral crucial de la clula. El t verde modula la

    metilacin y la acetilacin suprimiendo la proliferacin de clulas de tumor mamario. El t

    verde ha sido utilizado adems como inmunomodulador epigentico en clulas T en

    procesos autoinmunes, inhibiendo la DNMT y la metilacin global del ADN. En otros

    estudios, la combinacin de inhibidores de deacetilasas con t verde se ha utilizado con

    xito en el tratamiento del melanoma (34). Otro fitoqumico modulador del epigenoma es la

    curcumina y se han demostrado sus mltiples efectos benficos (35) (36). Los flavonoides

    son compuestos coloreados, presentes en plantas con capacidad para modular el epigenoma

    por ejemplo la quercetina (37) y la genistena (38). En general, los flavonoides presentan

    propiedades antitumorales, proteccin cardiovascular y actividad antioxidante, al igual que

    los otros fitoqumicos.

    Nuevas y ms eficaces terapias se podrn desarrollar si se terminan por dilucidar los

    mecanismos epigenticos detrs de las patologas en tratamiento. Ms an, est cada vez

    ms claro que las alteraciones metablicas se programan durante el desarrollo intrauterino,

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    por lo que el desarrollo de terapias aplicadas durante el embarazo podra prevenir futuras

    alteraciones metablicas de las progenies venideras.

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