Desenhos experimentais em pesquisas de neuroimagem aplicadas
à Psiquiatria
Geraldo Busatto Filho
Kraepelin (1896), em sua primeira descrição da “demência precoce”:
•...The real nature of dementia praecox is totally obscure...
•...I consider likely that what we have is a tangible morbid process occurring in the brain...
•...Morbid anatomy has so far been quite unable to help us here, but we should not forget that reliable methods have not yet been employed in a serious search for morbid changes...
Histórico • Década de 1920:
– “Hidrocefalia interna” numa proporção expressiva de pacientes avaliados através da pneumoencefalografia.
• 1976 – Johnstone et al, Lancet:- Tomografia computadorizada de crânio realizada com protocolo de aquisição
estruturado em 18 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia crônica (medicados).
- Grupo controle de voluntários assintomáticos.- Medidas planimétricas do volume dos ventrículos laterais realizadas sobre os
filmes das imagens. - Comparações estatísticas entre as medidas obtidas nos dois grupos. - Detecção de diferenças estatisticamente significativas entre os 2 grupos.
Técnicas de neuroimagem usadas em Psiquiatria
• Estrutural– Tomografia computadorizada– Ressonância magnética
- medidas do volume cerebral- detecção de lesões
• Funcional– Tomografia comput. por emissão de pósitrons (PET)– Tomografia comput. emissão de fóton único (SPECT)– Ressonância magnética funcional
- metabolismo cerebral regional- neuroquímica (receptores, etc)
Desenho tradicional de pesquisas de neuroimagem em Psiquiatria: caso-controle
• Grupo de indivíduos portadores de um transtorno mental de interesse é comparado a um grupo de indivíduos que não apresentam a doença.
• Os padrões de anatomia estrutural ou funcionamento cerebral são comparados entre os 2 grupos, na busca de diferenças significativas.
• Pode-se também investigar correlações entre a intensidade das anormalidades verificadas no grupo de pacientes afetados versus variáveis clínicas de interesse, tais como:
– Intensidade de sintomas específicos. – Performance em tarefas neuropsicológicas relevantes. – Tempo desde o aparecimentos dos sintomas desde a primeira. – Duração da exposição e doses de medicamentos.
Dasari, Freedman et al.
Psychiatry Research 1999.
Aplicações das técnicas de mapeamento de neuro-receptores por SPECT
O exemplo da Doença de Parkinson
Durval Costa, Inst. Nuclear Medicine, London
Estudo de seguimento
Estudo de hiperintensidades
Estudo de predição de resposta - Mayberg
Estudos caso-controle em neuroimagem psiquiátrica: problemas potenciais
1- Possibilidade de viés: erro sistemático em alguma etapa do estudo, levando à observação de diferenças que não são reais.
– Para evitar viés de seleção e informação: • Critérios para o recrutamento dos sujeitos.• Escolha do grupo controle.• Dados clínicos obtidos.
– Para evitar erros na qualidade das medidas de neuroimagem:• Estruturação do protocolo de aquisição das imagens e manutenção do mesmo até o final do estudo, para
os 2 grupos. • Grupo de pacientes e grupo-controle avaliados concorrentemente.• Validade e confiabilidade das medidas obtidas:
– Qualidade das imagens: artefatos de movimento, atividade/pureza de radiofármacos, etc. – Minimizar viés do observador na definição dos métodos de quantificação dos dados.
Evolução de inspeção visual, ROI até SPM
Estudos caso-controle em neuroimagem psiquiátrica: problemas potenciais
2. Erros tipo I e tipo II
– Achados positivos com risco grande de acaso• Uso de limiares estatísticos excessivamente flexíveis.• Realização de múltiplas comparações estatísticas em uma mesma amostra;
ausência de hipóteses a priori quanto a localização de achados. • Amostras pequenas, não representativas.
– Falsos negativos:• Amostras pequenas: pode estatístico insuficiente.
Mapa SPM, correçaõ para comparações múltiplas
Estudos caso-controle em neuroimagem psiquiátrica: problemas potenciais
3. Risco do achado obtido ser explicável pelo efeito de uma variável de confusão
– Problemas no pareamento das amostras• Falta de pareamento para variáveis demográficas (idade, sexo, etc). • Influência do nível sócio-cultural. • Influência do quociente intelectual.
– Influência de variáveis de confusão relacionadas ao transtorno em estudo.
– Duração da doença.
– Exposição a medicamentos.
Estudos de neuroimagem em Psiquiatria: quais os caminhos que aumentam a nossa segurança
para interpretar um achado como verdadeiro?
• Replicação em outros estudos.
• Realizar estudos de base epidemiológica.
Desenho tradicional de pesquisas de neuroimagem em Psiquiatria: caso-controle
• Alcance: – Incrementam o conhecimento sobre os mecanismos cerebrais subjacentes a:
» Síndromes clínicas.
» Sintomas específicos.
» Déficits neuropsicológicos específicos.
– Em alguns casos, podem dar reforço a hipóteses etiológicas:
» Presença de alterações no início da doença: neurodesenvolvimento?
» Progressão das alterações ao longo do tempo: processo degenerativo?
» Pistas a partir da natureza da alteração identificada (exemplo: hiperintensidades).
– Fornecem dados que podem ampliar possibilidades terapêuticas
» Ressaltar aspectos neuroquímicos que podem ser abordados com novas drogas
» Ressaltar áreas/circuitos mais relevantes para a ação de novas intervenções.
– Podem reforçar a necessidade do uso de medidas preventivas
» Para evitar a progressão de alterações cerebrais.
• Aplicações na prática clínica?
Estudos de intervenção na área de neuroimagem psiquiátrica
– Seguem os princípios básicos convencionais:
Avalia-se qual é o efeito de alguma medida ativa sobre algum aspecto da doença (no nosso caso avaliado através de técnicas de neuroimagem).
– Intervenções farmacológicas ou comportamentais (tarefas psicológicas) atuando sobre os padrões de anatomia estrutural ou funcionamento cerebral.
Estudos de intervenção na área de neuroimagem psiquiátrica
1. Estudos de neuroimagem associado a ensaios clínicos
– Indivíduos avaliados por neuroimagem antes e algumas semanas após intervenção terapêutica.
2. Estudos de medidas repetidas na mesma sessão ou sessões separadas por curto intervalo de tempo.
– Farmacológicos: droga ativa versus placebo.
– Neuropsicológicos: tarefas-alvo versus tarefas controle.
– Combinações de ambos.
OBS: Erro conceitual extremamente comum:
– Acreditar que estudos de neuroimagem podem “confirmar a eficácia” de intervenções.
Metabolismo Diminui após o Tratamento do TOC
Pré
Pós
Regional Brain Metabolic Changes in Patients With Major Depression Treated With Either Paroxetine or Interpersonal Therapy
Brody et al, Arch Gen Psychiatry 2001
Mapeamento de neuro-receptores por SPECT: mecanismos de ação dos antipsicóticos de nova geração
Figura 1. Ocupacaode receptores D2 no striatum por antipsicoticos utilizando123I IBZM scans e SPET.
1 I
R L
2 3 4
5 6 7 8
9 10 11 12
13 14 15
1 I
R L
2 3 4
5 6 7 8
A) Voluntario sadio
(sem medicacao)
B) Pacientetomandoantipsicoticoatipico
B)Paciente tomando antipsicotico tipico em alta
dose
A) 0% B) 78% C) 100%
Ocupacao de receptores D2
Bressan, Bigliani e cols, 2001
CBD SPECT
SPECT durante tarefa de ativação de memória em pacientes com Doença de
Alzheimer (n=13) vs controles normais (n=14)
Garrido e cols, 2002 L R
1
2
3
45 1
2
3
4
5
rCBF
Ressonância funcional fluência verbal
Farmacológico versus psicológico – demência?
Skaf et al, Rev Bras Psiquiatria, 1999
Depressão maior como manifestaçào de
meningeoma frontal
Crippa et al, 2001
Cisto aracnóide temporal num paciente com
sintomas de pânico
Relatos de casos em neuroimagem
Relatos de casos em neuroimagem
• Interesse:– Ampliar conhecimento sobre relação entre tipo e localização
de alterações e manifestação psiquiátrica clínica. – Investigar relações causais entre eventos cerebrais e a
emergência de sintomas mentais.– Novos achados.
• Problemas na interpretação:– Nem sempre é fácil atestar se a associação entre lesão e
sintomas é verdadeira, e/ou se a a associação tem relevância causal.
SPECT e o diagnóstico diferencial das demências
Durval Costa, Inst. Nuclear Medicine, London
Lacerda, Camargo et al – Revista Brasileira de Psiquiatria, 2001
Hiperatividade cerebral em um paciente com transtorno obsessivo-compulsivo
INSPEÇÃO VISUAL DE IMAGENS DE SPECT CEREBRAL (Euclides Rocha e colaboradores, 2003)
7/26(27%)5/32(15,6%)Alterados
19/26 (73%)27/32 (84,3%)Normal
Pacientes com TOCVoluntários normais
Análise voxel a voxel de casos individuais
Doença de Alzheimer
Euclides T. Rocha e cols
Análise individual com o SPM em casos de transtorno obsessivo-compulsivo
(n=26) (Euclides Rocha e cols, 2003)
• Alterações identificadas em aproximadamente 75% dos casos (clusters de 200 ou mais voxels de 2x2x2, p<0,001, na comparação com 32 controles normais).
• Achados frequentes de hiper ou hipo-perfusão em cíngulo anterior, mas também em outras localizações
• Não foi possível estabelecer relações entre aspectos clínicos particulares da doença e padrões específicos de anormalidade no SPECT
Ressonância magnética funcional: tarefas mentais em blocos alternados num único sujeito
Neuroimagem nos transtornos psiquiátricos: achados individuais sutis e variáveis inibem aplicações clínicas
• Métodos:– Problemas de sensibilidade (insuficiente para
detectar alterações sutis?)
• Transtornos neuropsiquiátricos:– Falta de especificidade diagnóstica
– Variabilidade de sintomas, sinais e déficits neuropsicológicos
– Subtipos diferentes dentro da mesma categoria diagnóstica
– Duração da doença, idade de início
– Uso de medicaçao
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