7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
1/23
C L I N I C A L
MICROBIOLOGY R E V I E W S ,
J U l Y
1 9 9 1
p .
2 8 6 - 3 0 8
V o l .
4 , N o .
3
0 8 9 3 - 8 5 1 2 / 9 1 / 0 3 0 2 8 6 - 2 3 0 2 . 0 0 / 0
C o p y r i g h t
X
1 9 9 1 , A m e r i c a n
S o c i e t y
f o r M i c r o b i o l o g y
T h e
T r i b e E h r l i c h i e a e
a n d E h r l i c h i a l
D i s e a s e s
YASUKO RIKIHISA
D e p a r t m e n t o f
V e t e r i n a r y
P a t h o b i o l o g y , C o l l e g e
o f
V e t e r i n a r y
M e d i c i n e ,
T h e O h i o
S t a t e
U n i v e r s i t y ,
C o l u m b u s , O h i o 4 3 2 1 0
INTRODUCTION
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 8 6
CHARACTERISTICS O F TH E
TRIBE
EHRLICHIEAE
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 8 6
T a x o n o m y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 8 6
H o s t
S p e c i f i c i t y
a n d I n V i t r o C u l t u r e
o f
t h e T r i b e
E h r l i c h i e a e
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 8 7
M o r p h o l o g y
o f t h e T r i b e
E h r l i c h i e a e
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 8 8
E n e r g y
M e t a b o l i s m o f
G e n u s
E h r l i c h i a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 0
E h r l i c h i a l
A n t i g e n s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 1
Immune
R e s p o n s e
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 2
P a t h o g e n e s i s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 3
HUMAN
EHRLICHIOSIS
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 6
S e n n e t s u
E h r l i c h i o s i s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 6
H u man E h r l i c h i o s i s
i n t h e U n i t e d S t a t e s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 6
VETERINARY I MPORTANCE
O F TH E
TRIBE
EHRLICHIEAE
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 7
E . c a n i s
( T y p e S p e c i e s )
. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . .
2 9 7
E . r i s t i c i i
..................................................
2 9 8
E .
e q u i
..................................................
2 9 9
E .
p h a g o c y t o p h i l a
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 9
E .
p l a t y s
..................................................
2 9 9
E .
( C y t o e c e t e s )
o n d i r i
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2 9 9
C . r u m i n a n t i u m
..................................................
2 9 9
W S U 8 6 - 1 0 4 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 0
N .
h e l m i n t h o e c a
..................................................
3 0 0
S F
A g e n t
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 0
LA B O RATO R Y DIAGNOSIS
O F
EHRLICHIAL
DISEASES
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 0
D i r e c t
M i c r o s c o p i c
E x a m i n a t i o n
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 1
S e r o l o g i c D i a g n o s i s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 2
I s o l a t i o n
o f Members
o f t h e T r i b e
E h r l i c h i e a e
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 3
P o s t m o r t e m
I d e n t i f i c a t i o n
o f
E h r l i c h i a l
O r g a n i s m s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 3
TREATMENT
AN D
PREVENTION O F EHRLICHIAL
DISEASES
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 3
CONCLUSION
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 4
REFERENCES
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 0 4
INTRODUCTION
R e c e n t l y ,
t w o
new e h r l i c h i a l
d i s e a s e s ,
P o t o m a c h o r s e
f e v e r a n d human
e h r l i c h i o s i s ,
w e r e d i s c o v e r e d
i n t h e
U n i t e d
S t a t e s .
T h e
d i s c o v e r i e s c r e a t e d
a n
i n t e r e s t
i n
e h r l i c h i a l
d i s e a s e s
among v e t e r i n a r y
a n d
human m e d i c a l
r e s e a r c h e r s
a n d
m o t i v a t e d
t h e d e v e l o p m e n t
o f a m e t h o d
f o r e h r l i c h i a l
c u l t u r e
i n
a
c o n t i n u o u s
c e l l
l i n e .
S u c c e s s
i n
c u l t u r i n g
e h r l i -
c h i a l
o r g a n i s m s
i n
q u a n t i t y
i n
t u r n e n a b l e d
r e s e a r c h e r s t o
a p p l y
v a r i o u s
m o l e c u l a r ,
b i o c h e m i c a l ,
a n d
i m m u n o l o g i c
p r o c e d u r e s
t h a t
h a v e
s i g n i f i c a n t l y
a d v a n c e d
t h e
u n d e r s t a n d -
i n g
o f e h r l i c h i a l
o r g a n i s m s .
T h e
p u r p o s e
o f
t h i s r e v i e w i s t o
p r e s e n t
a
d e t a i l e d d i s c u s s i o n
o f
t h e s e
o r g a n i s m s
a n d
t h e
i m p o r t a n t
human a n d
v e t e r i n a r y
d i s e a s e s
t h e y
c a u s e .
CHARACTERISTICS
O F
TH E TRIBE EHRLICHIEAE
T a x o n o m y
T h e
t r i b e
E h r l i c h i e a e
c o n t a i n s
o b l i g a t e
i n t r a c e l l u l a r b a c -
t e r i a l
p a r a s i t e s
w i t h a
t r o p i s m
f o r
l e u k o c y t e s
a n d
c o m p r i s e s
t h r e e
g e n e r a :
E h r l i c h i a , C o w d r i a ,
a n d
N e o r i c k e t t s i a
( F i g . 1 .
T h e
g e n u s
C y t o e c e t e s ,
w h i c h
c o n s i s t s o f
g r a n u l o c y t i c
m i c r o -
o r g a n i s m s
( 1 7 3 ) ,
was
e l i m i n a t e d
i n
B e r g e y ' s
M a n u a l
o f
S y s t e m a t i c
B a c t e r i o l o g y p u b l i s h e d
i n 1 9 8 4
( 1 5 6 )
a n d
i n -
c l u d e d
i n
t h e
g e n u s
E h r l i c h i a . T h e
t r i b e
E h r l i c h i e a e
i s
i n c l u d e d
i n
t h e
f a m i l y
R i c k e t t s i a c e a e
( 1 5 6 ) a l o n g
w i t h
t h e
t r i b e s R i c k e t t s i e a e
a n d
W o l b a c h i e a e .
A t t h e
g e n e t i c
l e v e l ,
r e c e n t s t u d i e s s h o w e d
s t r o n g
r e l a t e d n e s s
( 8 5 . 7 % )
i n t h e
s e q u e n c e s
o f
t h e
1 6 S
r R N A
i n
E h r l i c h i a
r i s t i c i i a n d
R i c k e t t -
s i a
p r o w a z e k i i ,
w h i c h i s
t h e
e t i o l o g i c a g e n t
o f
e p i d e m i c
t y p h u s ,
a w e l l - k n o w n
r i c k e t t s i a l d i s e a s e
r e s p o n s i b l e
f o r
t h e
d e a t h s o f
m i l l i o n s
o f
p e o p l e d u r i n g
w a r t i m e
a n d
n a t u r a l
d i s a s t e r s .
B o t h
m i c r o o r g a n i s m s b e l o n g
t o
t h e
a
s u b d i v i s i o n
o f t h e
p u r p l e
b a c t e r i a
( 1 8 0 ) .
A n o t h e r
g r o u p
o f
o b l i g a t e
i n t r a c e l l u l a r
b a c t e r i a ,
t h e
c h l a m y d i a e ,
a r e
g e n e t i c a l l y q u i t e
d i f f e r e n t
f r o m r i c k e t t s i a e .
A l t h o u g h c h l a m y d i a e
a r e c u r -
r e n t l y
c o n s i d e r e d
e u b a c t e r i a , t h e y
d o
n o t r e s e m b l e
a n y
o t h e r
known
e u b a c t e r i a .
A c c o r d i n g
t o
a n a l y s i s
o f t h e
s e q u e n c e
o f
t h e 1 6 S
r R N A ,
t h e y
a r e
d i s t a n t l y
r e l a t e d t o t h e
p l a n c t o m y c e s
( 1 8 1 ) .
As
f o r
p h e n o t y p i c
c h a r a c t e r i s t i c s ,
a s
d e s c r i b e d
l a t e r
i n
more
d e t a i l , p u r i f i e d
E .
r i s t i c i i
a n d
E .
s e n n e t s u
can
m e t a b o -
l i z e
L - g l u t a m i n e
( 1 8 2 ,
1 8 4 )
a n d
g e n e r a t e
AT P a s
r i c k e t t s i a
can b u t
u n l i k e
c h l a m y d i a e ,
w h i c h
a r e
e n e r g y p a r a s i t e s .
L i k e
r i c k e t t s i a e ,
a t l e a s t f o u r
s p e c i e s
i n
t h e t r i b e
E h r l i c h i e a e
a r e k n o w n
t o
b e
v e c t o r
b o r n e
( 1 5 6 ) ,
w h i c h
c h l a m y d i a e
a r e
2 8 6
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
2/23
TH E
TRIBE
EH R L I C H I EAE AND E H R L I C H I A L DISEASES
2 8 7
O r d e r :
F a m i l y :
T r i b e :
R i c k e t t s i a l e s
R i c k e t t s i a c e a e
R i c k e t t s i e a e
G
Genus:
Rickettsia
Rochalimaea
Coxiella
B a r t o n e l l a c e a e
A n a p l a s m a t a c e a e
E h d i c h i e a e
E h r i c h i a
C o w d n i a
E .
c a n i s
C .
r u m i n a n t i u m
E . p h a g o c y t o p h i l a
(WSU86-
1 0 4 4 )
E .
e q u i
E . sennetsu
E . r i s t i c i i
E .
p l a t y s )
E .
b o v i s )
E . o n d i r i )
( E .
o v i n a )
W o l b a c h i e a e
e o n i c k e f f s i a
C h l a m y d i a
N.
h e l m i n t h o e c a
( N .
e l o k o m i n i c a )
( S F
a g e n t )
F I G .
1 .
R i c k e t t s i a e
a n d
c h l a m y d i a e .
P a r e n t h e s i s
i n d i c a t e
s p e c i e s n o t
y e t
r e c o g n i z e d
i n
B e r g e y ' s
Manual
o f
S y s t e m a t i c
B a c t e r i o l o g y
( 1 5 6 )
o r t h e
I n t e r n a t i o n a l
J o u r n a l
o f
S y s t e m a t i c B a c t e r i o l o g y .
n o t .
H o w e v e r ,
o r g a n i s m s o f
t h e
t r i b e
E h r l i c h i e a e
m o r p h o -
l o g i c a l l y r e s e m b l e
c h l a m y d i a e
i n t h a t
t h e y ar e
r o u n d a n d
grow
i n
t h e
h o s t
m e m b r a n e - l i n e d
c y t o p l a s m i c
v a c u o l e s ( 1 3 3 ,
1 5 6 ) .
I n
t h e g e n u s
R i c k e t t s i a ,
t h e
s p o t t e d
f e v e r
g r o u p
a n d t h e
t y p h u s
g r o u p
ar e
s h o r t
r o d s ,
a n d
t h e
s c r u b
t y p h u s a g e n t
i s
a
c o c c o b a c i l l u s .
Th e g e n u s
R i c k e t t s i a
g r o w s
i n
t h e
c y t o s o l
o f
t h e
h o s t c e l l s . Th e t r i b e E h r l i c h i e a e
l a c k s
an
o b v i o u s
p e p t i -
d o g l y c a n l a y e r
o r t h i c k e n e d o u t e r
o r i n n e r
l e a f l e t
o f t h e o u t e r
m e m b r a n e ,
e x c e p t f o r
some s t r a i n s
o f
C o w d r i a ( 1 4 3 ) .
E .
r i s t i c i i o c c u r s i n s m a l l
e l e c t r o n - d e n s e a n d l a r g e
e l e c t r o n -
l u c e n t f o r m s
( 1 3 3 , 1 4 7 ) , b u t
E h r l i c h i a
spp.
d o
n o t s h o w a
c l e a r
l i f e
c y c l e
as
C h l a m y d i a spp.
d o .
M a j o r
c h a r a c t e r i s t i c s
o f
t h e
g e n u s
E h r l i c h i a ar e
c o m p a r e d
w i t h
t h o s e
o f
t h e
g e n e r a
R i c k e t t s i a a n d
C h l a m y d i a
i n T a b l e 1 .
F o u r
s p e c i e s i n
t h e g e n u s
E h r l i c h i a , one
s p e c i e s
i n t h e
g e n u s
C o w d r i a , a n d
o n e
s p e c i e s
i n
t h e
g e n u s
N e o r i c k e t t s i a
ar e i d e n t i f i e d i n
B e r g e y ' s Manual
o f S y s t e m a t i c
B a c t e r i o l o g y
( 1 5 6 ) .
S i n c e
t h a t
e d i t i o n
o f t h e m a n u a l , o n e
new e h r l i c h i a l
s p e c i e s , E . r i s t i c i i , h a s b e e n
a c c e p t e d
i n t h e
I n t e r n a t i o n a l
J o u r n a l
o f S y s t e m a t i c
B a c t e r i o l o g y ( 8 0 ) ( F i g . 1 ) . I n
a d d i t i o n
t o
t h e s e
s p e c i e s , t h e r e
ar e
l e s s
w e l l
c h a r a c t e r i z e d
o r g a n i s m s :
E .
p l a t y s ( 6 9 ) ,
g r a n u l o c y t i c
E .
c a n i s ( 4 5 ) ,
E .
o n d i r i
( 6 7 ) ,
E .
b o v i s
( 3 3 , 3 4 , 1 5 2 ) ,
E .
o v i n a
( 3 3 ) , S t e l l a n t c h a s m u s
f a l c a t u s
a g e n t
( S F a g e n t ) i s o l a t e d f r o m
S .
f a l c a t u s f l u k e ( a f i s h
p a r a s i t e )
i n
J a p a n
( 5 8 ) , N e o r i c k e t t s i a
e l o k o m i n i c a
( 4 7 ) ,
a n d
E .
( C y t o e c e t e s ) m i c r o t i ,
an
o r g a n i s m f o u n d
i n t h e
p o l y m o r -
p h o n u c l e a r
l e u k o c y t e s o f a v o l e ( 1 7 3 ) .
I n
1 9 8 6 ,
an
a p p a r e n t l y
new
a g e n t t h a t
s h a r e s a n t i g e n i c i t y
w i t h
a s t r a i n
o f C o w d r i a
r u m i n a n t i u m
was i s o l a t e d
f r o m an a b o r t e d b o v i n e
f e t u s
( 3 1 ) .
Th e
e t i o l o g i c a g e n t
f o r
human
e h r l i c h i o s i s i n t h e U n i t e d
S t a t e s
( 1 0 8 )
h a s n o t
y e t b e e n i s o l a t e d
f r o m human
p a t i e n t s .
Th e
c h a r a c t e r i s t i c s
o f
s e v e r a l
e h r l i c h i a l
a g e n t s ar e l i s t e d i n
T a b l e 2 . Al l
members
o f
t h e
t r i b e
E h r l i c h i ea e w i t h
t h e
e x c e p t i o n o f
E .
c a n i s h a v e a
l i m i t e d
g e o g r a p h i c d i s t r i b u t i o n .
H o s t
S p e c i f i c i t y
a n d
I n V i t r o
C u l t u r e
o f t h e
T r i b e E h r l i c h i e a e
Member s
o f
t h e
t r i b e
E h r l i c h i e a e
i n f e c t
s p e c i f i c
s p e c i e s
o f
a n i m a l h o s t s
i n
n a t u r e
( T a b l e 3 ) . E x p e r i m e n t a l i n j e c t i o n
o f
c e l l - c u l t u r e d
E h r l i c h i a
spp.
o r E h r l i c h i a - i n f e c t e d
b l o o d
h a s
r e v e a l e d t h a t
s p e c i e s o t h e r t h a n
t h e
u s u al h o s t s c an
b e
i n f e c t e d w i t h
some
e h r l i c h i a l
s p e c i e s ( T a b l e 3 ) . W h e t h e r
t h i s
a l s o o c c u r s i n n a t u r e
i s ,
h o w e v e r ,
u n k n o w n .
E h r l i c h i a
s p e c i e s i n f e c t
d o g s ,
h o r s e s , r u m i n a n t s ,
a n d h u m a n s .
A l -
t h o u g h
an
E h r l i c h i a - l i k e
a g e n t a s s o c i a t e d
w i t h
a n e m i a
i n
c a t s
h a s b e e n
r e p o r t e d ,
e l e c t r o n
m i c r o s c o p y o f
t h e
a g e n t
i s
n o t
c o n v i n c i n g
( 1 8 ) .
D e p e n d i n g
on
t h e
s p e c i e s ,
members
o f t h e t r i b e
E h r l i -
c h i e a e
c h i e f l y i n f e c t
c i r c u l a t i n g
monocytes,
g r a n u l o c y t e s ,
l y m p h o c y t e s ,
o r
p l a t e l e t s
a n d
t h u s
c a n
b e
t r a n s m i t t e d
b y
o r
i s o l a t e d
f r o m b l o o d . Some e h r l i c h i a l
s p e c i e s ,
e s p e c i a l l y
t h o s e
i n f e c t i n g
g r a n u l o c y t e s
a n d
p l a t e l e t s ,
ar e
e a s i l y
s e e n
i n
t h e s e c e l l s
a t
a c u t e
s t a g e s o f
i n f e c t i o n .
M o n o c y t i c E h r l i c h i a
s p e c i e s
ar e
l e s s
f r e q u e n t l y
s e e n
i n t h e
b l o o d ,
s i n c e
t h e
i n f e c t i o n
l e v e l o f b l o o d
monocytes
i s
l o w .
I n
a d d i t i o n , i n
vivo ,
equine t i s s u e
mast
c e l l s ,
m a c r o p h a g e s ,
a n d i n t e s t i n a l
g l a n d u l a r
e p i t h e l i a l
c e l l s
h a v e b e e n f o u n d
i n f e c t e d w i t h
E .
r i s t i c i i
( 1 4 7 ) .
N e o r i c k e t t s i a
h e l m i n t h o e c a i s
s e e n
i n
m a c r o -
p h a g e s
i n
t h e
c a n i n e
l y m p h
n o d e
( 5 5 , 6 2 ) . C . r u m i n a n t i u m i s
s e e n
i n
t h e
e n d o t h e l i a l c e l l s
o f s m a l l b l o o d
v e s s e l s o f t h e
b r a i n s
o f
i n f e c t e d
r u m i n a n t s
( 2 5 ) .
None
o f t h e t r i b e
E h r l i c h i e a e h a s b e e n
c u l t u r e d
o u t s i d e o f
e u k a r y o t i c
c e l l s o r
i n
y o l k
sac.
I n
v i t r o
p r o p a g a t i o n o f
t h e
t r i b e E h r l i c h i e a e i s a
p r e r e q u i s i t e
f o r
t h e
d e v e l o p m e n t
o f a
r e l i a b l e
i n d i r e c t
i m m u n o f l u o r e s c e n c e
t e s t f o r
s e r o d i a g n o s i s
o f
e h r l i c h i a l d i s e a s e s .
S u c c e s s f u l
c u l t u r e o f t h e
t r i b e
E h r l i -
c h i e a e
i n
c o n t i n u o u s c e l l l i n e
i s e s s e n t i a l
f o r
a c h i e v i n g
t h e
q u a n t i t i e s
o f
o r g a n i s m s
n e e d e d
f o r
b a s i c
r e s e a r c h a t
t h e
TABLE
1 .
C h a r a c t e r i s t i c s o f t h e
g e n e r a R i c k e t t s i a ,
E h r l i c h i a ,
a n d
C h i a m y d i a
D e v e l o p -
M u r a m i c
G l u t a m i n e o r
Genome
P r i m a r y
A r t h r o p o d
G e n u s
R e p l i c a t i o n s i t e m e n t a l
a c i d
g l u t a m a t e s i z e
h o s t c e l l s
a s s o c i a t i o n
c y c l e o x i d a t i o n
( M D a )
R i c k e t t s i a
C y t o p l a s m
S i m p l e
P r e s e n t
Y e s
1 , 1 0 0
E n d o t h e l i a l c e l l s Ye s
E h r l i c h i a
Membrane v a c u o l e
C o m p l e x ?
L o w ? Y e s ?
L e u k o c y t e s
Y e s
( s o m e )
C h l a m y d i a
Membrane v a c u o l e
C o m p l e x A b s e n t
No
6 6 0
E p i t h e l i a l c e l l s
o f No
mucous membrane
C h l a m y d i a l e s
C h l a m y d i a c e a e
V O L .
4 ,
1 9 9 1
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
3/23
2 8 8
RIKIHISA
C L I N . M I C R O B I O L . R E V .
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0
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( 1 8 4 ) .
T h e
g r e a t e s t
m e t a b o l i c
a c t i v i t y
o f
e h r l i c h i a l
FI G .
2 . E . r i s t i c i i
i n
t h e
c y t o p l a s m o f
a
m a c r o p h a g e
i n
t h e
l a r g e
o r g a n i s m s i s o b s e r v e d a t
pH s
7 . 2 t o 8 . 0
a n d
r a p i d l y
d e c l i n e s
c o l o n o f
a h o r s e . E .
r i s t i c i i
i s
t i g h t l y
e n v e l o p e d b y
t h e h o s t
a t a
pH
b e l o w 7
( 1 8 2 ) .
T h u s ,
members o f t h e
g e n u s
E h r l i c h i a
m e m b r a n e ( A )
a n d
h a s i t s o w n o u t e r
( B )
a n d i n n e r
( C )
m e m b r a n e s . a r e
n o t
a c i d o p h i l e s ,
u n l i k e
m e m b e r s o f t h e
g e n u s
C o x i e l l a ,
M a g n i f i c a t i o n , x 8 7 , 6 0 0 .
B a r
=
0 . 1 p . m .
R e p r o d u c e d
w i t h
p e r m i s s i o n
o f
K l u w e r
A c a d e m i c
P u b l i s h e r s
( 1 3 3 ) .
A ~~~~~~~~~~~~~~~~~~
I.
F
e , W t
al_w '
,io,
~~ ~ ~ ~ ~ ~ 5
F I G . 3 .
F r e e z e - f r a c t u r e
r e p l i c a
o f E .
r i s t i c i i
i n t h e
c y t o p l a s m
o f
P 3 8 8 1 D 1
c e l l s .
N o t e
f o u r
m i c r o o r g a n i s m s
i n a v a c u o l e .
R e p l i c a s
o f t h e
i n n e r
l e a f l e t s o f t h e i n n e r m e m b r a n e s o f t w o
o r g a n i s m s
a n d
t h e o u t e r l e a f l e t s o f t h e o t h e r s c a n b e s e e n . M e m b r a n e
p a r t i c l e s
a r e a b u n d a n t i n
t h e i n n e r
l e a f l e t s
( a r r o w s )
o f t h e
i n n e r
m e m b r a n e s ,
b u t
t h e r e
a r e
v e r y
f e w i n
t h e
o u t e r
l e a f l e t s o f
t h e
i n n e r m e m b r a n e s o f E h r l i c h i a
s p p .
M a g n i f i c a t i o n ,
x 80 000.a r
=
0 .
1
.m.
2 9 0
RIKIHISA
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
6/23
TH E
TRIBE
E HRLICHIEAE
AND
EHRLICHIAL
DISEASES
iv
'Ae.,
, . , , , ,
. ..1,
4
vt
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
7/23
C L I N .
M I C R O B I O L .
R E V .
i ; v 4
- i i i
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4 k ~ ~ ~ ~ ~ ~ 4
A
1 , j
c
t
'
j
ttilw,
X ~ ~ T i .
I G . 5 .
E . r i s t i c i i
i n t h e
c y t o p l a s m o f U - 9 3 7
c e l l s i n c u l t u r e .
Two v a c u o l e s
c o n t a i n
s e v e r a l e h r l i c h i a l
o r g a n i s m s
( m o r u l a e ) .
N o t e t h e
p r e s e n c e
o f
e l e c t r o n - d e n s e s m a l l e r
o r g a n i s ms a n d
e l e c t r o n - l u c e n t l a r g e r o r g a n i s m s
( a r r o w s ) .
M a g n i f i c a t i o n , x 2 3 , 8 0 0 .
B a r
=
1
, u m . R e p r i n t e d
f r o m
r e f e r e n c e
1 3 3
w i t h
p e r m i s s i o n
o f
K l u w e r
A c a d e m i c P u b l i s h e r s .
r i s t i c i i , E .
s e n n e t s u ,
a n d E . c a n i s
( 1 3 5 ) .
Many E .
r i s t i c i i
a n d
E .
s e n n e t s u
p o l y p e p t i d e s
c o m m o n l y
r e a c t
w i t h
e q u i n e
a n -
t i - E .
r i s t i c i i
a n d
e q u i n e
a n t i - E .
s e n n e t s u
s e r a
( 1 3 5 ) .
I n
c o n t r a s t ,
c a n i n e
a n t i - E .
c a n i s s e r a
r e a c t
p o o r l y
w i t h
E .
r i s t i c i i , E .
s e n n e t s u ,
a n d N .
h e l m i n t h o e c a ( 1 3 5 ) .
Immune R e s p o n s e
A l l
e h r l i c h i a l
a g e n t s i n d u c e a
s p e c i f i c a n t i b o d y r e s p o n s e i n
t h e
n a t u r a l
h o s t
o r
i n
e x p e r i m e n t a l
a n i m a l s ,
r e g a r d l e s s
o f
t h e
p r e s e n c e
o f c l i n i c a l
s i g n s . T h e
p r e s e n c e
o f a n t i b o d y ,
h o w -
e v e r , d o e s
n o t
a l w a y s c o r r e l a t e w i t h
c l e a r a n c e
o f t h e
E h r l i -
c h i a
s p p . a n d t h e
p r e s e n c e
o f p r o t e c t i v e
i m m u n i t y .
P e r s i s t -
e n t
i n f e c t i o n
a n d
r e c u r r e n c e
o r r e i n f e c t i o n a f t e r
r e c o v e r y
f r o m
t h e
c l i n i c a l d i s e a s e
a r e r e p o r t e d f o r
s e v e r a l
E h r l i c h i a
s p e c i e s .
I n
E .
c a n i s
i n f e c t i o n , p a r a s i t e m i a
l a s t s
a
l o n g
t i m e
( y e a r s ) u n l e s s
o x y t e t r a c y c l i n e
t r e a t m e n t i s
g i v e n .
A f t e r
t e t r a c y c l i n e
t h e r a p y ,
c l i n i c a l l y
r e c o v e r e d
d o g s
w i t h
a
s i g n i f -
i c a n t l y
p o s i t i v e
IFA
t i t e r
a g a i n s t
E . c a n i s
a r e
f u l l y
s u s c e p t i -
b l e
t o
c h a l l e n g e w i t h
t h e
h o m o l o g o u s s t r a i n o f
E . c a n i s
( 1 7 ) .
I n
c h r o n i c a l l y
i n f e c t e d
d o g s
w i t h
d e m o n s t r a b l e
p a r a s i t e m i a ,
p l a s m a
c e l l
i n f i l t r a t i o n i n t o
v a r i o u s o r g a n s
( p l a s m a c y t o s i s )
o c c u r s , i n d i c a t i n g a
v i g o r o u s
h u m o r a l i m m u n e
r e s p o n s e
( 7 3 ) .
Immune
c a n i n e s e r u m
s l i g h t l y s u p p r e s s e s
E .
c a n i s
i n f e c t i o n
o f n o r m a l
m a c r o p h a g e s
i n
v i t r o
( 1 0 0 )
b u t
a p p a r e n t l y
i s
n o t
e f f e c t i v e i n
v i v o . E .
p h a g o c y t o p h i l a i s
a l s o
r e p o r t e d t o
p e r s i s t
i n
r e c o v e r e d
a n i m a l s
( 5 0 ) .
I n E .
r i s t i c i i
i n f e c t i o n ,
p a r a s i t e m i a
a p p e a r s
t o b e
l i m i t e d t o
t h e
a c u t e f e b r i l e
s t a g e
o f
i n f e c t i o n .
P e r s i s t e n c e o f
E . r i s t i c i i
a n t i g e n , h o w e v e r ,
was o b s e r v e d i n
t h e
l a r g e
c o l o n o f
a h o r s e
f o r
u p
t o
5 8
d a y s
p o s t - e x p e r i m e n t a l
i n f e c t i o n , t h a t
i s ,
2 8
d a y s
a f t e r
c o m p l e t e
r e c o v e r y
f r o m d i a r r h e a
( 1 2 9 ) .
I t
h a s b e e n
r e p o r t e d
t h a t r e c o v e r e d
h o r s e s
a r e
immune t o
r e i n f e c t i o n
f o r
a t l e a s t 2 0
m o n t h s
( 1 1 9 ) .
S e v e r a l
d a y s
a f t e r
E .
r i s t i c i i
i n f e c t i o n
o f
t h e
h o r s e ,
t e s t s
f o r
i m m u n o g l o b u l i n
G
( I g G )
a n t i b o d y
b e c o m e
s i g n i f i c a n t l y p o s i t i v e
( 1 2 8 ) .
Immune h o r s e
s e r u m
i n h i b i t s E .
r i s t i c i i
i n f e c t i o n o f
P 3 8 8 D 1 c e l l s
i n v i t r o a n d
i n m i c e
( 1 7 6 ) .
An
I g M
r e s p o n s e
o c c u r s a
f e w
d a y s
a f t e r
t h e
i n i t i a l
i n f e c t i o n
a n d
l a s t s
f o r
l e s s t h a n
2
m o n t h s
( 1 2 8 ) .
A
c h a l l e n g e i n j e c t i o n
d o e s
n o t e l i c i t a n
I g M r e s p o n s e
( 1 2 8 ) , b u t
a
s i m i l a r
s t u d y
b y D u t t a
e t
a l .
h a s
y i e l d e d
c o n t r a d i c t o r y
r e s u l t s
( 3 8 ) .
A n i m a l s t h a t
r e c o v e r
f r o m
C .
r u m i n a n t i u m
i n f e c t i o n
( h e a r t w a t e r ) a r e
immune
t o
r e i n f e c t i o n f o r
6 t o
8 m o n t h s
( 3 7 ) . H o w e v e r ,
p r o t e c t i o n
d o e s
n o t
s e e m
t o b e
m e d i a t e d
b y
a n t i b o d y ,
s i n c e
g a mma g l o b u l i n s
f r o m
h e a r t w a t e r - i m m u n e
a n i m a l s
f a i l t o
p r o t e c t s u s c e p t i b l e a n i m a l s
a g a i n s t
h e a r t w a t e r
i n f e c t i o n
( 3 5 ) .
I n
a d d i t i o n , t h e s e a n i m a l s
a r e shown
t o
r e m a i n
c a r r i e r s
o f
C .
r u m i n a n t i u m
f o r
l o n g p e r i o d s
a f t e r
r e c o v e r y ,
e . g . ,
1 6 0
t o
2 5 0
d a y s
i n
t h e
l a t e s t
t i c k
t r a n s m i s s i o n
e x p e r i m e n t
4 .
B l o o d
c o l l e c t e d f r o m
p o n i e s
a t
8 1
o r
1 1 4
d a y s
a f t e r
p r i m a r y
i n f e c t i o n w i t h
E .
e q u i i n d u c e d
m i l d c l i n i c a l
s i g n s
( f e v e r ,
m i l d
t h r o m b o c y t o p e n i a
i n s u s c e p t i b l e
r e c i p i e n t
p o -
n i e s ) b u t d i d
n o t p r o t e c t
t h e
r e c i p i e n t a n i m a l s
a g a i n s t
a
s e c o n d
c h a l l e n g e
1 0 0
d a y s
l a t e r
( 1 1 5 ) . I t
t h u s
a p p e a r s
t h a t
E .
e q u i
may p e r s i s t i n
s m a l l n u m b e r s
d e s p i t e t h e
c o n c o m i t a n t
p r e s e n c e
o f
a n t i b o d i e s
a n d
t h e d e m o n s t r a b l e i n h i b i t i o n
o f
l e u k o c y t e m i g r a t i o n
( 1 1 5 ) .
As i n
E .
c a n i s i n f e c t i o n ,
o x y t e t -
r a c y c l i n e
t r e a t m e n t
e l i m i n a t e s
E . e q u i f r o m
t h e
h o r s e s , b u t
r e c h a l l e n g e i n d u c e s m i n i m a l c l i n i c a l
s i g n s , s u g g e s t i n g
t h e
d e v e l o p m e n t o f
p r o t e c t i v e
i m m u n i t y
i n
t h e
r e c o v e r e d
h o r s e
a s
o p p o s e d t o
t h e r e a c t i o n
s e e n i n
E .
c a n i s i n f e c t i o n
( 1 1 5 ) .
2 9 2
RIKIHISA
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
8/23
TH E TRIBE
E HRLICHIEAE
AND E H R L I C H IA L DISEASES 2 9 3
F I G .
6 .
E . c a n i s
i n t h e
c y t o p l a s m
o f
DH82
c e l l s i n c u l t u r e .
N o t e
t h a t
t h e
l a r g e
m o r u l a
c o n s i s t s
o f
a p p r o x i m a t e l y
4 0 s e c t i o n e d
p r o f i l e s
o f
m i c r o o r g a n i s m s .
E .
c a n i s
c e l l s
a r e e m b e d d e d
i n
t h e
f i l a m e n t o u s
g r o u n d
s u b s t a n c e .
P r e s u m a b l y
t h i s s u b s t a n c e i s
a
c a p s u l a r
c o m p o n e n t
o f
t h e
m i c r o o r g a n i s m .
M a g n i f i c a t i o n ,
x 3 1 , 0 0 0 .
B a r
=
1
F m .
R e p r i n t e d
f r o m
r e f e r e n c e 2 9
w i t h
p e r m i s s i o n
o f t h e
p u b l i s h e r .
N .
e l o k o m i n i c a
a l s o
p e r s i s t s
f o r s e v e r a l m o n t h s i n
r e c o v e r e d
a n d c l i n i c a l l y n o r m a l a n i m a l s ( 4 6 ) .
D o g s
r e c o v e r e d f r o m N .
h e l m i n t h o e c a
i n f e c t i o n
d e v e l o p
s o l i d
i m m u n i t y
t o
r e i n f e c -
-
t i o n
( 1 2 7 ) .
I m m u n o s u p p r e s s i o n
i s
a s s o c i a t e d
w i t h i n f e c t i o n
b y
t w o
s p e c i e s
o f
E h r l i c h i a .
I n E . r i s t i c i i
i n f e c t i o n ,
when
s p l e e n
o r
p e r i p h e r a l
b l o o d
l y m p h o c y t e r e s p o n s e s
a r e d e t e r m i n e d
p o s t -
i n f e c t i o n ,
t h e r e i s
g e n e r a l i z e d
i m m u n o s u p p r e s s i o n
i n i n -
-dJ,
f e c t e d m i c e
a n d
h o r s e s ,
r e s p e c t i v e l y
( 1 4 0 , 1 4 1 ) .
C l a s s I I
^
h i s t i c o m p a t i b i l i t y
a n t i g e n
( T a a n t i g e n )
i n d u c t i o n o n t h e
s u r -
f a c e
o f E . r i s t i c i i - i n f e c t e d
m a c r o p h a g e s
i s
s u p p r e s s e d
i n
r e s p o n s e
t o
g a mma
i n t e r f e r o n u s e d i n
v i t r o
( 1 1 0 ) ,
s u g g e s t i n g
A .
i n h i b i t i o n
o f
a n t i g e n - s p e c i f i c T - c e l l
a c t i v a t i o n
i n
E .
r i s t i c i i
X
i n f e c t i o n .
S u p p r e s s i o n
o f t h e h u m o r a l
i m m u n e r e s p o n s e ( 1 0 )
-
a n d
r e d u c e d
n e u t r o p h i l
f u n c t i o n ( 1 8 7 ) a r e d o c u m e n t e d
i n
SF
7
A i
c a s e s o f E .
p h a g o c y t o p h i l a
i n f e c t i o n .
P a t h o g e n e s i s
>
-,
Th e i n c u b a t i o n
p e r i o d
f o r
e h r l i c h i a l
d i s e a s e
( e h r l i c h i o s i s )
-
i s
a p p r o x i m a t e l y
1 t o
3
w e e k s ,
a n d
i n
g e n e r a l ,
i n f e c t i o n i s
c h a r a c t e r i z e d
b y
f e v e r ,
d e p r e s s i o n ,
a n d a n o r e x i a
( T a b l e 6 .
T h e
d i s e a s e i s
a p p a r e n t l y d o s e d e p e n d e n t ; i . e . ,
w i t h a
l o w e r
FI G . 7 .
S F
a g e n t i n t h e c y t o p l a s m o f R K - 1 3
c e l l s
i n
c u l t u r e .
T h e
d o s a g e
o f
E h r l i c h i a
s p p . ,
t h e
i n n a t e d e f e n s e
m e c h a n i s m s
o r g a n i s m s h a v e t w o l a y e r s
o f m e m b r a n e s ( a r r o w s ) .
M a g n i f i c a t i o n ,
a p p e a r
t o
r i d
t h e
h o s t
o f E h r l i c h i a c e l l s
( 1 4 0 ) . O n l y
a t
h i g h e r
x 6 0 , o o o .
B a r
=
0 . 5 , u m . C o u r t e s y o f S . Y a m a m o t o
a n d
T .
F u k u d a ,
d o s a g e s
c a n
t h e
o r g a n i s m c a u s e
d i s e a s e .
A l t h o u g h
E h r l i c h i a
M i y a z a k i
D e p a r t m e n t
o f
H e a l t h ,
M i y a z a k i ,
J a p a n .
V O L .
4 ,
1 9 9 1
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
9/23
C L I N . M I C R O B I O L .
R E V .
F I G . 8 .
N . h e l m i n t h o e c a i s o l a t e d f r o m t h e b l o o d o f
a n
e x p e r i m e n t a l l y
i n f e c t e d
d o g
i n
t h e
c y t o p l a s m
o f
c a n i n e m a c r o p h a g e
c e l l l i n e DH82
c e l l s .
N o t e r i b o s o m e s
( R )
a n d
f i n e DNA s t r a n d s .
M a g n i f i c a t i o n ,
x 4 4 , 0 0 0 .
B a r
=
0 . 1
, m .
spp.
c an
b e
i s o l a t e d f r o m
b l o o d a t t h e
a c u t e s t a g e s
o f
i n f e c t i o n ,
e a c h E h r l i c h i a s p e c i e s
s e e m s
t o
h a v e a
c h a r a c t e r -
i s t i c t i s s u e
t r o p i s m
t h a t
c a u s e s a
s i t e - s p e c i f i c
d i s e a s e .
E .
r i s t i c i i - i n f e c t e d c e l l s
ar e f o u n d
p r e d o m i n a n t l y
a l o n g
t h e
i n t e s t i n a l w a l l ,
e s p e c i a l l y i n
t h e
e q u i n e l a r g e
c o l o n
( 1 4 7 ) ,
w h e r e
t h e y c a u s e watery
d i a r r h e a .
E .
c a n i s - i n f e c t e d
c e l l s
ar e
c o m m o n l y
f o u n d
i n t h e
m i c r o v a s c u l a t u r e o f t h e c a n i n e
l u n g s , k i d n e y s , a n d m e n i n g e s
( 7 2 ,
8 3 , 1 6 0 ) . E p i s t a x i s
i s
c a u s e d
b y c h a r a c t e r i s t i c h e m o r r h a g e s
i n
t h e l u n g s o r
n a s a l
m u c o s a . E . sennetsu ( 1 1 3 )
a n d N e o r i c k e t t s i a e
spp.
( 5 5 )
ar e
p r e d o m i n a n t l y
l o c a l i z e d
i n
l y m p h
n o d e s , w h e r e t h e y
c a u s e
s e v e r e
l y m p h a d e n o p a t h y .
C. r u m i n a n t i u m
c o m m o n l y l o c a l -
i z e s
i n
t h e
e n d o t h e l i a l
c e l l s
o f
t h e b r a i n
t i s s u e ( 2 5 ) ,
w h e r e
i t
causes s e v e r e
n e u r o l o g i c s i g n s .
G e n e r a l l y , p a t i e n t s
w i t h e h r l i c h i o s i s
l a c k
r e m a r k a b l e l e -
s i o n s s u c h
as
c e l l
l y s i s ,
t i s s u e
n e c r o s i s ,
a b s c e s s f o r m a t i o n,
o r s eve re
i n f l a m m a t o r y
r e a c t i o n s ,
e s p e c i a l l y
i n t h e
a c u t e
s t a g e s
o f
t h e
d i s e a s e . T h r o m b o s i s ,
e n d o t h e l i a l - c e l l h y p e r t r o -
p h y / h y p e r p l a s i a
a n d v a s c u l i t i s
w i t h
l e u k o c y t e
i n f i l t r a t i o n
a r o u n d
b l o o d
v e s s e l s , a l l
o f w h i c h g e n e r a l l y
o c c u r
d u r i n g
d i s e a s e s
c a u s e d b y t h e
r i c k e t t s i a e ,
ar e
u s u a l l y
a b s e n t
d u r i n g
a c u t e
e h r l i c h i a l
i n f e c t i o n .
N o n f o l l i c u l a r l y m p h a d e n o p a t h y
i s
f r e q u e n t l y
s e e n
i n
e h r l i c h i a l
i n f e c t i o n .
D i s a p p e a r a n c e
o f
f o l l i c l e s ,
s m a l l
l y m p h o c y t e
d e p l e t i o n
a n d
h i s t i o c y t o s i s
i n
l o c a l
l y m p h
n o d e s
ar e
f e a t u r e s
c o m m o n l y
n o t e d
d u r i n g
i n f e c t i o n b y
E . r i s t i c i i
( 1 4 0 ,
1 4 8 ) ,
E . sennetsu ( 1 1 6 ) ,
E . c an i s
( 7 0 , 7 3 ) ,
E .
p h a g o c y t o p h i l a ( 8 2 ) ,
a n d
N . h e l m i n t h o e c a
( 5 5 ) .
I n E .
p l a t y s ( 9 )
a n d N . e l o k o m i ni c a
( 5 5 )
i n f e c t i o n ,
f o l l i c l e s
i n
t h e
l y m p h
n o d e s
r e m a i n
a c t i v e .
P l a s m a c y t o s i s
i n v a r i o u s
o r g a n s
i s c h a r a c t e r i s t i c
d u r i n g
E . c an i s
( 7 3 )
a n d E .
p l a t y s ( 9 )
i n f e c t i o n a n d
o c c u r r e d
i n a f a t a l c a s e o f
human e h r l i c h i o s i s
i n
t h e
U n i t e d
S t a t e s
( 1 7 7 ) . H e m o r r h a g e
o c c u r s
w i t h
E .
c a n i s
( 7 3 ) ,
N .
h e l m i n t h o e c a
( i n
t h e
i n t e s t i n a l
w a l l
[ 4 6 ] ) ,
a n d E .
o n d i r i
( 1 6 3 )
i n f e c t i o n ,
b u t t h i s
l e s i o n i s
n o t
c o n s p i c u o u s
w i t h
o t h e r e h r l i c h i a l o r g a n i s m s .
I n c o n t r a s t t o
i n f e c t i o n
w i t h
t h e
t r i b e R i c k e t t s i e a e ,
h e m a -
t o l o g i c
c h a n g e s
a r e
p r o m i n e n t
i n
e h r l i c h i o s i s .
T h e s e
c h a n g e s
a r e
l e u k o p e n i a
a n d r e b o u n d
l e u k o c y t o s i s .
I n
a d d i t i o n ,
t h r o m b o c y t o p e n i a
i s
p r e d o m i n a n t
w i t h
i n f e c t i o n
b y
E . c a n i s
( 1 7 , 9 8 ) ,
E .
p l a t y s ( 9 ) ,
E .
e q u i ( 1 1 5 ) ,
a n d E .
p h a g o c y t o p h i l a
( 5 3 )
a n d
w i t h
human e h r l i c h i o s i s
i n
t h e U n i t e d
S t a t e s
( 2 1 , 4 0 ,
1 0 8 ) .
I n c r e a s e s
i n
s e r u m
h e p a t i c
a m i n o t r a n s f e r a s e
a c t i v i t i e s
a r e
f o u n d
i n
p a t i e n t s
w i t h human
e h r l i c h i o s i s
i n
t h e U n i t e d
S t a t e s
( 2 1 ,
4 0 )
a n d
d u r i n g
E .
c a n i s
( 6 3 , 9 8 )
a n d E .
p h a g o c y -
t o p h i l a
( 1 7 9 )
i n f e c t i o n . H y p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a
i s n o t e d
w i t h
E .
c a n i s
i n f e c t i o n
( 1 9 ) ,
a n d a n i n c r e a s e
i n
a 2 - g l o b u l i n
i s
r e p o r t e d d u r i n g
E . s e n n e t s u
i n f e c t i o n
( 1 7 0 ) .
I n c o n t r a s t
t o c e l l s
i n f e c t e d
w i t h
v i r u l e n t
s t r a i n s
o f
t h e
g e n u s
R i c k e t t s i a ,
h o s t c e l l s
i n f e c t e d w i t h
E .
r i s t i c i i ,
E .
s e n n e t s u ,
E .
c a n i s ,
o r
C . r u m i n a n t i u m
s h o w l i t t l e
c y t o l y s i s
i n
v i v o
o r
i n
v i t r o
u n t i l
t h e
c y t o p l a s m
i s
c o m p l e t e l y
f i l l e d
w i t h
i n f e c t i n g
o r g a n i s m s
a n d t h e c e l l s b u r s t . P l a q u e
f o r m a -
2 9 4 RIKIHISA
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
10/23
TH E TRIBE
EH R L I C H I EAE
AND
E H R L I C H I A L DISEASES
'~.
o'*'tX~~~~
F I G . 9 .
E h r l i c h i a - l i k e
a g e n t s
i n
a
m o r u l a
i n t h e
c y t o p l a s m
o f a human
p a t i e n t .
M a g n i f i c a t i o n , x 5 , 0 0 0 .
Bar
=
0 . 1 p . m .
R e p r o d u c e d
f r om
r e f e r e n ce 1 0 7 w i t h
t h e p e r m i s s i o n o f t h e
p u b l i s h e r .
t i o n
i n a
m o n o l a y e r
o f h o s t c e l l s i s
n o t
seen;
i n s t e a d ,
i n f e c t e d
c e l l s
d i s s o c i a t e f r o m t h e
b o t t o m o f
t h e c u l t u r e
f l a s k
a n d f l o a t .
T h i s , t o o ,
i s
d i f f e r e n t f r o m t h e
s i t u a t i o n
w i t h
t h e
g e n u s
R i c k e t t s i a . E h r l i c h i a l r e l e a s e appears t o o c c u r
n o t o n l y
b y
c e l l
l y s i s b u t
a l s o t h r o u g h
e x o c y t o s i s , b y
f u s i o n
o f
t h e
v a c u o l e membrane
w i t h t h e
p l a s m a
m e m b r a n e .
I n
v i t r o ,
p r o f e s s i o n a l
p h a g o c y t e s - m o n o c y t e s
a n d
m a c r o p h a g e s
o f
h o s t a n i m a l
s p e c i e s
h a v e
no i n t r i n s i c
r e s i s t a n c e
t o
i n f e c t i o n
w i t h
E . r i s t i c i i , E .
sennetsu, E . c a n i s , a n d N . h e l m i n t h o e c a .
I n
a d d i t i o n ,
i n t e s t i n a l
e p i t h e l i a l
c e l l s a n d
mast
c e l l s ,
w h i c h
ar e
n o r m a l l y
n o t
v e r y
p h a g o c y t i c ,
ar e
i n d u c e d
t o t a k e
u p
E .
r i s t i c i i .
M a c r o p h a g e s
p h a g o c y t i z e
E h r l i c h i a
spp.,
a n d
E h r l i -
c h i a
spp.
i n h i b i t
l y s o s o m a l
f u s i o n
w i t h
v a c u o l e s ,
w h e r e
t h e y
r e s i d e ( 1 8 5 ) ,
as
d o
R .
t s u t s u g a m u s h i
( 1 3 7 )
a n d c h l a m y d i a e .
C y t o c h a l a s i n
B ,
w h i c h
d e p o l y m e r i z e s
m i c r o f i l a m e n t s o f
m a c r o p h a g e s ,
i n h i b i t s e h r l i c h i a l i n f e c t i o n
( 1 2 2 )
as
i t
i n h i b i t s
R .
t s u t s u g a m u s h i
( 1 3 7 )
a n d
c h l a m y d i a l
i n f e c t i o n s .
I t
i s
n o t
k nown
w h e t h e r
t h e
s p e c i f i c i t y
f o r
monocytes
a n d
g r a n u l o -
c y t e s
i s d u e
t o a
s p e c i f i c
r e c e p t o r
f o r e a c h
s p e c i e s
o f
E h r l i c h i a on c e r t a i n
l e u k o c y t e s
o r
w h e t h e r E h r l i c h i a
s p p .
s i m p l y
cannot s u r v i v e a n d
p r o l i f e r a t e
i n
o t h e r
t y p e s
o f
l e u k o c y t e s .
E n t r a n c e
o f
E h r l i c h i a
spp.
i n t o new
h o s t c e l l s
i s n o t
a l w a y s
p r e c e d e d
b y l y s i s
o f i n f e c t e d
h o s t
c e l l s .
I n
t h e c a s e o f
i n t e s t i n a l
e p i t h e l i a l
c e l l s ,
w h i c h make a
m o n o l a y e r
t i g h t l y
c o n n e c t e d
b y
c i r c u m f e r e n t i a l
zo n e s o f i n t e r c e l l u l a r
j u n c -
TAB L E 5 .
S e r o l o g i c
c r o s s - r e a c t i v i t y
among
e h r l i c h i a l
s p e c i e s
A n t i g e n r e s p o n s e '
S o u r c e o f
a n t i s e r u m
E .
r i s t i c i i
E .
s e n n e t s u
E . c an i s
E.
e q u i
C.
r u m i n a n t i u m
W S U 8 6 - 1 0 4 4 N .
h e l m i n t h o e c a
SF
a g e n t
E .
r i s t i c i i
4
( 4 )
3
( 3 ) 1
( 1 )
0
0
1
o r 0
( 2 )
E . s e n n e t s u
4
( 4 )
4
( 4 )
1
( 1 )
1
0
1
( 2 )
1
o r
0
E .
c a n i s
1 ( 1 )
1 ( 1 )
4
( 4 )
2
1
2
( 1 )
E .
e q u i
0 1
2 4
3
Human
e h r l i c h i o s i s
a g e n t 1 1 3 2
C. r u m i n a n t i u m
0
0 1
3
4
2
W S U 8 6 - 1 0 4 4
3
4
N .
h e l m i n t h o e c a
3
( 4 )
3
( 4 )
3
( 4 )
4
( 4 )
SF
a g e n t
1 0
-
4
a
IFA
( W e s t e r n b l o t ) r e a c t i v i t y : 4 ,
s t r o n g
( h o m o l o g o u s a n t i g e n ) ; 3 , m o d e r a t e ; 2 ,
w e a k ;
1 ,
m a r g i n a l ; 0 ,
n e g a t i v e ; -,
n o t d o n e .
V O L .
4 ,
1 9 9 1 2 9 5
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
11/23
C LI N. M I C R O B I O L .
R E V .
TABLE 6 . C l i n i c a l s i g n s a n d p a t h o l o g y i n
e h r l i c h i a l d i s e a s e
P r e s e n c e
o f a :
O r g a n i s m
I n c u b a t i o n R e c u r r e n c e o r
F e v e r ,
L e u k o p e n i a
o r
p e r i o d
( d a y s ' )
c a r r i a g e
d e p r e s s i o n ,
D i a r r h e a
A b o r t i o n E n c e p h a l i t i s
r e b o u n d
a n d a n o r e x i a
l e u k o c y t o s i s
E .
c a n i s
7 - 2 1
+ +
- - + l -
+
E . r i s t i c i i
8 - 1 3
- +
+ + I - -
+
E . s e n n e t s u
8 - 1 4
-
+
-
- -
+
E .
p h a g o c y t o p h i l a 3 - 5
+ +
- + -
+
E .
e q u i
1 - 9
- +
- -
- +
E . p l a t y s
7 - 1 4
+
+ / -
-
-
-
E .
o n d i r i
4 - 1 0
-
+
-
- -
+ / -
C . r u m i n a n t i u m
7 - 1 6
+ + + -
+ +
N .
h e l m i n t h o e c a 6 - 8
- +
+
-
+ I -
+
Human
e h r l i c h i o s i s 1 - 2 1 ( a f t e r
t i c k
-
+
+ -
-
+
a g e n t
e x p o s u r e )
a
+ ,
p r e s e n t ;
+ / - ,
o c c a s i o n a l l y p r e s e n t ; - ,
a b s e n t o r
n o t
n o t e d .
b
A f t e r e x p e r i m e n t a l t r a n s m i s s i o n .
t i o n s , e h r l i c h i a l o r g a n i s m s
a p p e a r t o
b e
t r a n s m i t t e d
b e t w e e n
a d j a c e n t
c e l l s
i n v i t r o
b y
a
c o u p l e d
e x o c y t o s i s
i n
o n e
c e l l
a n d
e n d o c y t o s i s i n a n a d j a c e n t
c e l l ( 1 3 2 ) . I n c o n t r a s t t o o r d i n a r y
b a c t e r i a ,
E h r l i c h i a
s p p . d o
n o t
a c t i v a t e
m a c r o p h a g e s
i n v i t r o
( 1 2 1 ) , a n d p h a g o c y t i z e d E .
r i s t i c i i d o e s n o t
i n d u c e i n t e r l e u -
k i n - 1
o r
t u m o r n e c r o s i s
f a c t o r
p r o d u c t i o n
i n m a c r o p h a g e s
( 1 7 4 ) . T h e s e
i n f e c t e d m a c r o p h a g e s , h o w e v e r ,
c a n b e
a c t i -
v a t e d
a n d
c a n
k i l l E h r l i c h i a
s p p . ,
e s p e c i a l l y
i n
t h e
e a r l y
s t a g e s
o f i n f e c t i o n b y
c e r t a i n e x o g e n o u s s t i m u l i
t h a t
a r e
known
t o
i n c r e a s e
t h e i n t r a c e l l u l a r C a 2
l e v e l i n u n i n f e c t e d
m a c r o p h a g e s . S u c h s t i m u l i
i n c l u d e ( i n o r d e r
o f d e c r e a s i n g
p o t e n c y ) C a 2 +
i o n o p h o r e A 2 3 1 8 7 , g a mma
i n t e r f e r o n ,
a n d
c o nc a na v a l i n A .
A l t h o u g h
s o m e o f t h e s e
a g e n t s
a r e k n o w n
t o i n c r e a s e
p r o t e i n
k i n a s e
C a c t i v i t y
i n u n i n f e c t e d m a c r o -
p h a g e s ,
a d i r e c t p r o t e i n
k i n a s e
C
a c t i v a t o r , p h o r b o l
m y r i s t i c
a c e t a t e ,
i s
n o t
e f f e c t i v e ,
w h i c h
s u g g e s t s
t h a t p r o t e i n
k i n a s e
C
may
n o t
b e
i n v o l v e d
i n t h i s
p r o c e s s
( 1 2 0 ) .
T h e
t r i b e E h r l i -
c h i e a e i n g e n e r a l
d o e s
n o t
i n d u c e
a
s e v e r e
i n f l a m m a t o r y
r e a c t i o n
i n
t h e t i s s u e s , a s n o t e d
b y C o w d r y
( 2 5 )
a n d
R i k i h i s a
e t a l .
( 1 4 7 ) .
I n
p a r t
t h i s
may
b e d u e
t o
t h e l a c k
o f
c o m p l e t e
m a c r o p h a g e a c t i v a t i o n
a n d i t s
a t t e n d a n t c a s c a d e
o f
i n f l a m -
m a t o r y
r e a c t i o n .
T h r o m b o c y t o p e n i a
i n E . c an i s i n f e c t i o n may
b e
immune
m e d i a t e d ( 9 0 , 9 1 ) .
A
p l a t e l e t m i g r a t i o n
i n h i b i t o r y
f a c t o r w i t h
a m o l e c u l a r
w e i g h t
o f 1 5 0 , 0 0 0
t o
1 9 0 , 0 0 0 ,
w h i c h i s
d i s t i n c t
f r o m a n t i p l a t e l e t a n t i b o d y
a n d
i s
p r o d u c e d b y l y m p h o c y t e s
o f
E .
c a n i s - i n f e c t e d
d o g s ,
i s
s u g g e s t e d
a s t h e
c a u s e
o f
t h r o m b o c y t o p e n i a
i n
c a s e s o f
t r o p i c a l
c a n i n e
p a n c y t o p e n i a
1 .
HUMAN
EHRLICHIOSIS
S e n n e t s u
E h r l i c h i o s i s
Among
m e m b e r s o f t h e t r i b e E h r l i c h i e a e ,
E .
s e n n e t s u ,
i s o l a t e d
i n
m i c e f r o m
a
p a t i e n t ' s b l o o d ,
b o n e
m a r r o w ,
a n d
l y m p h n o d e
i n 1 9 5 3 i n
J a p a n
( 5 7 , 1 1 3 ) ,
i s
t h e
o n l y s p e c i e s
known
t o
c a u s e
human
d i s e a s e
i n
n a t u r e .
S e n n e t s u e h r l i c h i -
o s i s ,
c h a r a c t e r i z e d
b y
a n a c u t e f e b r i l e
i l l n e s s w i t h l e t h a r g y ,
p r o m i n e n t
h e m a t o l o g i c
a b n o r m a l i t y , l y m p h o c y t o s i s ,
a n d
p o s t a u r i c u l a r
a n d
p o s t e r i o r
c e r v i c a l
l y m p h a d e n o p a t h y ,
h a s
e x i s t e d
i n
t h e
s o u t h w e s t e r n
p a r t o f J a p a n
s i n c e t h e
l a t e 1 9 t h
c e n t u r y ( 1 1 2 ) . S e r o p r e v a l e n c e
was
r e c e n t l y r e c o g n i z e d
i n
M a l a y s i a
among p a t i e n t s
s u f f e r i n g
f r o m
f e v e r s o f u n k n o w n
o r i g i n
( 1 5 3 ) ;
E .
s e n n e t s u
1 1 9 0 8
was i s o l a t e d
f r o m
t h e b l o o d
o f a
human
p a t i e n t
i n
M a l a y s i a
( 1 5 3 , 1 8 3 ) . L a b o r a t o r y
f i n d i n g s i n c l u d e l e u k o p e n i a , w i t h
a n i n c r e a s e i n n e u t r o p h i l s
a t
t h e
i n i t i a l
d i s e a s e
s t a g e ,
a n d b o t h
a
r e l a t i v e
a n d
a n
a b s o l u t e
i n c r e a s e
i n
l y m p h o c y t e s
( a c c o m p a n i e d
b y t h e
a p -
p e a r a n c e
o f
a t y p i c a l
c e l l s )
i n
t h e l a t e
f e b r i l e
t o
c o n v a l e s c e n t
s t a g e s . E r y t h r o c y t e
a n d p l a t e l e t c o u n t s a r e
n o r m a l .
C - r e a c -
t i v e p r o t e i n b e c o m e s
p o s i t i v e ,
a 2 - g l o b u l i n f r a c t i o n
o f
s e r u m
i n c r e a s e s ,
a n d
s e r u m
t r a n s a m i n a s e
v a l u e s a r e e l e v a t e d .
S e n n e t s u e h r l i c h i o s i s
h a s n e v e r
b e e n r e p o r t e d
t o b e
f a t a l .
D i f f e r e n t i a l
d i a g n o s i s
o f t h e
d i s e a s e
i n c l u d e s
i n f e c t i o u s
m o n o n u c l e o s i s
a n d
s c r u b t y p h u s , w h i c h o c c u r s
i n t h e
s a m e
p a r t o f
t h e
w o r l d .
T h e mode
o f t r a n s mi s s i o n
o f E . s e n n e t s u
i s
u n k n o w n ,
a l t h o u g h
a f i s h
p a r a s i t e
i s
s u s p e c t e d
a s a
v e c t o r
b e c a u s e
t h e d i s e a s e i s a s s o c i a t e d
w i t h
c o n s u m p t i o n
o f
a
p a r t i c u l a r
r a w
f i s h
( 5 8 ) .
H o w e v e r , i n t r a p e r i t o n e a l
a n d
s u b -
c u t a n e o u s ,
b u t
n o t
o r a l ,
r o u t e s
a r e
e f f e c t i v e
i n
r e p r o d u c i n g
t h e
d i s e a s e i n
m o n k e y s
( 1 1 6 ) .
A t
n e c r o p s y , l y m p h
n o d e s
o f
e x p e r i m e n t a l l y
i n f e c t e d
m o n k e y s
s h o w
d i f f u s e
p r o l i f e r a t i o n
o f l a r g e b a s o p h i l i c
l y m p h a t i c
c e l l s ,
d i s a p p e a r a n c e
o f
f o l l i -
c l e s ,
a n d o b s c u r e
b o u n d a r i e s
o f t h e
m e d u l l a r y
c o r d
a n d
s i n u s
( 1 1 6 ) .
M i c e a r e
h i g h l y s u s c e p t i b l e
t o
E .
s e n n e t s u a n d
a r e u s e d
t o
i s o l a t e
t h e
o r g a n i s m
f r o m
human
p a t i e n t s p e c i m e n s ( 5 7 ,
1 1 3 ) .
An
i n f e c t e d
mouse
s h o w s
l y m p h
n o d e
e n l a r g e m e n t
a f t e r
a b o u t
2 w e e k s .
D i a r r h e a ,
w e a k n e s s ,
a n d
r u f f l e d
f u r
f o l l o w e d
b y
d e a t h
o c c u r
3
t o
4 w e e k s a f t e r i n o c u l a t i o n
( 1 1 3 ) .
N e c r o p s y
o f
t h e
mouse
r e v e a l s
e n l a r g e m e n t
o f
l y m p h
n o d e s ,
s p l e e n ,
a n d
l i v e r b u t n o a s c i t e s .
W h en s t a i n e d
b y
t h e
R o m a n o w s k y - t y p e
m e t h o d
o r
IFA
l a b e l i n g ,
t h e
c y t o p l a s m
o f
p e r i t o n e a l
c e l l s f r o m i n f e c t e d
m i c e c o n t a i n s
E . s e n n e t s u .
H u ma n E h r l i c h i o s i s
i n t h e U n i t e d
S t a t e s
R e c e n t l y ,
a
n ew
t y p e
o f
human e h r l i c h i o s i s
was
c l i n i c a l l y ,
s e r o l o g i c a l l y ,
a n d
m i c r o s c o p i c a l l y
( 1 0 8 ) r e c o g n i z e d
i n 1 4
s t a t e s
i n t h e
U n i t e d
S t a t e s
( F i g . 1 0 )
( f o r
a
r e v i e w ,
s e e
r e f e r e n c e s 4 0 a n d
1 0 9 ) .
T h e
d i s e a s e
i s
s e r o l o g i c a l l y
a n d
c l i n i c a l l y
d i s t i n c t f r o m
s e n n e t s u e h r l i c h i o s i s .
C l i n i c a l
s i g n s
o f t h i s d i s e a s e
a r e s i m i l a r t o t h o s e
o f
R o c k y
M o u n t a i n
s p o t t e d
f e v e r
a n d
i n c l u d e
f e v e r , a r t h r a l g i a , m y a l g i a ,
h e a d -
a c h e , a n o r e x i a , n a u s e a ,
v o m i t i n g , c h i l l s , p n e u m o n i a ,
l e u k o -
p e n i a , a n d ,
i n 20
o f t h e
c a s e s ,
r a s h
( 2 1 ) .
More
t h a n 1 0 0
c a s e s
h a v e
b e e n
c o n f i r m e d t o d a t e
( 4 0 ,
4 8 ,
4 9 ,
6 8 , 1 2 5 ,
1 7 2 ) ,
a n d a t
l e a s t
t h r e e
f a t a l i t i e s h a v e
b e e n a s s o c i a t e d
w i t h t h e
i n f e c t i o n
( 4 0 , 1 7 7 ) . L a b o r a t o r y
t e s t
a b n o r m a l i t i e s
s u c h
a s
l e u k o p e n i a ,
t h r o m b o c y t o p e n i a ,
a n d
e l e v a t e d l e v e l s
o f h e -
2 9 6 RIKIHISA
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
12/23
TH E
TRIBE
EHRLICHIEAE
AND E H R L I C H IA L DISEASES
2 9 7
TABLE
6 - C o n t i n u e d
P r e s e n c e
o f :
T h r o m b o c y -
A b n o r m a l L y m p h a d e -
S p l e n o - P l a s m a -
V a s c u -
H y d r o -
t o p e n i a
f u n c t i o n
n o p a t h y
m e g a l y c y t o s i s
l i t i s
Edema
H e m o r r h a g e
c a r d i u m
+ +
+
+ + + +
+
+1-
-
-
-
~ ~
~~~~~~-/ -
Leg)-
_
+
+
+
_
_S_l_e_
+
____
- +
+
( L e g )
+
+
+
+ / -
+
-
+
-
- +
( S p l e e n )
-
~ -
+
+ - -
+ ( L u n g )
+
+
-
-
+
+ +
- -
+
( i n t e s t i n e )
+ +
+ +
____
p a t i c
a m i n o t r a n s f e r a s e s
a r e c o m m o n
( 2 1 , 4 0 ,
1 0 9 ) . T h e s e
l a b o r a t o r y
f i n d i n g s
f o r human e h r l i c h i o s i s
a r e r e m a r k a b l y
s i m i l a r
t o
t h o s e
f o r
c a n i n e
e h r l i c h i o s i s
( 6 3 , 9 8 ) .
I n
o n e
c a s e ,
a u t o p s y r e v e a l e d
a l v e o l i c o n t a i n i n g
many
e r y t h r o c y t e s
a n d
m a c r o p h a g e s ,
h e p a t i c
f o c a l a c i d o p h i l i c
a n d c e n t r i l o b u l a r
n e c r o s i s ,
K u p f f e r
c e l l a n d b o n e
marrow
e r y t h r o p h a g o c y t o -
s i s ,
s p l e n o m e g a l y ,
a n d
m u l t i f o c a l
p e r i v a s c u l a r
m o n o n u c l e a r
i n f i l t r a t e s , i n c l u d i n g
many
p l a s m a
c e l l s
i n
t h e
k i d n e y s , b r a i n ,
s p i n a l
c o r d , a n d h e a r t ( 1 7 7 ) .
T h e
p a t h o l o g i c
f i n d i n g s c l o s e l y
r e s e m b l e
t h o s e
f o r c a n i n e
e h r l i c h i o s i s ( 7 3 ) .
T h e p a t i e n t ' s
s e r u m
r e a c t e d
m o s t s t r o n g l y
w i t h E .
c a n i s
a n d a t
a
l o w
d i l u t i o n
( 1 : 2 0 )
w i t h
E .
s e n n e t s u ( 1 0 8 ) .
E . s e n n e t s u
i n f e c t s
b l o o d
m o n o c y t e s ,
w h i l e t h i s
new
a g e n t
a p p e a r s
t o i n f e c t
l y m p h o c y t e s , n e u t r o p h i l s ,
a n d m o n o c y t e s ( 1 0 8 ) .
T h e e t i o -
l o g i c a g e n t ,
w h i c h
i s s p e c u l a t e d
t o
b e
a
new e h r l i c h i a l
s p e c i e s o r
a
new
s t r a i n o f
E . c a n i s ,
h a s
b e e n i s o l a t e d
a n d
c u l t u r e d
i n
DH82
c e l l s
f r o m
a
p a t i e n t
w i t h
human e h r l i c h i o -
s i s
( 2 7 a ) .
A p p r o x i m a t e l y
83
o f
p a t i e n t s
h a d
a
h i s t o r y
o f
t i c k
e x p o s u r e
i n
t h e
m o n t h
b e f o r e
o n s e t
o f
i l l n e s s
( 2 1 , 4 0 ) .
D i f f e r e n t i a l
c h a r a c t e r i s t i c s
o f t w o
human
e h r l i c h i o s e s a r e
s h o w n
i n
T a b l e
7 .
VETERINARY
I MPORTANCE O F
TH E
TRIBE EHRLICHIEAE
E .
c a n i s
( T y p e S p e c i e s )
E .
c a n i s
i s
t h e c a u s a t i v e a g e n t o f
c a n i n e
e h r l i c h i o s i s
( t r o p i c a l
c a n i n e
p a n c y t o p e n i a ) ,
a t i c k - b o r n e
d i s e a s e
o f d o g s
d e s c r i b e d
o r i g i n a l l y
i n
A l g e r i a
i n
1 9 3 5 ( 3 2 )
a n d s o o n a f t e r
i n
t h e
M i d d l e
E a s t
a n d O r i e n t .
E .
c a n i s was
f i r s t
r e c o g n i z e d
i n
t h e U n i t e d
S t a t e s
i n
1 9 6 2 ( 4 1 ) .
T h e d i s e a s e
i s no w
d i s t r i b u t e d
t h r o u g h o u t
t h e w o r l d
a n d
was
e s p e c i a l l y
n o t e d
d u r i n g
t h e
V i e t n a m
W a r ,
s i n c e
h u n d r e d s
o f U . S .
m i l i t a r y d o g s
i n
V i e t n a m d i e d f r o m
E .
c a n i s i n f e c t i o n . C l i n i c a l
s i g n s c a n
b e
a c u t e ,
s u b c l i n i c a l , o r
c h r o n i c . T h e a c u t e p h a s e
i s
c h a r a c t e r -
i z e d
b y
m i l d
c l i n i c a l
s i g n s
s u c h
a s
f e v e r ,
d e p r e s s i o n , d y s p -
n e a ,
a n d a n o r e x i a
w i t h
l y m p h a d e n o p a t h y
a n d
m i l d
w e i g h t
F I G .
1 0 .
D i s t r i b u t i o n o f
human e h r l i c h i o s i s i n t h e U n i t e d
S t a t e s f r o m 1 9 8 6
t o
1 9 8 8 .
C a s e s
w e r e
i d e n t i n e d
b y s t a t e o f
r e s i d e n c e
o r
w h e r e
t i c k
e x p o s u r e
o c c u r r e d .
S h a d e d
a r e a s
r e p r e s e n t
s t a t e s
f r o m
w h i c h
c a s e s
o f e h r l i c h i o s i s
h a v e
b e e n r e p o r t e d . R e p r i n t e d
f r o m r e f e r e n c e 1 0 9
w i t h
t h e
p e r m i s s i o n o f
t h e p u b l i s h e r .
V O L .
4 ,
1 9 9 1
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
13/23
C L I N .
M I C R O B I O L .
R E V .
TABLE
7 .
C h a r a c t e r i s t i c s o f
h u m a n
e h r l i c h i o s i s
Parametereehrlichiosis
E h r l i c h i o s i s
i n
P a r a m e t e r
S e n n e t s u
e h r h c h l o s l s
U n i t e d S t a t e s
E t i o l o g y
E .
s e n n e t s u
N o t
y e t
i s o l a t e d
C l i n i c a l
s i g n s
F e v e r , l y m p h a d e n o p a t h y R o c k y M o u n t a i n
s p o t t e d
f e v e r - l i k e
I F A
a n t i g e n E .
s e n n e t s u
E . c an i s
D i s t r i b u t i o n
J a p a n ,
M a l a y s i a
U n i t e d S t a t e s
V e c t o r
Unknown
T i c k
H o s t
M o n o c y t e s
L y m p h o c y t e s
l o s s ( 1 7 , 6 3 ,
1 7 8 ) . Th e
c h r o n i c
p h a s e i s
c h a r a c t e r i z e d b y
h e m o r r h a g e s , e p i s t a x i s ,
p e r i p h e r a l e d e m a , e m a c i a t i o n , a n d
h y p o t e n s i v e s h o c k l e a d i n g
t o
d e a t h
( 1 7 , 6 3 ) .
L a b o r a t o r y
f i n d i n g s ar e
t h r o m b o c y t o p e n i a ,
l e u k o p e n i a , a n d h y p e r g a m -
m a g l o b u l i n e m i a
( 1 7 , 6 3 , 9 8 ) .
Th e s e v e r i t y o f t h e
d i s e a s e
i s
r e l a t e d t o t h e
b r e e d o f
d o g
i n f e c t e d . German
s h e p h e r d d o g s
more
f r e q u e n t l y
d e v e l o p a
c h r o n i c h e m o r r h a g i c s y n d r o m e
( 7 3 ) .
C o n c o m i t a n t d i s e a s e
( e . g . , b a b e s i o s i s o r h e m o b a r t o n e l -
l o s i s )
may
i n t e n s i f y
t h e c l i n i c a l s i g n s ( 4 1 ) .
E .
c a n i s
grows
i n
t h e c y t o p l a s m
o f
b l o o d
m on ocyte s o f
i n f e c t e d d o g s a n d
c an
b e i s o l a t e d f r o m
t h e p e r i p h e r a l b l o o d m o n o c y t e s
( 1 1 4 ) .
I n
a d d i t i o n , E w i n g e t
a l .
r e p o r t e d
g r a n u l o c y t i c
c a n i n e
e h r l i c h i o s i s ,
w h i c h
i s
a m i l d e r d i s e a s e
t h a n m o n o c y t i c
c a n i n e
e h r l i c h i o s i s a n d i s s o m e t i m e s
a s s o c i a t e d w i t h p o l y a r t h r i t i s
( 4 2 ,
4 5 ) ,
w h i c h
m o n o c y t i c
E .
c a n i s i s n o t .
G r a n u l o c y t i c a n d
m o n o c y t i c
E .
c a n i s s t r a i n s
ar e
a n t i g e n i c a l l y c r o s s - r e a c t i v e
b u t a p p a r e n t l y
n o t
c r o s s - p r o t e c t i v e
( 4 2 ) ;
t h e y
p r i m a r i l y
i n f e c t
g r a n u l o c y t e s
a n d m on o c yt e s ,
r e s p e c t i v e l y .
A l t h o u g h
E . e q u i
can
i n f e c t
c a n i n e g r a n u l o c y t e s
( 1 0 1 ) , d o g s i n f e c t e d
w i t h g r a n u l o c y t i c
E .
c a n i s
d o
n o t
d e v e l o p a
h i g h e r a n t i b o d y
t i t e r
t o E . e q u i t h a n t o m o n o c y t i c
E . c a n i s ( 4 2 ) . G r a n u l o c y t i c
E .
c a n i s
d o e s n o t
c a u s e
p a r a s i t e m i a
i n
h o r s e s a n d d o e s n o t
p r o t e c t h o r s e s f r o m
E .
e q u i
c h a l l e n g e ( 4 2 ) . T h u s ,
E w i n g e t
a l .
b e l i e v e
t h a t
g r a n u l o c y t i c
E .
c a n i s
i s
more
c l o s e l y
r e l a t e d
t o
E .
c a n i s
t h a n
t o
E .
e q u i
( 4 2 ) . O u r
W e s t e r n
b l o t
a n a l y s i s
s t u d y a l s o s u p p o r t s t h i s
o b s e r v a t i o n ( 1 3 4 ) .
A t
n e c r o p s y ,
s p l e n o m e g a l y ,
l y m p h a d e n o p a t h y , a n d
p l a s -
m a c y t o s i s
i n
v a r i o u s o r g a n s
ar e f o u n d
i n
a n i m a l s i n f e c t e d
w i t h
E .
c a n i s ( 7 3 ) .
Th e
l a r g e s t
n u m b e r s o f m o r u l a e ar e s e e n
i n t h e
l u n g s , s p l e e n s , a n d
m e s e n t e r i c l y m p h n o d e s f r o m
e x p e r i m e n t a l l y
i n f e c t e d
d o g s
8 . By
e l e c t r o n m i c r o s c o p y ,
m o n o c y t i c E .
c a n i s
i s
s e e n i n t h e
a l v e o l a r m a c r o p h a g e s o f
t h e l u n g s
o f e x p e r i m e n t a l l y i n f e c t e d
d o g s ( 1 6 0 ) .
T h e d i s e a s e i s
p r i m a r i l y t r a n s m i t t e d b y t h e
l a r v a e ,
n y m p h s , a n d a d u l t s
o f t h e
b r o w n
d o g t i c k ,
R h i p i c e p h a l u s
s a n g u i n e u s ( 6 5 ) .
E x p e r i m e n t a l c a n i n e t r a n s m i s s i o n
o f
gran-
u l o c y t i c E . c a n i s b y
Amblyomma a m e r i c a n u m
h a s
b e e n
r e p o r t e d
( 7 ) ,
a n d
O c t o b i u s
m a g n i n i
was a l s o
s u g g e s t e d
as a
vector
( 4 3 ) .
Th e
a t t r a c t i o n
o f
m o n o n u c l e a r
c e l l s
t o
t h e
i n f l a m e d
s i t e o f
t i c k
a t t a c h m e n t a n d t o t i c k
s a l i v a r y
secre-
t i o n s may a i d i n t h e
i n f e c t i o n pr o ce s s o f
monocytes
w i t h
E .
c a n i s .
I n i n f e c t e d
t i c k s , E . c a n i s m u l t i p l e s w i t h i n
h e m o c y t e s
a n d
s a l i v a r y
g l a n d c e l l s , e v e n t u a l l y e n t e r s
t h e
d i g e s t i v e t r a c t ,
a n d t h e n i n f e c t s
t h e m i d g u t
e p i t h e l i u m
( 1 6 1 ) .
T i c k s
t r a n s m i t
t h e d i s e a s e
t r a n s s t a d i a l l y
b u t n o t t r a n s o v a r i a l l y ( 6 5 ) .
An
a d u l t R .
s a n g u i n e u s
c an t r a n s m i t
E . c a n i s
f o r a maximum
o f
1 5 5
d a y s
a f t e r d e t a c h i n g
f r o m
t h e
h o s t ( 1 0 2 ) . No s p e c i e s
o t h e r
t h a n
t h e C a n i d a e
ar e
s u s c e p t i b l e
t o E . c an i s
i n f e c t i o n .
D o g s
c an
b e
c h r o n i c a l l y i n f e c t e d
w i t h o u t a p p a r e n t
c l i n i c a l
s i g n s f o r more
t h a n
5
years. T h u s , w i l d
a n d
d o m e s t i c c a n i d s
ar e c o n s i d e r e d
t h e n a t u r a l r e s e r v o i r o f E .
c a n i s ( 6 5 ) .
A n t i b o d y
f o r m a t i o n i s
prompt
w i t h t h i s
o r g a n i s m . By 2 0
d a y s
p o s t i n f e c t i o n , 1 0 0 o f
d o g s a r e s e r o p o s i t i v e ,
a n d
IFA
t i t e r s
i n u n t r e a t e d
d o g s
p e a k a t 8 0 d a y s p o s t i n f e c t i o n
( 1 7 ) .
E .
r i s t i c i i
E . r i s t i c i i
i s t h e c a u s a t i v e
a g e n t
o f
P o t o m a c h o r s e
f e v e r
( e q u i n e
m o n o c y t i c
e h r l i c h i o s i s ,
e q u i n e
e h r l i c h i a l
c o l i t i s ,
a c u t e e q u i n e d i a r r h e a s y n d r o m e ) . T h e
d i s e a s e
w a s
o r i g i n a l l y
r e c o g n i z e d i n 1 9 7 9 ( 9 5 ) a l o n g
t h e P o t o m a c R i v e r i n
M a r y l a n d
a n d
V i r g i n i a .
I t
i s
now k n o w n t o
o c c u r t h r o u g h o u t
N o r t h
A m e r i c a , F r a n c e ,
a n d
p o s s i b l y I n di a ( 1 5 3 ) .
T h e
d i s e a s e
i s
s e en d u r i n g
t h e s u m m e r ,
m o s t l y
f r o m J u n e t h r o u g h
S e p t e m -
b e r . I n
1 9 8 4 ,
t h e
e h r l i c h i a l
o r g a n i s m w a s s e e n f o r
t h e
f i r s t
t i m e i n t h e i n t e s t i n a l w a l l s
o f a f f e c t e d h o r s e s ( 1 4 6 ) ,
s e r o l o g i c
c r o s s - r e a c t i v i t y
w i t h E . s e n n e t s u w a s
n o t e d i n i n f e c t e d
h o r s e s ( 7 8 ) ,
a n d t h e
e t i o l o g i c
a g e n t w a s i s o l a t e d i n human
h i s t i o c y t i c lymphoma U - 9 3 7 c e l l s
( 1 4 4 , 1 4 5 ) ,
c a n i n e
p r i m a r y
m o n o c y t e s
( 7 8 ) , a n d m u r i n e P 3 8 8 D 1
c e l l s ( 3 9 ) . C l i n i c a l
s i g n s
o f t h e d i s e a s e
a r e f e v e r , a n o r e x i a , d e p r e s s i o n ,
w a t e r y d i a r -
r h e a , c o l i c ,
l e u k o p e n i a , a n d l a m i n i t i s .
T h e c a s e f a t a l i t y r a t e
v a r i e s f r o m
5
t o
3 0 .
T r a n s p l ac e n t a l t r a n s m i s s i o n o f E .
r i s t i c i i
h a s b e e n r e p o r t e d
( 3 0 ) ,
a n d t h e
o r g a n i s m may
i n d u c e
a b o r t i o n o r r e s o r p t i o n
o f t h e
f e t u s .
T h e r e a r e f e w
g r o s s p a t h o l o g i c
c h a n g e s
i n h o r s e s w i t h
P o t o m a c h o r s e f e v e r e x c e p t f o r
p a t c h y
h y p e r e m i a a l o n g t h e
w a l l
o f t h e
l a r g e i n t e s t i n e ( 1 4 7 ) .
T h e r e i s n o d e s t r u c t i o n , f o u l
o d o r ,
o r
s i g n i f i c a n t i n f l a m m a t o r y
i n f i l t r a t i o n s u c h a s o c c u r s
w i t h e n t e r o c o l i t i s
c a u s e d b y s a l m o n e l l a e ,
w h i c h
may c a u s e
s i m i l a r c l i n i c a l
s i g n s o r may
c o i n f e c t
w i t h E .
r i s t i c i i i n
n a t u r e
( 1 4 7 ) .
H o w e v e r , r e m a r k a b l e g o b l e t
c e l l m u c o u s d e p l e t i o n
a n d
r e d u c e d h e i g h t a n d
i n c r e a s e d
b a s o p h i l i a
o f
m u c o s a l
e p i t h e l i a l
c e l l s , d i l a t i o n
o f i n t e s t i n a l g l a n d s ,
a n d e n t r a p m e n t
o f c e l l
d e b r i s
i n
t h e g l a n d l u m e n s a r e
s e e n d u r i n g e x p e r i m e n -
t a l
E .
r i s t i c i i i n f e c t i o n
( 1 4 1 , 1 4 8 ) . M e s e n t e r i c
l y m p h
n o d e s
a r e r e l a t i v e l y s m a l l a n d c o m p o s e d o f
p r o m i n e n t
s h e e t s o f
h i s t i o c y t e s , m a c r o p h a g e s ,
o c c a s i o n a l
g i a n t c e l l s ,
a n d
s e -
v e r e l y
d e p l e t e d
i n a c t i v e
l y m p h o i d c e l l s ( 1 4 8 ) .
E .
r i s t i c i i
h a s
a
p r e d i l e c t i o n
f o r
t h e
i n t e s t i n a l
w a l l ,
e s p e -
c i a l l y t h a t
o f t h e
l a r g e
c o l o n
( 1 4 6 , 1 4 7 ) ,
a n d i n f e c t s b l o o d
m o n o c y t e s , t i s s u e
m a c r o p h a g e s , i n t e s t i n a l g l a n d u l a r
( c r y p t )
e p i t h e l i a l c e l l s ,
a n d
m a s t
c e l l s ( 1 3 1 ,
1 4 7 ) . W a t e r y d i a r r h e a
i s
c a u s e d b y a
r e d u c t i o n i n
e l e c t r o l y t e
t r a n s p o r t
( N a + ,
C l - ) ;
t h u s , t h e r e i s
l a c k
o f w a t e r
r e s o r p t i o n ,
m a i n l y
i n t h e
l a r g e
a n d
s m a l l c o l o n s ( 1 4 2 ) . I n f e c t e d
i n t e s t i n a l
e p i t h e l i a l
c e l l s
l o s e
m i c r o v i l l i
( 1 3 2 ,
1 4 2 ) ,
w h i c h
may
c o n t r i b u t e t o
r e d u c e d
e l e c t r o l y t e
t r a n s p o r t
a n d r e d u c e d
w a t e r r e s o r p t i o n .
An
i n -
c r e a s e
i n
i n t r a c e l l u l a r
c y c l i c
AMP
i s
f o u n d
i n b o t h
i n f e c t e d
m o u s e
m a c r o p h a g e s ( 1 2 9 )
a n d
i n f e c t e d m o u s e a n d
h o r s e
i n t e s t i n a l
t i s s u e s
( 1 3 0 , 1 4 2 ) .
T h i s c h a n g e i n c y c l i c - A M P
c o n t e n t
may a l s o c o n t r i b u t e
t o
t h e r e d u c e d
l u m i n a l
a b s o r p -
t i o n o f
Na+ a n d
C l - i n
t h e c o l o n a n d t h u s t o t h e
l a c k
o f
w a t e r
a d s o r p t i o n a n d t h e
c o n s e q u e n t
d i a r r h e a .
P r o m p t
IgM a n d
I g G
a n t i b o d y
d e v e l o p m e n t
i n
E .
r i s t i c i i
i n f e c t i o n
h a s b e e n d o c u m e n t e d
( 1 2 8 ) .
T h e c e l l - m e d i a t e d
i m m u n e
r e s p o n s e
i n
i n f e c t e d m i c e i s
g e n e r a l l y
s e v e r e l y
d e p r e s s e d
i n
a
t i m e -
a n d d o s e - r e l a t e d manner
( 1 4 0 ) .
T h e mode
o f
t r a n s m i s s i o n
o f
P o t o m a c h o r s e
f e v e r i s
u n k n o w n .
T h e
s e a s o n a l n a t u r e , s p o r a d i c
e x i s t e n c e
( 9 5 ) ,
a n d
e x p e r i m e n t a l
t r a n s m i s s i o n b y
t h e i n t r a d e r m a l r o u t e
( 1 2 4 )
s u g g e s t
a
b l o o d - s u c k i n g
a r t h r o p o d
a s t h e v e c t o r . D e r m a c e n -
t o r
v a r i a b i l i s , b l a c k f l i e s , e y e
g n a t s , b i t i n g m i d g e s ,
a n d
m o s -
q u i t o e s h a v e
b e e n
f o u n d t o
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d o x y c y c l i n e ,
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o x y t e t r a c y c l i n e
2 9 8 RIKIHISA
7/25/2019 Clin. Microbiol. Rev. 4 (1991) 286-308
14/23
TH E
TRIBE EHRLICHIEAE AND
EHRLICHIAL
DISEASES 2 9 9
a r e
e f f e c t i v e i n
e l i m i n a t i n g t h e
o r g a n i s m i n P 3 8 8 D 1
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( 1 3 8 ) .
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