1
Chimie Pharmaceutique 3
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 3
Merbromine : Mercurochrome
O
OH
Br
O
Br
OH
O
O
NaO
Br
O
Br
ONa
O
HgOH
HgO, AcONa
Dibromofluoresceine
O
O
O
OH OH
Br
+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 4
Chlorhexidine (merfene, hibitane,..)
NH
NH
NH
NH
NH
Cl
NH
NH
NH
NH
NH
ClNH2
Cl
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH2
NH2
+
H2N(CH2)6NH2N N
HNH
NH2+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 6
RANITIDINE
OMe2N S
NH
NHMe
NO2
OMe2N S
NH2
X NHMe
NO2
+
OMe2N X
X X
NO2SH
NH2+
OOH CH3NO2
CH2OMe2NH ++
Réaction de Mannich
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 7
OMEPRAZOLE (MOPRAL)
NH
NOMeSO
N
Me
Me
OMeOmeprazole
NH
NOMeSH
N
Me
Me
OMe
X+
NH2
NH2OMe
N
Me
Me
OMe
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 10
Sulfonylurées : glibenclamide (Daonil)
Stimule les cellules des îlots de Langerhans et favorisent leur néogenèse
ClO
NH
S NH
OMe
O
NHO
O
ClO
NH
S NH2
OMe
O
O
NO+
ClO
NH
OMe
NH2
ClO
OMe
X
+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 11
Biguanides : Metformine (Glucophage)
Favorise la glycolyse anaérobie et une meilleure utilisation périphérique du glucose
NH2 N NH
NH
NH2
N
Me2NH.HCl
NH
NH
NH
NH2Me2N2 .HCl
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 12
Inhibiteurs d’ glucosidases : Acarbose (Glucor)
Inhibe les enzymes produisant le glucose à partir du saccharose et amidons.
Empêche le pic hyperglycémiqueOH
OH
OH
NH
Me
OH OHO
OH
OHOH
O
OH OH OH
OH
OH
Acarviosine
Maltose
Par fermentation de Actinoplanes utahensis
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 15
FENOFIBRATE : synthèse
ClO
OMe
ClO
ClOMe
AlCl3
AlCl3
ClO
OH
Br CO2iPr
K2CO3
+0°C
30°C
Fenofibrate
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 16
STATINES
N
OH
OH
CO2H
O
NH
F
Atorvastatine(Tahor/Pfizer)
O
H
OOH
O
O
Simvastatine(Zocor/MSD)
OH
OH
H
OH
O
O
CO2H
Pravastatine(Elisor / BMS)
O
H
OOH
O
O
Lovastatine = produit naturel par fermentation deAspergillus terreus(Mevacor/MSD)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 17
Médicaments de l’hémostase : antiagrégants
ATP AMPc stabilisant de la membrane plaquettaire
ADP : entraîne l’adhésion et l’agrégation plaquettaire
Excrétion plaquettaire
Adényl cyclase
Inhibition : clopidogrel
AMPPhosphodiesterase
Inhibiteurs: théophylline, dipyridamole, papavérine
Inhibiteurs: collagène, TXA2, adrénaline, thrombine
Stimulants :
prostaglandines
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 18
CLOPIDOGREL (PLAVIX/SANOFI)
N
S
CO2Me
Cl
.H2SO4
N
S
CO2Me
Cl
H
SL Cl
NH2
CO2Me
+
Cl
O
H
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 19
Anti-coagulants
O
O
Me
*n
Rôle des vitamines K :
Biosynthèses dépendant de la vitamine K
Facteur V
Facteur VII (Proconvertine) Facteur XI
Facteur VIII Facteur XII
Facteur IX (antihémophilique B) Facteur des plaquettes
Facteur X Ion calcium
Thromboplastine Plasmatique et Tissulaire activée
(Prothrombinase)
Facteur II
Prothrombine Thrombine
Fibrinogène Fibrine (insoluble)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 20
Anti-vitamine K : Warfarine (Coumadine/BMS)
O
OH
O
O
O
O
OH
O
+
H
OO
O O
OO R
+OH
CO2Me
Ac2O+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 21
Antithrombotiques : héparines
L’héparine la plus utilisée est une héparine de bas poids moléculaire: Enoxaparine (Lovenox/Aventis)
Activité anti XA élevée
Extraction de mucus de l’intestin de porc et modifications
O
O
O
O
OHSO3
OH
CO2H
O O
OH
NH
SO3H
OH
O OH
CO2H
OHO3S
OOH
NHSO3H
OSO3H
* n
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 22
Médicaments du système cholinergique
HOCH2CH2NMe3 OH- CH3COO CH2CH2NMe3 HO-
Choline
+
Acetyl choline : médiateur du système nerveux parasympathique
+
Acétylcholinomimétiques directs : stimulants du récepteur
Acétylcholinomimétiques indirects : inhibiteurs de la choline estérase
N+
H
OCOCH3
Cl
POOEt
OEtS
NMe3 IAcéclidine (Glaucostat)Analogie acétylcholineMyotique oculaire
+
Iodure d'ecthiopate (Phospholine)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 23
Médicaments du système cholinergique
Anticholinergiques : antagonistes des récepteurs
N
OO OH
Atropine
OH O
O N
Oxybutynine
Antispasmodique utilisé dans l’incontinence urinaire
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 24
Médicaments du système adrénergique
Sympathomimétiques : catécholamines
OH
OH
OHNHR
OH
OH
NH2
OH
OH
NOH
OHOH
NHt-Bu
OH
OHOH
NHt-Bu
OH
R=H NoradrénalineR=Me Adrénaline
Dopamine
.HCl
Dobutamine (Dobutrex)
Terbutaline (Bricanyl/Astra) Salbutamol (Ventoline/GSK)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 26
Inhibiteurs des récepteurs adrénergiques
ACEBUTOLOL (Sectral) O
NH
OO
OHNH
ACEBUTOLOL
O
NH
OO
O
O
NH
OOH
NH
OO
O
Réaction deFries
NH
OOH
NH2
OH
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 27
Inhibiteurs des récepteurs adrénergiques
Prazosine (Minipress/Pfizer)O
NN
MeO
MeON
N
NH2
O
Prazosine
O
NHN
OMeO
MeON
N
NH2
Cl
+
MeO
MeON
N
Cl
ClMeO
MeON
N
OH
OHMeO
MeO
NH2
OH
O
NaOCN
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 33
Inhibiteurs des canaux calciques
Dihydropyridines
NH
R1 R2
R5 O
OR3
O
R4O
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 34
Inhibiteurs calciques : dihydropyridines
O
O
MeO
OH
NH3
NO2
NH
Me Me
O
OMe
O
MeO
+
Nifedipine (Adalate/Bayer)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 35
NH
Me
OO
MeO
Cl
OEtO
N3
ClO O
OEt N3 OHNaH N3 O
O O
OEt
O H
Cl NH2
Me
O
MeO
Zn/HClNH
Me
OO
MeO
Cl
OEtO
NH2
+I
I + +
Amlodipine (Amlor/Pfizer)
Inhibiteurs calciques : dihydropyridines
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 36
Inhibiteurs calciques : benzothiazépines
Diltiazem (Tildiem/Sanofi-Synthelabo)
S
NO
O
O
CH3
OMe
Me2N
S
NH O
O
O
CH3
OMe
S
NH O
OH
OMe
S
NH2
OH
OMe
CO2H
S
OH
OMe
CO2MeNO2
OMe
CO2MeO
SH
NO2
+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 37
Réaction de Darzens
H
O
ClO
OMe MeONa O
O
OMeAr
O
Cl
CO2Me
+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 38
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
Système Rénine-Angiotensine Vasoconstricteur
Système Kinines Vasodilatateur
Angiotensinogène
Rénine
Kininogène
Kallilkréine
Angiotensine I BradykinineEnzyme de conversion (ECA)
Vasodilatation
Angiotensine IIVasoconstriction
Sécrétion aldostérone Hypotension
HypertensionPeptides inactifsPeptides inactifs
(ACE inhibitors)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 39
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
N
OCH3
SHHO2C
N CO2H
OCH3
NH
OEtO
N
N
CO2HONH
OEtO
Captopril(LOPRIL/BMS) Enalapril
(Renitec/MSD)
CilazaprilHoffmann-La--Roche
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 40
ENALAPRIL
N CO2H
OCH3
NH
OEtO
Enalapril
OEtO
ON CO2H
OCH3
NH2
+
NH
CO2HOCH3
NH
OO
+
proline
OCH3
NH2
OH
COCl2
Alanine
+
MgBr O
EtOO
OEt+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 41
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
LOSARTAN (Cozaar/MSD)
NN N
NHN
N
Bu
Cl
OH
NN
N
Bu
Cl
OH
NaN3
CN Br
N
N
Bu
Cl
OH
H
+
N
N
BuOH
H
O
OH OH
NH2
NHBu+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 43
Anti-arythmisants : antibradycardisants
Sympathomimétiques anticholinergiques
OH
Me
NHMe
L (-) - Ephedrine
NMe
OO OH
ATROPINE
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 44
Anti-arythmisants : médicaments de l’hyper excitabilité
Médicaments à effet stabilisants de membrane
N
N
MeO
OHH
NN
Me
OHH
OH
H
Produits naturels :
QuinidineIsomère de la quinine(écorce du quinquina)
Ajmaline
(racines de Rauwolfia serpentina)
N
O NH2
N(iPr)2
Produits de synthèse : Exemple : Disopyramide (Rythmodan/Aventis)
Inhibiteur des canaux sodiques
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 45
Anti-arythmisants classe III
AMIODARONE (Cordarone/Sanofi)O
Bu
O
I
I
O
N(ET)2
OBu
O
I
I
OH
O
I
I
ClOMe
OBu
+
OBu
OO
OO
Cl+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 47
ANTI-HISTAMINIQUES H1
N
NO CO2H
Cl
CETIRIZINE (Zyrtec/UCB)
(Non-sédatif)
N
OH
OH
TERFENADINE (TELDANE/Merell)
N
Cl
N
O OLORATADINE (Clarityne/Schering-Plough)
(non-sédatif)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 48
CETIRIZINE / RETROSYNTHESE
N
NO CO2H
Cl
N
NH
Cl
O CO2RCl+
NH
N
O OEt
Cl
Cl
+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 50
Médicaments du système broncho-pulmonaire
N
NN
NH
OMe
OMe
Theophilline
OH
OH OH
NHtBu
SALBUTAMOL (Ventoline)
Sympathomimétique 2
O
Me
H
OHH O
OMe
HH
O OH
Budenoside (PULMICORT/ASTRA)Glucocorticoïde
O
O OOH
O
O
O
CO2NaNaO2C
Cromoglicate de sodium(Lomudal/Aventis) Prévention de la crise d'asthme allergique et d'effortEmpêche la dégranulation des mastocytes et la libération des médiateurs déclencheurs de la crise (histamine, bradykinine,..)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 53
SNC : hypnotiques (somnifères)
BARBITURIQUES
DCI Marque X R1 R2
Barbital Veronal O Ethyl Ethyl
Pentobarbital Nembutal O Ethyl isopentyl
Phenobarbital Gardenal O Ethyl Phenyl
Thiopental Penthotal S allyl 1-methyl-2-pentynyl
NH
NH
X
O
O
R1
R2
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 54
Synthèse des barbituriques
NH
NH
O O
O
Pentobarbital
CO2EtEtO2CO
NH2 NH2+
CO2EtEtO2CH
Br
+
CO2EtEtO2CHH
EtBr+
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 55
SNC : somnifères récents
Zopiclone (Imovane/Aventis) Zolpidem (Stilnox/Sanofi-Synthelabo)
N
N
ONMe2
N
NN
ON
Cl
O
ONN
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 56
Synthèse du Zolpidem
N
NH2
Br
O N
N+
N
N
Me2N
HCHO
Me2NH
N
N
N
CH3I1)
2) NaCN
1) HCl
2) SOCl2
3) Me2NH
Zolpidem
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 57
SNC : Tranquilisants - anxiolytiques
BENZODIAZEPINES
N
N
NHMe
ClO
Chlordiazepoxide(Librium)
N
N
OR1
R2
X
Diazepam (Valium)Bromazepam (Lexomil)Tetrazepam (Myolastan)Nitrazepam (Mogadon)Flunitrazepam (Rohypnol)
N
N
OR1
Cl
X
OH
Lorazepam (Temesta)Oxazepam (Seresta)
N
N
OH
Cl
X
CO2R
Chlorazepate (Tranxene)
NCl
NN
NR
X
Estazolam (Nuctalon)Triazolam (Halcion)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 59
Neuroleptiques Ex : Haloperidol (Haldol/Janssen)
N
ClOH
O
FHaloperidol
Cl
O
ClF
AlCl3Cl
O
F
+
ClO
CH3MgCl ClOH
H+
ClCH2
+
HCHO
NH4Cl NH
OCl
Cl NH
NH
Cl
OH
HCl 1) HBr/AcOH
2) NaOH
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 61
SNC : antidépresseurs
IMAO
N
OOH
O
Me
Toloxatone (HUMORYL/Sanofi)
Inhibiteurs recapture :
Tricycliques
NH (CH2)6CO2H
Amineptine (Survector)
Inhibiteurs sélectif recapture de la sérotonine
O
CF3
NHMe
Fluoxetine (Prozac/Lilly)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 65
SNC : médicaments de la migraine
SUMATRIPTAN (Imigrane/Glaxo)
NO2
MeNHSO2
NHNH2
MeNHSO2
MeO
MeONMe2
MeNHSO2
NH
NNMe2
1) H2, Pd-C
2) NaNO23)SnCl2
Polyphosphoric acid
MeNHSO2
NH
NMe2
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 66
Médicaments antalgiques
O
OH
OH
NMe
Morphine
NMeO
O N
CO2Et
Pethidine
O
O MeNMe2
Dextropopoxyphene
OH
NHCOCH3
Paracetamol
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 68
AINS
CO2HNH
CF3
Acide niflumique(NIFLURIL)
O
O
OH
OH
NH
NCF3
Floctafénine(Idarac)
NH
CO2H
Cl
Cl
Diclofénac(Voltarene)
BuMe
CO2H
IbuprofèneN
N
O
O
Bu
Phenylbutazone(Butazoliodine)N
SO
Me
OH O
NH
N
O
Piroxicam(Feldene)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 74
Antibactériens
SO2NHR1
NHR2
Sulfamides
N
N
OMeMeO
MeONH2
NH2
Triméthoprime (Bactrim)= diaminopyrimidines
OO2N NNH
OOH
Nifuroxazide (Ercefuryl)= nitrofurane
N
NO2N
OH
Me
Metronidazole (Flagyl)= nitro-imidazole
N
OCO2HF
NNH
Ciprofloxacine (Ciflox)= quinolone
N
S
CO2HO
HNHO
R
Pénicillines
O
HNHO
RN
S
CO2HR
Céphalosporines
N
OCH2OH
O CO2H
H
Acide clavulanique
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 75
Antibactériens
Cl
Cl
O
NH
OH
OH
NO2
Chloramphenicol
ONH2
OH
OHOH O
O
NH2
NH2
OH
OOH
OH
OH
NH2
Kanamycine A= aminoside
R1
OH O OHOH
OCONH2
OHR2 R3
HNMe2OH
Tétracyclines
O
OMeO
CHO
MeOH
MEOCOMe
O Aminosucres
Josacine= macrolide
OMe
H
POOH
OH
H
Fosfomycine (fosfocine)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 76
Anti-tuberculeux
NH
NH
OHOH
Ethambutol
NO
MeOH OH
OHO
NH
N
Me
O
MeO Me
AcO Me
OHMe
OH
Me
O
Rifampicine(hémisynthèse à partir de rifamycine B)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 77
Rétrosynthèse de l’ethambutol
NH
NH
OHOH
Ethambutol
NH2
OH
O
NH3+
OH NO2 NO2
HCHO+
ClCl
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 78
Anti-fongiques
N
NR
Cl
ClDérivés imidazoles
N NN
N N
NNN O O
Cl Cl
O
O
Itraconazole(Famille des triazoles)
N
Terbinafine (famille des allyl amines)
N
Me
O
OH
Ciclopirox(Mycoster)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 80
Antiviraux : nucléosides de synthèse
O
N
NH
O
OMe
OH
OH
Thymidine
O
N
NH
O
O
I
OH
OHIdoxuridine(Idovuran)
O
N
NH
O
O
Me
OH
N3
Zidovudine(Retrovir = AZT)
NH
N N
N
O
NH2O
OHAciclovir (Zovirax)Dérivé de la guanosine
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 82
Antipaludiques
N
NH
OH
MeO
QUININE
NCl
NHNEt2
Chloroquine = NIVAQUINE
NH
NCF3
CF3
OH
Mefloquine = LARIAM
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 83
Médicaments anticancéreuxNH
PO
O
N
Cl
Cl
Cyclophosphamide(Agent alkylant)
NH
PO
O
N
Cl
Cl
OH
Monooxygénase (foie)
NH
PO
O
N
Cl
Cl
O
O
HO
PNH2
O
N
Cl
Cl
O
OHO
PNH2
O
N
Cl
Cl O
PONH2
O
N
ClCl
Cétophosphamide inactifCarboxyphosphamideinactif
Aldophosphamide actif
Acroleine
Phosphoramidealkylant
Détoxification
Formation de liaisons covalentesavec protéines et acides nucléiques(processus cytotoxique)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 84
Médicaments anticéreux
NN
NPS
Thiotepa
ONH
NNO
Cl
Lomustine (nitrosourée)
NCl
N O
O
NH
R
NCl N OH O N R
ClCH2+ N2 OH-
+
+ +alkylant des acides nucléiques
isocyanate : addition sur les groupesbucléophiles des protéines
Mécanisme d'action
Pt
Cl
ClH3N
H3N
Cis-platine
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 85
Anticancéreux : agents intercalants
OH
OH
O
O
NHNH
OH
NHNH
OH
Mitoxantrone
O
O
OOMe
OH
OH
R
OH
H O
Me
R1
R2NH2Famille des anthracyclines
Ex : Daunorubicine, zorubicine
NH
N
Me
MeEllipticine
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 86
Anticancéreux : antimétabolites
N
N
N
N
NR O
NH
CO2H
CO2H
NH2
OH
R : H = Acide folique coenzyme de la synthèse des purines, pyrimidinesR : Me Methotrexate antifolique
NH
NH
OF
O
FluorouracileO
N
N
N
N
SH
OHOH
OPOH
OHO
N
NH
N
N
SH
MercaptopurineMercapto-inosine monophosphate
Inhibiteur d'un enzyme de la biosynthèse des bases puriques et pyrimidiques.
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 87
Nucléosides antitumoraux
N
NO
NH2
OHOH
OH
N
NO
NH2
OH
OHOH
N
NN
O
NH2
OHOH
OH
Cytidine(riboside)
Cytarabine(arabinoside)Azacytosine
N
N
OOH
OH
N
N
NH2
N
N
OOH
OH
N
NH
OH
N
N
OOH
OH
N
N
NH2
Cl
2-desoxyadénosine(métabolite)
Pentostatine(antimétabolite)
Cladribine(antimétabolite)
M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 88
Antimitotiques : poisons du fuseau
RO
MeOOMe
NHCOCH3
O
XMe
Colchicine (R = Me, X=O)Thiocolchicoside (R=glucose, X=S)(Coltramyl myorelaxant)
NOMe
N
H EtOAc
HOH CO2Me
O H
N
NH
OHEt
OMeO
Vincristine(Extraction de la petite pervenche : Vinca roseus)
OOAc
Me
OH
O
H
OAcH
OH O
O
O
O
OHNH
O
R
R = Phenyl : paclitaxel (TAXOL)R = O-tBu : Docetaxel (Taxotère)
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