CarcinomehépatocellulaireLes thérapies cibléesDans la pratique courante
Gilles Pelletier, Valérie BoigeGroupe d’Etude du CHC Paul Brousse – Bicêtre – IGR , Villejuif – Le Kremlin-Bicêtre
Algorythme de traitement du CHC
Earlystage
Intermediatestage
Advancedstage
Endstage
(50-60%)Randomized trials
Median survival if untreated: 6-16 mo
(30%)Potentially Curative Treatments
5-yr survival: 50-70%
(10%)BSC
Survival < 3 mo
New AgentsTACESurgical treatments
Local ablation
HCC
Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003
Rationnel
Pour les Stades Avancés
Pas de chimiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité et pb de tolérance
Place des Thérapeutiques ciblées ?
Rôle de l’angiogénèse
Le cancer du foie est une tumeur très vascularisée (1)
et les facteurs pro angiogéniques et plus particulièrement le VEGF accélèrent le développement de ce cancer et la dissémination des métastases
Médicaments anti-VEGF ?
Bevacizumab : essai de phase II
Objectif principal : taux de contrôle (TDC) de la maladie à 16 semaines
Bevacizumab : 5 mg/kg ou 10 mg/kg i.v. tous les 14 jours
48 pts inclus, 43 traités
5 patients ont reçu < 4 cures (progression clinique rapide/décompensation de la cirrhose (n=3) et/ou toxicité limitante (n=3))
Cirrhose = 63%, Child A = 83%
Nombre médian de cycle reçu par patient = 7 [extr.= 2-36]
TDC à 16 sem : 47%
38 patients évaluables : RO = 13%, SD = 58%,SD>16 sem = 38%, PD = 29%
Boige et al., ASCO 2007
Evaluation de l’efficacité des antiangionéniques : pas sur la taille tumorale !!!
Bevacizumab : principales toxicitéssur les 30 premiers pts traités
Toxicité par patient(classification NCI-CTC)
Grade 1-2 Grade 3-4
Hypertension artérielle 6 1
Epistaxis 11 0
Protéinurie 3 1
Hémorragie digestive haute 1 2
Ascite hémorragique - 1
Accident ischémique transitoire - 1
Perforation digestive/thrombose vasculaire - -
Boige et al., ASCO 2007
Le Sorafenib
Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109
Sorafenib cible les cellules tumoralesProliferation et Angiogeneses
Nucleus
Apoptosis
Apoptosis
RAS
HIF-2
RAS
RAF
MEK
ERK
MitochondriaMitochondria
AngiogenesisDifferentiationProliferationMigrationTubule formation
Autocrine loopEGF/HGF VEGF
VEGFR-2
Paracrinestimulation
PDGF-
PDGFR-
EGF/HGF
PDGF
VEGF
Proliferation
Survival
RAF
MEK
ERK
Sorafenib
Nucleus
Sorafenib
Tumor Cell Endothelial Cell or Pericyte
Sorafenib : essai de phase II
137 CHC Inopérables, Child A ou B
Sorafenib 400 mg x 2 ; cycles de 4 semaines
Taux de réponse Réponse partielles : 2,2%
Réponse mineures : 5,8%
SD : 33,6%
PD : 35%
NA : 23,4%
Nécrose tumorale : se majore avec le temps
TTP médian : 5,5 mo
OS médian : 9,2 mo
Abou-Alfa et al., J Clin Oncol 2006
Objectif secondaire : TTP
Design de l’essai : SHARP
Llovet et al., ASCO 2007
Critères d’éligibilité CHC avancé Child–Pugh A ECOG PS 0–2 Survie estimée
≥12 semaines
Objectifs primaires OS TTSP
Sorafenib400mg X 2 /j
n=299
Placebon=303
Essai SHARP : Caractéristiques des patients
CaractéristiquesSorafenib
(n=299)Placebo (n=303)
Age (médian) 65 66
Région (Europe/NAmérique/autres) (%) 88/9/3 87/13
Etiologie (%)
Hépatites Virales (HCV/HBV) 29/19 27/18
Alcool/autres 26/26 26/29
Traitements précédents (%)
Résection chirurgicale 19 21
Traitements loco-régionaux 39 41
Invasion vasculaire macroscopique et/ou diffusion extrahépatique
Présent (%) 70 70
Absent (%) 30 30
Llovet et al., ASCO 2007
Gain en Temps avant Progression 2,8 5,5 mois (p=0,001)
Gain en Survie Globale 7,9 mo 10,7 mo (p = 0,00058) Survie à 1 an : 33% 44%
Sorafenib Placebo
PR 2,3% 0,7%
SD 71% 67%
PD 18% 24%
Réponse tumorale
Llovet et al., ASCO 2007
Essai SHARP : Efficacité !
Phase III Essai SHARP :Survie Globale (intention de traiter)
Semaines
Probabilité de survie
0.75
1.00
0.50
0.25
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
299303
274276
241224
205179
161126
10878
6747
3825
127
02
00
Pts at riskSorafenibPlacebo
Sorafenibmédiane : 46,3 semaines (10,7 mois)(IC 95% : 40,9-57,9)
Placebomédiane : 34,4 semaines (7,9 mois)
(IC 95% : 29,4-39,4)
P=0,00058
Hazard ratio (S/P) :0,69 (IC 95% : 0,55-0,88)
Llovet et al., ASCO 2007
Probabilité de progression
Semaines
0.75
1.00
0.50
0.25
00
299303
6
196192
12
126101
18
8057
24
5031
30
2812
36
148
42
82
48
21
54
00
Pts at riskSorafenibPlacebo
Sorafenibmédiane : 24 semaines (5,5 mois)(IC 95% : 18,0-30,0)
Placebomédiane : 12,3 semaines (2,8 mois)
(IC 95% : 11,7-17,1)
P=0,000007
Hazard ratio (S/P) :0,58 (IC 95% : 0,44-0,74)
Phase III Essai SHARP :Temps jusqu’à progression
Llovet et al., ASCO 2007
Revue Independente centralisée
FSHI8-TSP :Pas de différences significatives entre les 2 groupes (p=0,77)
Sorafenib (n=297) Placebo (n=302)
EIG (%) 52 54
EIG (%) rattachés au traitement 13 9
EI rattachés au traitement (%) Tous Grade 3/4 Tous Grade 3/4
Diarrhées 39 8/- 11 2/-
Douleurs abdominales 8 2/- 3 <1/-
Perte de poids 9 2/- <1 0/-
Anorexie 14 <1/- 3 <1/-
Nausées 11 <1/- 8 1/-
Syndrome mains pieds 21 8/- 3 <1/-
Vomissements 5 1/- 3 <1/-
Alopécie 14 0/- 2 0/-
Atteinte hépatique <1 <1/- 0 0/-
Saignement 7 <1/- 4 <1/<1
Llovet et al., ASCO 2007
Phase III Essai SHARP : Tolérance
Sorafenib est habituellementbien toléré
Les effets secondaires Apparaissent lors des 6 premières semaines
Sont peu intenses Diarrhée : lopéramide, régime sans résidu
Fatigue
Hypertension : rare, peu d’AE cardio-vasculaires
Lésions cutanées : rash, desquamation, prurit,coloration jaunâtre de la peau,
Syndrome mains pieds, érythèmes sensibles aux points de pression
Syndrome mains pieds• En général S2 - S6
• Son intensité décroît avec le temps
• Prévention & traitement précoce
• Crèmes hydratantes ou corticoïdes
• Soins podologiques "doux" (hyperkératose)
• Eventuellement• Sorafenib 400 mg/j jusqu’à résolution (15 j-1 mo)• Arrêt si Grade 3 (>7 d) puis pleine dose
Précautions
Problème de cicatrisation +++
Attention aux gestes invasifs sous Nexavar Chirurgie
Radiofréquence
Ligatures de VO
Demi-vie brève = 24 à 48 heures 1 semaine de « wash-out »
Problème de l’évaluation de l’efficacité
TDM injecté
Echo de contraste (STIC en cours)
Evaluation fonctionnelle Prise de contraste visuelle (%) 7 paramètres de perfusion à partir des données brutes linéaires (raw data)
Morphologie : volume (h*e*l/2)
Aplio (Toshiba, Japon)
SonoVue (Bracco, Italie)
Logiciel de perfusion VRI (Toshiba)
Quantification CHI-Q Lab (Toshiba)
Etude des modifications précoces de la vascularisation tumorale en échographie de contraste
CE US exam
Temps de transit
Aire sous courbe
TR
Reh
au
ssem
en
t (R
)
V0
Vmax/2
Vmax
Time0
TL Tmax
120
Modélisation
Raw data
Avant traitementJ+3: pas de différence
visuelle de prise de contraste
Courbes de perfusion COL
Temps (Sec)
Puissance (UA)
0
20
40
60
80
100
120
140
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Avant traitement
J+3
J+15
Avant traitement J+3
baseline
Courbes de perfusion GUE
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Temps (Sec)
Puissance (UA)
Patient mauvais répondeur : augmentation du pic et de l’aire sous la courbe dès J+3
11/01/2006
16/01/2006
23/01/2006
20/02/2006
20/04/2006
J+3Avant ttt
4 mois
Prescription du Nexavar
Le CHC est un cancer !!! RCP +++
Médecin compétent en oncologie digestive
AMM = CHC sans restriction !!
Recommandations groupe PRODIGE-AFEF
CHC avancé
Child-Pugh A
OMS 0-2
Autres inhibiteursde l’angiogenèse
En cours d’Evaluation
Sunitinib
Erlotinib
Conclusions
Le Sorafenib est le 1er traitement systémique efficace dans le Carcinome Hépatocellulaire
Efficacité des thérapies ciblées surtout en terme de stabilisation de la maladie
Redéfinition des critères d’efficacité (RECIST peu adaptés)
Objectifs primaires des essais de phase II plus appropriés et plus informatifs survie sans progression à 6 mois
% et volume de la nécrose tumorale, paramètres quantifiant la vascularisation intra-tumorale
Conclusions
Avenir potentiel des associations de thérapies ciblées entre elles ou avec chimiothérapies cytotoxiques
Phase III Sorafenib vs sorafenib + erlotinib
Essai GONEXT : GEMOX +/- sorafenib
Autres indications potentielles Traitement adjuvant après résection ou ablation
par radiofréquence
En association à la chimioembolisation
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