Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indicationsDr S. Alfandari
Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU LilleMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
Infections Fongiques Sévères : ActualitésLyon, 16 juin 2009,
Rationnel des associations
Taux de réponse médiocres en monothérapie Aspergillose Mycoses émergentes
Analogies avec d’autres anti-infectieux Synergie Sélection de résistance (mais peu élargissement du spectre)
Données in vitro
Bénéfice / risque
Pour Synergie anti-fongique
Action à des niveaux différents
Potentialisation Complémentarité
pharmacocinétique Réponse clinique plus
rapide et plus complète
Contre Risque financier Toxicité accrue Antagonisme anti-
fongique Modification des cibles Réponse clinique
inférieure
Modes d’action et spectre
Echinocandines Paroi de la cellule fongique Fongicides sur Candida (sauf C. parapsilosis et C. guilliermondii)
et fongistatiques sur Aspergillus. Azolés
Blocage de la synthèse de l’ergostérol (membrane cytoplasmique)
Fongicides sur Aspergillus, fongistatiques sur Candida. Polyènes
Blocage de l’incorporation de l’ergostérol (membrane cytoplasmique)
Fongicides sur Candida (sauf C. lusitaniae) et Aspergillus Flucytosine
Synthèse des acides nucléiques (noyau) Active sur Candida (sauf C. krusei)
Données in vitro
Aspergillose Synergie ou indifférence
Polyenes + candines Candines + azolés
Variable Polyènes et azolés
Candidose Synergie ou indifférence
Polyenes/candines/triazolés/5FC Antagonisme
Fluco + AmB Fluco + 5FC
Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008
Données expérimentales
Aspergilloses Associations semblent améliorer clairance aspergillaire Moins net sur survie AmbL + vorico: synergique ou indifférente AmbL + ravuco: antagoniste Synergie ou indifférence de itra + 5FC ou AmB + 5FC
Candidoses: résultats variables. Itra + AmB délétère. Fluco + AmB bénéfique, délétère ou équivalent
monothérapie Caspo + AmB bénéfique AmB + 5FC bénéfique Fluco + 5FC bénéfique
Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008
Associations antifongiques
Données cliniques
Cryptococcose neuro-méningée Ampho B +/- 5FC relayé par fluco ou itra
Fluco +/- 5FC relayé par fluco Diminution mortalité à M12
32 vs 12% survie (p=0.022)
van der Horst et al. NEJM 1997
Mayanja-Kizza et al CID 1998
Candidoses et associations
Amphotéricine B + fluconazole 219 Candidémies non
neutropéniques Fluco 800 mg/j +/- Ampho
B 0,7mg/kg/
Rex et al. CID 2003
F+ A F p
Succès 69% 56% .043
Échec µbio 7% 17% .02
Décès 40% 39% NS
Aspergilloses et associations
Plusieurs études
Séries rétrospectives Allif. Cancer 2003 Kontoyiannis Cancer 2003 Marr CID 2004 Safdar BMT 2007
Séries prospectives ouvertes Denning J Infect 2006 Singh Transplantation 2006 Maertens Cancer 2006
Essais randomisés Caillot. Cancer 2007 Vorico vs vorico + anidula (en cours)
Aliff et al. Cancer 2003
Série rétrospective Ajout de Caspo après échec AmB-lipo 30 patients, 20 AI possibles 18 réponses favorables : 60%
Kontoyiannis et al. Cancer 2003 Série rétrospective
48 pts hémato avec AI 23 prouvées 65% sauvetage
AmB-L + Caspo (après échec/tox AmB-lipo) Réponse à S12: 42% (20/48) mais 18% sur
prouvés/probables
Marr et al. CID 2004
Série rétrospective Sauvetage après échec AmB+/-lipo (BMT) Série historique 1997–2001: 31 pts: vorico Après 2001: 16 pts: Vorico + Caspo 30 AI prouvées / 47
Marr et al. CID 2004
Safdar et al. BMT 2007
Série rétrospective Cas témoins:
37 dose standard (50) 13 dose forte (70) de caspo + autre AF
85% prouvée/probable 1ère ligne Réponses à S12
Standard: 29% Forte dose: 44% (p=0.1)
Denning et al. J Infect 2006 Etude ouverte multicentrique non randomisée
225 API prouvées ou probables Micafungine n RC/RP
1ère ligne monothérapie: 12 50% 1ère ligne association: 17 29% Sauvetage monothérapie: 22 41% Sauvetage association: 174 35%
Spin off sur 98 greffes de moelle 90 associations: 24% de réponse
Kontoyiannis Transpl Infect Dis. 2009
Singh et al. Transplantation 2006 Série prospective non randomisées
1ère ligne 40 patients + API prouvée ou probable Transplant. Organe (2003-2005) vs 47 contrôles
historiques (1999-2002) Vorico + caspo vs LFamB (1° ligne)
Singh et al. Transplantation 2006 Survie 3 mois = 67% vs 51% (HR 0.57, IC95:
0.29–1.1, P=0.11 )
Maertens et al. Cancer 2006
Etude ouverte multicentrique non randomisée 53 AI prouvées ou probables
Echec >= 7j monothérapie ou intolérance 87% AI réfractaires
Association avec Caspo 70mg/j Durée association = 31 j
Réponses complètes et partielles: Fin de TT J84 Tous 55% 49% 37 (caspo + azolé) 57% (21/37) 49% (17/35) 16 (caspo + LFamB) 50% (8/16) 50% (8/16)
Caillot et al. Cancer 2007
Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert 30 patients hémato + API prouvées/probables 1ère ligne
Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent
Caillot et al. Cancer 2007
27%
80%
67%
100%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Réponse S12 (p=0.028)
Survie S12 (NS)
L-AmB+C
L-AmB
Essai NCT00531479
Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine
Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API
prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010
Associations antifongiques: recommandations
Consensus SPILF/SFAR/SRLF 2004ECIL 2007(Référentiel AFSSAPS 2008)
IDSA 2008/2009
Aspergilloses
SPILF/SFAR/SRLF 2004 Place associations pour AI inconnue. Potentiellement antagonistes, toxiques et
coûteuses. ECIL 2007
A considérer en sauvetage (grading CII) IDSA 2008
Pas assez de données pour les recommander en 1ère ligne
Options en cas d’aspergillose réfractaire
Candidoses
SPILF/SFAR/SRLF 2004 Atteintes oculaires, méningées et cardiaques AmB + 5 FC
IDSA 2009 Endophtalmies (AmB-D + 5 FC) Cité pour:
Neuro méningées, endocardites
Mycoses émergentes
Liste non limitative…. Zygomycetes Fusarium Scedosporium
Case reports avec associations Non listés dans recommandations
Conclusion: associations d’antifongiques A peu près admises
Localisations d’accès difficile Neuro-méningées Endocardite Ostéo-articulaires
Echec d’une première ligne API
Mycoses émergentes Discutées
API graves d’emblée
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