5/17/16
1
Intrauterine okužbe Liza Lea Lah, specialist pediatrije
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja
Intrauterini Perinatalni
Bakterije Listeria Neisseria gonnorrheae
Treponema pallidum Chlamydia
Mycobacterium tuberculosis
Mycoplasma, Ureaplasma
MRSA, SGB
Protozoji Toxoplasma
Plasmodium
Virusi Rubella HIV 1 in 2
Cytomegalovirus CMV, EBV, HHV-6
Parvovirus B19 Humani papiloma
Herpes simplex 1 in 2 Herpes simplex 1 in 2
Varicella Varicella
Enterovirus Enterovirus
Virus Zika Hepatitis B in C
Mikroorganizmi, ki povzročajo prirojene okužbe
Royal College of Paediatrics and Child Health. Manual of Childhood Infections, The Blue Book. Oxford University Press, NY. 2011. 10: 77-89.
5/17/16
2
TORCHES CLAP
TO - Toxoplasma gondii
R - Rubella
C – CMV
H - Herpes simplex 1,2
E – Enterovirusi
S – Treponemma pallidum
C – chickenpox (Varicella zoster virus)
L – Lymska borelioza (Borrelia spp.)
A – AIDS (HIV)
P – Parvovirus B 19
Patogeneza
transplacentarno (hematogeno)/ ascendentno
vstop mikroorganizmov v posteljico sproži nastanek vnetnega odgovora, horioamnionitisa
imunski odziv (mama + plod) : aktivacija nevtrofilcev (innate immune system), humoralni imunski odziv je zmanjšan
5/17/16
3
Horioamnionitis
akutni horioamnionitis je bolj pogost v 2. polovici nosečnosti: > 50% (23 – 24 tednov), 5% po 37. tednu gestacije
prisoten pri 40 – 70% prezgodnjih rojstev s PROM in pri 1 – 13% terminskih porodov
prisoten pri 40% primerov zgodnje neonatalne sepse
vnetje horionskih resic – hipoksija
vnetni odgovor ploda (fetal inflammatory response – FIR) - poškodbe bele možganovine, intraventrikularne krvavitve, periventrikularno levkomalacijo - cerebralna paraliza
The role of the placenta in feto – neonatal infections. Early Human Development 2014.
Dejavniki, ki vplivajo na vertikalni prenos in prizadetost ploda
imunski status mame
čas okužbe / gestacijska starost ploda
vrsta okužbe
primarna okužba pri mami, je lahko simptomatska ali asimptomatska
okužbo pri plodu lahko povzroči tudi reaktivacija okužbe pri mami
5/17/16
4
Klinične značilnosti intrauterinih okužb - splošno
zaostanek v rasti ploda
hidrocefalus, mikrocefalija
kalcinacije možganovine
hidrops
prizadetost posameznih organov: oči, sluha, srca, pljuč, okostja, udov, kože
placentomegalija
Preiskave pri nosečnicah
Anamneza: prebolele okužbe, cepljenje, potovanja, transfuzije, rizični dejavniki
Zakonsko predpisano v Sloveniji: presejalno testiranje: hepatitis B (pristotnost HbsAg) serologija za toksoplazmo VDRL test
Glede na prisotnost tveganja za svežo okužbo v nosečnosti: presejalno testiranje za HIV, HCV ugotavljanje prisotnosti protiteles za parvovirus B19, VZV, ošpice,
CMV, rdečke,…
5/17/16
5
Preiskave pri novorojencu
serologija ni zaznesljiva (lažno neg/poz rezultati)
IgM je dokončna potrditev samo prirojene okužbe z rdečkami in toksoplazmo
pridobitev kužnin za PCR ali kulturo (vezikule, kožne spremembe, slina, urin, kri, likvor)
popkovna kri za PCR ali kulturo ni primerna zaradi možne kontaminacije
preiskave placente, shranjene popkovine
Prirojena toksoplazmoza
Seropozitivnost nosečnic je 38%
48 – 63% žensk v rodnem obdobju je dovzetnih za svežo okužbo
Pogostost sveže okužbe pri nosečnicah je 0,75%
Po uvedbi presejanja nosečnic je pogostost kongenitalne toksoplazmoze pri otrocih s sumom na kongenitalno toksoplazmozo 4%
5/17/16
6
Prenos okužbe z matere na plod in prizadetost ploda
TROMESEČJE NOSEČNOSTI
VERJETNOST OKUŽBE (%)
HUDA BOLEZEN (%)
I. 25 75
II. 50 55
III. 65 <5
Prirojena toksoplazmoza – zakonska določila
Obvezna prijava okužbe s T. gondii (UL RS št. 69-1.XII.1995; str. 5293)
Obvezna preiskava krvi nosečnice na navzočnost povzročitelja toksoplazmoze (UL RS št. 69-1.XII.1995; str. 5297)
5/17/16
7
Prirojena toksoplazmoza - presejalno testiranje v nosečnosti
IgG T. gondii prisotna → stara okužba → ni nevarnosti za plod
IgG T. gondii odsotna → serološko sledenje do poroda
IgG T. gondii serokonverzija → sveža okužba → zdravljenje
Okužba s toksoplazmo v nosečnosti - diagnoza
serološki dokaz sveže okužbe v nosečnosti
amniocenteza: PCR DNA T. gondii v amnijski tekočini
UZ ploda 1-krat mesečno
5/17/16
8
Prirojena toksoplazmoza – zdravljenje:
zdravljenje nosečnice:
okužen plod: Pirimetamin + Sulfadiazin + Folinična kislina do poroda
plod ni okužen: spiramicin do poroda
Prirojena toksoplazmoza - diagnoza
Anamneza
Ob rojstvu otroka:
odvzem venske krvi materi za določitev specifičnih serumskih IgA, IgM in IgG
popkovna kri
Klinični in nevrološki pregled, okulistični pregled, UZ glave
Zaščita s spiramicinom do izvidov
5/17/16
9
Prirojena toksoplazmoza – klinična slika
Wolfov klinični trias:
Hidrocefalus
Kalcinacije možganov
Horioretinitis
Prirojena toksoplazmoza – klinična slika
Simptomatski novorojenci –
zgodnjo oblika: klasični trias, redkeje zastoj v rasti ploda, vročino, zlatenico, velika jetra in vranico, povečanje bezgavk, okvaro sluha, izpuščaj, bruhanje, drisko in nenormalne krvavitve
pozna oblika: večina novorojencev je asimptomatskih, subklinično ali blago potekajočo obliko bolezni, pomembna prizadetost novorojenca je redka
v 80% bolezenski znaki pojavijo kasneje - polovica utrpi okvare OŽ (vidne s preiskavama CT ali MRI) ali prizadetost oči (horioretinitis)
5/17/16
10
Prirojena toksoplazmoza - diagnoza
Okužen novorojenec ni okužen
+ PCR v AT neg. PCR v AT
Poz. IgA in/ali IgM neg. IgA in IgM
Poz.IgG po 18. mes neg.IgG do18 mes
Prirojena toksoplazmoza – zdravljenje novorojenca/dojenčka
ZDRAVILO ODMEREK TRAJANJE
pirimetamin 2 mg/kg/d, 2 d, 1 mg/kg/d, 2-6 m, nato 3x/t
≥ eno leto
sulfadiazin 100 mg/kg/d, 2-6 m, nato 3x/t
≥ eno leto
folinična kislina 10 mg, 3x/t še 1 teden po ukinitvi pirimetamina
metilprednizolon 1mg/kg/d do umiritve vnetja
5/17/16
11
Sindrom prirojenih rdečk
triada: senzorineuralna naglušnost (58% bolnikov), anomalije oči (retinopatija, katarakta, mikroftalmija (43%), kongenitalna anomalija srca (stenoza pljučne arterije, odprt Botallov vod) (50%)
mikrocefalija
potrebno je spremljanje otrok: razvojni zaostanek, avtizem, shizofrenija, zaostanek v rast, učne težave, sladkorna bolezen, glavkom
Sindrom prirojenih rdečk
vertikalni prenos:
prvih 12 t nosečnosti: 85%,
13.-16. t nosečnosti: 54%,
17.-24. t nosečnosti: 25%,
27-30. t nosečnosti: 35%,
po 36. t nosečnosti: 100%
prizadetost ploda:
do 1. t nosečnosti: 90%,
11.-12. t nosečnosti: 33%,
13.-14. t nosečnsti: 11%,
15.-16. t nosečnosti: 24%,
po 16. t nosečnosti: 0%
po uvedbi cepljenja zelo redko
5/17/16
12
Sindrom prirojenih rdečk - diagnoza
Okužba s CMV
pogostost okužbe matere v nosečnosti: 1-4 %
vertikalni prenos na plod: primarna okužba 30-40%
sekundarna okužba 1%
incidenca 0,5 – 2,5 % otrok
5/17/16
13
Klinična slika prirojene okužbe s CMV
simptomatska (10%) / asimptomatska
subklinična oblika bolezni - 5 – 15 % nastanejo zapleti: senzorineuralna izguba sluha (30%)
horioretinitis
duševna zaostalost
motorična spastičnost
mikrocefalija
Simptomatska okužba s CMV
nizka porodna teža, petehije, purpura, hepatosplenomegalija, zlatenica, pljučnica;
Mikrocefalija, hidrocefalus, konvulzije, hipotonija, letargija, horioretinitis;
Povišane transaminaze, povišan bilirubin, trombocitopenija, levkopenija, anemija, patološki izvid lumbalne punkcije;
Intrakranialne kalcinacije, ventrikulomegalija, periventrikularna hiperehogenost, hipoplazija, displazija možganov, atrofija možganske skorje, cistična levkomalacija, hipoplazija vermisa, hipoplazija korpus kalozuma, intraventrikularne adhezije, lentikulostriatna vaskulopatija, multiokalne lezije v beli možganovini, polimikrogirija +/- difuzna levkoencefalopatija;
5/17/16
14
Diagnoza
dokaz prisotnosti virusa v telesnih tekočinah v prvih 21 dneh življenja (kri, urin, slina, likvor, BAL, tkivo)
kultura virusa, PCR
možnosti kasnejšega dokaza : Guthrijeva ploščica, popkovina
Protokol zdravljenja prirojene okužbe s CMV
Zdravimo otroka s potrjeno simptomatsko okužbo s prizadetostjo OŽ, ki je mlajši od enega meseca
Ganciklovir 6mg/kg TT/12 ur, 6 tednov ali valganciklovir (Valcyte) 6 mg/kg TT per os
Pred začetkom zdravljenja priporočamo preiskave za oceno razširjenosti bolezni: kliniči in nevrološki pregled, osnovne hematološke in biokemične preiskave, lumbalna punkcija (ocena hematoencefalne bariere), UZ glave, MR slikanje možganov, pregled oči, ocena sluha, mikrobiološke preiskave urina, krvi in možganske tekočine na CMV
Zdravljenje z ganciklovirjem prekinemo pri absolutni nevtropeniji < 500 celic/l in trombocitopeniji < 25000 x 109/l; nadaljujemo, ko je AŠN > 500 in število trombocitov > 25000 x 109/l.
Ob zdravljenju je potrebno spremljanje števila L, tromb ter vrednosti jetrnih encimov, sečnine in kreatinina 1x tedensko
5/17/16
15
Prirojena okužba s HSV
incidenca okužbe v nosečnosti: 1-2%
vertikalni prenos: primarna okužba: 40-50%, sekundarna okužba: 5%
prizadetost ploda: 3%
1 : 300.000 porodov (oz. 3 primeri na 100 primerov HSV neonatalnih okužb).
V maternici se lahko plod okuži ascendentno iz zunanjega spolovila ali hematogeno.
Intrauterini prenos virusa je najpogostejši v prvih 20. tednih nosečnosti
Prirojena okužba s HSV– klinična slika
splav,
zaostanek v rasti,
prezgodnji porod,
mehurčast izpuščaj in brazgotinjenje kože,
poškodbe oči,
mikrocefalijo in hidranencefalijo
5/17/16
16
Prirojena okužba s HSV - diagnoza
dokaz virusa v prvih 24 urah po rojstvu / prisotnost protiteles proti HSV v krvi v prvih treh mesecih pri otroku z eno ali več okvarami (koža, možgani, oči)
serološki status mame
odvzem kužnin pri novorojencu: skarifikat kožnih sprememb za dokaz virusnega antigena z metodo neposredne
imunoflourescence (angl. direct immunofluorescence – DIF) in PCR; brise očesne veznice, ust, nazofaringsa, kože – posebno na poškodovanih mestih in
rektuma kri, urin, blato in cerebrospinalnega likvorja za osamitev virusa ali PCR
dokaz prirojene okužbe: HSV dokazan s PCR iz krvi ali likvorja v prvih 24 urah po rojstvu protiteles proti HSV v krvi v prvih treh mesecih pri otroku z eno ali več okvarami
(koža, možgani, oči)
Prirojena okužba s HSV
Smrtnost je pri nezdravljeni obliki 85 % in je večja, če je povzročitelj HSV-2.
zdravljenje : Virolex 10 – 20 mg/kg TT: 3, 14 – 21 dni
5/17/16
17
Prirojeni sifilis
Treponema pallidum
Incidenca v nosečnosti: ZDA, severna Evropa: 0,02–4,5%, Afrika: 3–18%
vertikalni prenos: primarni in sekundarni sifilis: 60-100%, zgodnji latentni sifilis: 40%, kasni latentni sifilis: 10%
Prirojeni sifilis
Okužba z bakterijo T. pallidum v kateremkoli obdobju nosečnosti lahko povzroči prirojeni sifilis.
Pri ženskah z nezdravljenim zgodnjim sifilisom se nosečnost v 40% zaključi s spontanim splavom, mrtvorojenostjo ali obporodno smrtjo.
Posledice prirojene okužbe so še: prezgodnji porod, nizka porodna teža ploda, prirojene okvare, aktivni prirojeni sifilis novorojenčka in trajne posledice.
5/17/16
18
Prirojeni sifilis – klinična slika
okvara kosti, je prisotna pri 20% otrok, ki sicer nimajo simptomov
pogoste so tudi okvare zob, živčevja in možganov.
Pri prirojenem sifilisu ima novorojenec lahko okužbo OŽ, pljuč, jeter, vranice, kože in sluznic, trebušne slinavke in drugih organov, kronični rinitis, kondilome, periostitis, osteohondritis, razjede kože in sluznic, hepatitis, hepatosplenomegalijo, hemolitično anemijo
Trajne posledice prirojenega sifilisa so predvsem gluhost in različne nevrološke okvare,
5/17/16
19
Prirojeni sifilis - diagnoza
potrjen prirojeni sifilis: direktni dokaz prisotnosti bakterije z mikroskopijo ali PCR
verjetni prirojeni sifilis: serološke preiskave otrokove krvi + značilna klinična slika
preiskave: KKS, hepatogram, ionogram osnovni pregled likvorja + RPR/VDRL, TPHA/TPPA rtg slikanje dolgih kosti
pregled oči, sluha in slikovno diagnostiko OŽ.
otroke klinično in laboratorijsko sledimo eno leto ali dlje
Prirojeni sifilis - zdravljenje
v primeru okužbe OŽ: benzatin penicilin150,00 IE/kg TT: 6, 10-14 dni
ni dokaza okužbe OŽ: benzatin penicilin 50,000 IE/kg TT i.m. enkrat
novorojenci, katerih mame so bile zdravljenje v zadnjem tromesečju nosečnosti imajo lahko lažno negativne mikrobiološke izvide!!
5/17/16
20
Varicella
1-5 primerov/10.000 nosečnosti
vertikalni prenost do 25%
prizadetost ploda: prvih 13 t nosečnosti: 0,4%, 14.-20. t nosečnosti: 2%, 20.-28. t nosečnosti: posamezni opisi
Prirojeni sindrom noric: brazgotinaste kožne spremembe, okvara oči in s hipoplazija udov, lahko tudi okvaro OŽ.
Okužbo z VZV diagnosticiramo ob prisotnosti enega ali več znakov prirojenega sindroma noric, akutnih noric ob rojstvu, pasovca v prvem letu starosti, prisotnosti specifičnih protiteles razreda IgM ob rojstvu ali vztrajanju protiteles razreda IgG do 12. meseca starosti.
Botulizem
akutna paralitična bolezen
nevrotoksin sporogene bakterije Clostridium botulinum (toksini A, B, E in F)
izvor okužbe so doma pripravljena, nepravilno konzervirana in neprimerno toplotno obdelana hrana
suhomesni izdelki, meso, zelenjava, ribe, adaptirano mleko, med
zastrupitev s farmacevtskimi pripravki
Slovenija 2004 – 2013: 5 primerov (2 dojenčka)
Primer botulizma dojenčka (Zdrav Vestn, nov 2013)
5/17/16
21
Patogeneza
toksin prepreči presinaptično izločanje acetilholina na motorični ploščici
Klinična slika
inkubacija: 6 ur do 8 dni po zaužitju spor (botulizem dojenčka 3 – 30 dni)
bruhanje, driska, napetost v trebuhu
prizadetost MŽ: suha usta, dvojni vid, široki zenici
descendentna simetrična motorična prizadetost: ptoza vek, otežen govor, težave pri požiranju, oteženo dihanje
prizadetost avtonomnega živčevja
zavest ni motena
5/17/16
22
Botulizem dojenčka
zaprtje, zavračanje hrane
slinjenje
ohlapen dojenček
težave z dihanjem
potek je lahko fulminanten (nenadna smrt?)
Diagnoza in zdravljenje
specifične vzorec EMG
mikrobiološka potrditev (prisotnost bakterije v črevesju)
dokaz toksina v serumu/blatu
biološki poskus
dokaz toksina v živilu
zdravljenje je simptomatsko + antitoksin (konjski ali humani Ig)
5/17/16
23
Tetanus
incidenca v Sloveniji: 0,15/ 100,000 prebivalcev, smrtnost 10%
zbolijo predvsem starejši ljudje > 70 let, ki niso bili cepljeni, Ž>M
generalizirana, lokalna in neonatalna oblika
Clostridium tetani
spore so del normalne črevesno flore živali in človeka
v zemlji lahko preživijo več let, odporne so proti vročini in razkužilom
spore se pretvorijo v vegetativno obliko v anaerobnem okolju (povrhnje ali globoke rane)
vegetativne oblike izločajo tetanospazmin, ki vstopi v živčni sistem preko spodnjega motoričnega nevrona
povzroči lokalno motnjo v živčno-mišičnem prenosu
tetanospazmin se lahko širi tudi hematogeno in limfogeno
po aksonskih poteh pride v OŽ: preprečuje sproščanje transmitorjev na presinaptični membrani (glicin in GABA)
5/17/16
24
v hrbtenjači moti sproščanje ekscitatornih transmitorjev
v avtonomnem živčevju prepreči zavoro sproščanja kateholaminov
Klinična slika
Inkubacijska doba; 8 dni (3-21 dni)
Tri klinične oblike: lokalna (redko), kefalni tetanus (zelo redko), generalizirana oblika (najbolj pogosto)
5/17/16
25
Klinična slika – generalizirana oblika
pričetek s trizmusom žvekalnih mišic
motnje pri požiranju, risus sardonicus
bolečnost in otrplost tilnika
generalizirano povečan mišični tonus
krč hrbteničnih mišic (opistotonus),
epizode posameznih toničnih krčev
krči dihalnih mišic
evolucija bolezni (< 4dni – huda oblika)
5/17/16
26
Klinična slika
Prizadetost vegetativnega živčevja: tahikardija/bradikardija, nihanje krvnega tlaka
znojenje
Mišični spazmi lahko trajajo 3 -4 tedne, več mesecev do popolne ozdraviteve
Zapleti: laringospazem, motnje dihanja, bolnišnične okužbe, tromboza
Neonatalni tetanus
generaliziran tetanus pri novorojencu
inkubacija je 3-21 dni (≈ 8 dni)
nesterilni prerez popkovine
Neonatal tetanus
5/17/16
27
Diagnoza in zdravljenje
klinična!
izolacija bakterije iz brisa rane v 30%
dokaz prisotnosti toksina z biološkim poskusom ( letalna doza je 2,5ng/kg TT)
kirurška oskrba rane
IVIG, sedacija, umetno predihavanje, zaviralni adrenergičnih receptorjev
Ukrepanje v primeru suma na akutno flakcidno paralizo (AFP)
prijava NIJZ ([email protected])
takojšen odvzem vzrocev blata: dva vzorca v presledku 24 – 48 ur (najkasneje 14 dni od začetka paralize)
vzorce poslati v Laboratorij za javnozdravstveno varstvo, Bohoričeva 15, Ljubljana (predhodni telefonski dogovor in skupaj z izpolnjenim listom za AFP preiskave)
5/17/16
28
Otroška paraliza
gr. polios (siv) + myelos (mozeg) = vnetje sive substance hrbtnega mozga
prenaša se fekalno – oralno, z neposrednim stikom z rokami
kapljično
redko z mlekom, drugimi živili, iztrebki in vodo
poletni in jesenski meseci
zadnja epidemijo otroške paralize v Sloveniji je bila leta 1978
Virus
Pikornavirusi – človeški enterovirus C – 19 serotipov, najpogostejši poliovirus 1-3
cVDPV (circulating vaccine derived poliovirus)
virus se razširi s primarno in sekundarno viremijo hematogeno iz žrela ali iz črevesja
razmnožuje se v limfatičnem tkivu
virus se izloča z iztrebki do 6 tednov (tudi po asimptomatski okužbi!!!)
5/17/16
29
Klinična slika
prizadene motorično in avtonomno živčevje – razpad nevronov
inkubacija: neparalitični 3-6 dni, paralitični 7 – 21 dni
Klinična slika
70% okužb je asimptomatskih
25% 1-4 dni vročine z glavobolom , bolečine v žrelu in prebavne motnje (mala bolezen)
1-5% po 2-5 dneh (prosto obdobje) je prizadeto živčevje: dvofazni potek - serozni meningitis (predparalitični stadij)
<1% ohlapne asimetrične paralize (paralitični stadij) traja 2-3 dni
stadij reparacije
5/17/16
30
Klinična slika
spinalna, bulbarna in encefalitična oblika
pareza, paraliza
v fazi reparacije (prva dva meseca po okužbi) se 50% ohromelih mišic popravi
mišično atrofijo spremlja tudi prikrajšava prizadetega uda
postpoliomielitisni sindrom: dodatne težave po 15- 40 letih – mišična slabost, bolečine, atrofija in utrujenost
smrtnost: paralitična oblika 2-10%, spinobulbarna oblika 20-60%
Diagnoza
ohlapne ohromitve brez določenega reda v nekaj dneh
ohranjena senzibiliteta
pleocitoza
dokaz virusa: žrelo, iztrebki, urin (osamitev ali PCR)
teden dni po okužbi so v serumu prisotna nevtralizacijska protitelesa
obvezna prijava vsakega primera ohlapne paralize NIJZ + odvzem preiskav
5/17/16
31
Cepljenje
oralno cepivo, ki vsebuje žive atenuirane seve serotipov 1,2,3 – zaščiti posameznika in tudi prepreči širjenje virusa v populaciji
inaktivirano cepivo - zaščiti posameznika
SLO : cepljenje z OPV od leta 1957, IPV od 2003
Top Related