1. 1. Goodman & Gilman Manual de Farmacologa y teraputica Segunda edicin
2. 2. Editores Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego La Jolla, California Laurence L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine University of California, San Diego La Jolla, California Traduccin: Jos Rafael Blengio Pinto Martha Elena Araiza Martnez Jos Luis Gonzlez Hernndez Anah Hurtado Chong Goodman & Gilman Manual de Farmacologa y teraputica Segunda edicin MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO
3. 3. NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informa- tiva que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor de desarrollo: Norma Garca Carbajal Supervisor de produccin: Juan Jos Manjarrez de la Vega MANUAL DE FARMACOLOGA Y TERAPUTICA Segunda edicin Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2015, 2008, respecto a la segunda edicin en espaol por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-1215-4 MAC 06/14 Translated from the second English edition of: Goodman & Gilmans Manual of Pharmacology and Therapeutics Copyright 2014, 2008 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-176917-4 1234567890 2356789014 Impreso en China Printed in China
4. 4. Contenido Prefacio ............................................................................................ ix Seccin I Principios generales ............................................................................ 1 1.Invencin de frmacos y la industria farmacutica............................................... 1 2.Farmacocintica: la dinmica de la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de los frmacos.....................................................13 3.Farmacodinmica: mecanismos moleculares de accin de frmacos.............................29 4.Toxicidad e intoxicacin por frmacos. .........................................................53 5.Transportadores de membrana y respuestas a los frmacos......................................66 6.Metabolismo de frmacos......................................................................85 7.Farmacogentica............................................................................. 103 Seccin II Neurofarmacologa............................................................................ 117 8.Neurotransmisin: los sistemas nervioso autnomo y somtico motor......................... 117 9.Agonistas y antagonistas de receptores muscarnicos.......................................... 145 10.Frmacos anticolinestersicos................................................................ 156 11.Frmacos que actan en la unin neuromuscular y en los ganglios del sistema autnomo....................................................... 166 12.Agonistas y antagonistas adrenrgicos........................................................ 180 13.5-hidroxitriptamina (serotonina) y dopamina.................................................. 210 14.Neurotransmisin y sistema nervioso central.................................................. 229 15.Farmacoterapia de la depresin y los trastornos de ansiedad................................... 248 16.Farmacoterapia de las psicosis y las manas................................................... 262 17.Hipnticos y sedantes........................................................................ 280 18.Opioides, analgesia y tratamiento del dolor................................................... 295 19.Anestsicos generales y gases teraputicos.................................................... 326 20.Anestsicos locales........................................................................... 352 21.Farmacoterapia de las epilepsias.............................................................. 363 22.Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central...................... 382 23.Etanol y metanol............................................................................. 397 24.Drogadiccin..... ............................................................................ 408 Seccin III Modulacin de la funcin cardiovascular................................................... 421 25.Regulacin de la funcin renal y del volumen vascular........................................ 421 26.Renina y angiotensina. ....................................................................... 458 27.Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la hipertensin................................ 474 28.Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva........................................ 503 29.Antiarrtmicos.... ............................................................................ 521
5. 5. 30.Coagulacin sangunea y frmacos anticoagulantes, fibrinolticos y antiagregantes plaquetarios.................................................... 552 31.Farmacoterapia en hipercolesterolemia y dislipidemia......................................... 575 Seccion IV Inflamacin, inmunomodulacin y hematopoyesis........................................ 595 32.Histamina, bradicinina y sus antagonistas. .................................................... 595 33.Autacoides derivados de los lpidos: eicosanoides y factores activadores de las plaquetas.................................................................. 610 34.Farmacoterapia de la inflamacin, fiebre, dolor y gota......................................... 622 35.Inmunosupresores, tolergenos e inmunoestimulantes......................................... 650 36.Farmacologa pulmonar...................................................................... 668 37.Frmacos hematopoyticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas................... 688 Seccin V Hormonas y antagonistas hormonales...................................................... 709 38.Introduccin a la endocrinologa: eje hipotlamo-hipfisis.................................... 709 39.Tiroides y frmacos antitiroideos............................................................. 725 40.Estrgenos y progestinas..................................................................... 741 41.Andrgenos.................................................................................. 760 42.Farmacologa de la corteza suprarrenal....................................................... 769 43.Pncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia.................. 787 44.Frmacos que afectan la homeostasis de los minerales y el recambio seo..................... 816 Seccin VI Frmacos que afectan la funcin gastrointestinal........................................ 837 45.Farmacoterapia de la acidez gstrica, lceras ppticas y enfermedad por reflujo gastroesofgico..................................................... 837 46.Motilidad gastrointestinal y flujo de agua; vmito; enfermedad biliar y pancretica............ 848 47.Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino............................... 869 Seccin VII Farmacoterapia de enfermedades microbianas............................................ 879 48.Principios generales del tratamiento antibitico............................................... 879 49.Quimioterapia del paludismo................................................................. 891 50.Quimioterapia de infecciones por protozoarios: amebosis, giardiosis, tricomoniosis, tripanosomiosis, leishmaniosis y otras enfermedades por protozoarios......................... 911 51.Quimioterapia de las infecciones por helmintos............................................... 924 52.Sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos para tratar las infecciones de vas urinarias.................................................... 936 53. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos -lactmicos.................................. 948 54.Aminoglucsidos............................................................................. 968 55.Inhibidores de la sntesis de protena y antibacterianos diversos............................... 979 56.Quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad por el complejo Mycobacterium Avium y lepra................................................................ 999 57.Antimicticos. .............................................................................. 1016 58.Frmacos antivirales (no retrovirales)........................................................ 1032 59.Frmacos antirretrovirales y tratamiento de la infeccin por VIH............................. 1053 vi
6. 6. Seccin VIII Quimioterapia de enfermedades neoplsicas............................................. 1077 60.Principios generales de la quimioterapia antineoplsica...................................... 1077 61.Frmacos citotxicos........................................................................ 1085 62.Tratamientos dirigidos: inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y citosinas........................................................ 1127 63.Productos naturales y quimioterapia antineoplsica: hormonas y agentes similares............ 1145 Seccin IX Farmacologa de sistemas especiales. ..................................................... 1157 64.Farmacologa ocular......................................................................... 1157 65.Farmacologa dermatolgica................................................................. 1180 66.Mtodos anticonceptivos y farmacoterapia de trastornos obsttricos y ginecolgicos......... 1203 67.Toxicologa ambiental: carcingenos y metales pesados...................................... 1216 Apndice I Principios de la redaccin de las prescripciones mdicas y cumplimiento del paciente. .................................................................... 1237 ndice........................................................................................... 1245 vii
7. 7. Prefacio a la segunda edicin Este manual se desprende de la 12a. edicin del Goodman & Gilman, Las bases farmacolgicas de la teraputica. El texto original abarca no slo los principios y mecanismos de accin, sino tambin los detalles del uso clnico e investigacin bsica reciente que respaldan las aplicaciones teraputicas y sealan la direccin hacia nuevos tratamientos; como consecuencia de este riguroso proceso, el libro es grande y no es un texto corto, que es el formato preferido por los estudiantes de esta poca. Para hacer ms accesible el material principal de G&G, se ha resumido la 12a. edicin de la obra original, y se ha tratado de presentar lo esencial sobre los mecanismos y usos clnicos, por lo que se han omitido datos referentes a investigacin, referencias e informacin farmacocintica en el apndice II, todo lo cual se puede encontrar en el sitio web de G&G en la direccin de Internet AccessMedicine.com y AccessPharmacy.com (en ingls y con suscripcin), junto con actualizaciones teraputicas regulares y animaciones mecnicas. Tambin se han omitido las estructuras qumicas de los frmacos. Este Ma nual de farmacologa y teraputica est organizado de manera idntica al texto original y se usan muchas de las mismas figuras y cuadros; una serie de las figuras se mejoraron, mientras que otras se aadieron para esta edicin. Se ha alcanzado cierta comprensin al editar la 12a. edicin, y este volumen resalta: La invencin de nuevas clases de frmacos se ha reducido al mnimo. Los regmenes teraputicos apenas ha comenzado a sacar provecho de la informacin del proyecto del genoma humano. El desarrollo de resistencia a frmacos antimicrobianos, principalmente por su uso excesivo e incorrecto en la agricultura y medicina, amenaza con el retorno de una etapa preantibitica. Tenemos el ingenio para corregir todas estas deficiencias, slo se necesita reunir la voluntad y el apoyo a la investigacin para hacerlo. Agradecemos a los colaboradores y editores de la duodcima edicin de G&G, Saloni Narang de Thom- son Digital, Christie Naglieri y James Shanahan de McGraw-Hill, y a la extensa lista de colaboradores y editores que han trabajado en el desarrollo del Goodman & Gilman a lo largo de las 12 ediciones. Es un homenaje para Louis Goodman y Alfred Gilman que su libro contine vigente y vigoroso despus de 72 aos de haberse publicado la primera edicin. Randa Hilal-Dandan Laurence Brunton San Diego, California St. Patricks Day, 2013
8. 8. En memoria Desmond R.H. Gourley (1922-2012) Steven E. Mayer (1929-2010)
9. 9. Principios generales Seccin 1captulo Invencin de frmacos y la industria farmacutica I La primera edicin de las bases farmacolgicas de la teraputica de Goodman & Gilman ayud a orga- nizar el campo de la farmacologa, le concedi validez intelectual y le confiri identidad acadmica. El texto de esa edicin rezaba: El campo de la farmacologa es amplio y abarca los conocimientos de las fuentes, propiedades fsicas y qumicas, combinaciones, acciones fisiolgicas, absorcin, biotransfor- macin y excrecin, as como los usos teraputicos de los frmacos. En trminos generales se puede definir a un frmaco o medicamento como cualquier agente qumico que modifique el protoplasma vivo y con arreglo a tal definicin son pocas las sustancias que no estaran dentro de ella. Esta seccin de Principios generales aporta la informacin bsica de tales definiciones al explorar los procesos de in- vencin farmacolgica, seguida de las propiedades bsicas de las interacciones entre los medicamentos y los sistemas biolgicos: farmacodinmica, farmacocintica (que incluye el transporte y metabolismo de los frmacos) y farmacogenmica. Secciones ulteriores se ocuparn del uso de frmacos como agen- tes teraputicos en seres humanos. Es intencional el empleo del trmino invencin para describir los procesos gracias a los cuales se identifica y lleva a la prctica mdica un frmaco nuevo y no el uso del trmino ms convencional descubrimiento. El trmino inven- cin destaca el proceso por medio del cual los frmacos son modelados y llevados a su estado definitivo, con base en la experimentacin y la optimizacin de muchas propiedades independientes; en todo lo anterior es muy poca la intervencin de la casualidad. recorrido desde las primeras experiencias con plantas hasta la quMICA ACTUAL Data de muchos siglos la fascinacin (y a veces obsesin) de los seres humanos por sustancias qumicas que modifican las funciones biolgicas y ha sido consecuencia de la larga experiencia con plantas y la dependencia que se ha tenido de ellas. Muchas plantas producen compuestos nocivos para su defensa, al grado de que los animales han aprendido a evitar su contacto y los seres humanos, a aprovecharlos. En ediciones anteriores de este libro incluimos ejemplos: la observacin de un prior de un convento rabe del com- portamiento de cabras que jugueteaban y cabriolaban durante toda la noche despus de comer los frutos del cafeto; el uso de setas venenosas y la planta belladona por parte de envenenadores profesionales y de esta ltima para dilatar las pupilas; de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) como estimulante circulatorio; del curare por parte de indios sudamericanos para paralizar y matar animales que eran cazados para ser comidos y del jugo de la ador- midera (opio) que contiene morfina (trmino tomado del dios griego de los sueos, Morfeo) para aliviar el dolor y controlar la disentera. Por supuesto, la morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas, que comparte con otros productos naturales problemticos (recreativos) como la nicotina, la cocana y el etanol. Los organismos terrestres y marinos siguen siendo fuentes tiles de compuestos con actividades farmacolgicas, pero la invencin medicamentosa est relacionada ms bien con la qumica de productos orgnicos sintticos, en cuanto a que tal disciplina floreci en los ltimos 150 aos desde la industria de las anilinas. Estas ltimas son colorantes con afinidad selectiva por tejidos biolgicos. El estudio de las interacciones observadas con ellas esti- mul a Paul Ehrlich a plantear la existencia de receptores qumicos en tejidos que interactuaban con los colorantes y los fijaban. En forma similar, Ehrlich pens que los receptores propios presentes en microorganismos o parsi- tos podran reaccionar especficamente con algunos colorantes, selectividad que podra dejar sin teir el tejido normal. Las investigaciones de Ehrlich culminaron en 1907 con la invencin de la arsfenamina, patentada como
10. 10. 2 principiosgeneralessecCini salvarsn con la esperanza de que pudiera ser la salvacin del gnero humano. Dicho arsenical orgnico y otros ms fueron de enorme utilidad para la farmacoterapia de la sfilis hasta que se descubri la penicilina. Gracias a las investigaciones de Gerhard Domagk, el prontosil, otro colorante (la primera sulfonamida clnicamente til), mostr ser dramticamente eficaz para tratar infecciones por estreptococos, inicindose as la era de la farmacoterapia con antimicrobianos. Por una parte, la colaboracin de la farmacologa con la qumica y por otra con la medicina clnica, han sido elementos que han contribuido enormemente al tratamiento eficaz de enfermedades, en particular desde la mitad del siglo xx. ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS LAS MOLCULAS PEQUEAS SON LOS ELEMENTOS TRADICIONALES Con la excepcin de algunas hormonas naturales como la insulina, casi todos los frmacos han sido mol- culas orgnicas pequeas (< 500 Da), hasta que la tecnologa del DNA recombinante obtenido por bioin- geniera permiti sintetizar protenas por varios organismos (bacterias y levaduras) y por clulas de mamferos. La estrategia usual para la invencin de un frmaco de molcula pequea es un proceso de seleccin de un conjunto de sustancias qumicas (biblioteca) en busca de compuestos con las carac- tersticas deseadas. Otra posibilidad es sintetizar y centrarse en parientes qumicos relacionados con alguna sustancia de conocida participacin en una reaccin biolgica de inters (como seran los cong- neres de un sustrato enzimtico especfico escogidos como posibles inhibidores de la reaccin enzim- tica), estrategia particularmente importante en la identificacin de frmacos antineoplsicos. En el pasado, la identificacin de algn frmaco sola ser consecuencia de las observaciones aleatorias de los efectos de extractos vegetales o sustancias qumicas individuales, en animales o en seres humanos; las estrategias actuales depen- den de la seleccin exhaustiva y amplsima de las bibliotecas que contienen cientos de miles o incluso millones de compuestos, para valorar su capacidad de interactuar con una molcula especfica blanco (efectora) o desencadenar una respuesta biolgica especfica. En circunstancias ptimas, las molculas blanco o preescogidas son de origen humano y se obtienen por transcripcin y traduccin de un gen humano clonado. Los posibles frmacos identificados en este proceso de seleccin (aciertos) se sabe que reaccionan con la protena humana y no simplemente con su con- gnere (ortlogo) obtenido del ratn u otras especies. Entre las variables que se incluyen en el proceso de seleccin estn la farmacomodificabilidad de la molcula blanco y el rigor del proceso de seleccin, en trminos de las concentraciones de los compuestos que se valoren. El trmino farmacomodificabilidad seala la facilidad con la cual se puede alterar en la forma deseada la funcin de una molcula blanco por parte de otra molcula orgnica pequea. Si la protena blanco preescogida tiene un sitio perfectamente definido de unin para una molcula pequea (como seran un sitio cataltico o alostrico) las posibi- lidades de que se obtendrn aciertos son excelentes. Si el objetivo es utilizar una molcula pequea para imitar o romper la interaccin entre dos protenas, la dificultad ser mucho mayor. DE LOS ACIERTOS A LAS MOLCULAS INICIALES Los primeros aciertos en un proceso de seleccin rara vez pueden colocarse en el mercado, a menudo tie- nen mnima afinidad por la molcula blanco y no poseen la especificidad y las propiedades farmacolgicas buscadas. Los farmacoqumicos sintetizan derivados de los aciertos, definen la relacin de estructura- actividad y optimizan parmetros como la afinidad por la molcula preescogida, la actividad agonista- antagonista, la permeabilidad a travs de membranas celulares, la absorcin y distribucin en el cuerpo, el metabolismo y los efectos adversos. La estrategia anterior se sustentaba predominantemente en el instinto y en el tanteo; la obtencin de frmacos actuales aprovecha la identificacin de una estructura de alta resolucin del supuesto frmaco unido a su molcula blanco. Por medio de la cristalografa radiogrfica se obtiene la informacin estructural ms detallada si es posible cristalizar la protena blanco con el frmaco de inicio unido a ella. Por tcnicas como la modelacin molecular y la qumica por computadora (ordenador), la estructura permite al qumico contar con informacin de sustituciones que posiblemente mejoren el reconocimiento del frmaco con la molcula blanco y as intensificar la afinidad entre uno y otro. Los estudios de resonancia magntica nuclear (NMR; nuclear magnetic resonance) del complejo de frmaco- receptor tambin aportan informacin til, con la ventaja de que no es necesario cristalizar dicho complejo. El logro mximo de esta estrategia para la invencin de medicamentos es obtener xito mediante la computacin. Convendra que el lector se imagine una base de datos que contiene informacin qumica detallada de millones de sustancias y otra base que contenga informacin estructural detallada de todas las protenas humanas. La estrategia por computacin sera cotejar todas las sustancias con las protenas de inters para detectar las que tienen interacciones de alta afinidad. La suposicin se torna ms atrevida si tuviramos la posibilidad de cotejar las sustancias que se unen a la molcula blanco de inters, de modo que abarcaran todas las protenas humanas y as desechar compuestos que tengan interacciones no deseadas. Por ltimo, los cientficos tambin desearan predecir las consecuencias estructurales y funcionales de la unin del frmaco con su molcula blanco (tarea formidable), as como todas las propiedades
11. 11. 3 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica farmacocinticas importantes de las molculas de inters. Por todo lo expresado, las estrategias computacionales han sugerido usos nuevos de frmacos antiguos y brindado explicaciones de la ineficacia de frmacos recientes en las etapas finales del desarrollo galnico (como el caso del torcetrapib, como veremos adelante). LAS MOLCULAS GRANDES SON CADA VEZ MS IMPORTANTES La teraputica a base de protenas era poco comn antes de que se contara con la tecnologa de DNA recombinante. En 1921 la insulina se introdujo en la medicina clnica para tratar la diabetes despus de los experimentos de Banting y Best. Las insulinas purificadas del pncreas porcino o bovino son activas en seres humanos, aunque a veces generan problemas los anticuerpos contra protenas heterlogas. La hormona del crecimiento que se usa para tratar el enanismo hipofisiario muestra una especificidad de especie ms estricta: solamente se puede usar la hormona humana despus de purificar las hipfisis obte- nidas durante necropsias y el uso en cuestin conlleva peligros. Algunos pacientes que recibieron la hormona humana desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente humano de la enfer- medad de vacas locas), una neuropata degenerativa mortal causada por priones protenicos que contami- naron la preparacin medicamentosa. Gracias al clonado gnico y la produccin de grandes cantidades de protenas al expresar el gen clonado en bacterias o clulas eucariticas, en la actualidad la teraputica a base de protenas utiliza preparados altamente purificados de protenas humanas (o humanizadas). Es posible producir gran cantidad de protenas raras, y las reacciones inmunitarias disminuyen. Es factible disear, hacer ajustes individuales y optimizar protenas por medio de tcnicas de bioingeniera gentica. Tambin se pueden usar en teraputica otros tipos de macromolculas. Por ejemplo, los oligonucletidos sin sentido se utilizan para bloquear la transcripcin o la traduccin gnica, tal como se hace con los pe- queos RNA de interferencia (siRNA). Las protenas utilizadas para tratamientos incluyen hormonas, factores de crecimiento (como eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos), citocinas, y diversos anticuerpos monoclonales utilizados para tratar el cncer y enfermedades autoinmunes. Es posible humanizar anticuerpos monoclonales murinos (al sustituir las secuencias de aminocidos de los ratones por secuencias humanas). Como otra posibilidad, se han manipulado a los ratones, al sustituir algunos de sus genes de mxima importancia, por equivalentes humanos, de tal forma que elabo- ren anticuerpos totalmente humanos. La teraputica a base de protenas se hace por va parenteral y sus receptores o molculas blanco deben ser accesibles a nivel extracelular. SITIOS DE POSIBLE ACCIN FARMACOLGICA Los primeros frmacos se obtuvieron de la observacin de los efectos de plantas despus de ser ingeridas por animales, sin conocer su mecanismo ni su sitio de accin. Esta estrategia sigue siendo til (p. ej., en la valoracin de la capacidad de los productos naturales para destruir microorganismos o clulas cance- rosas), pero la invencin actual de frmacos sigue la estrategia contraria, es decir, comienza con un plan- teamiento (o hiptesis) de que alguna protena o va tienen intervencin crtica en la patogenia de alguna enfermedad y que al alterar la actividad de la protena, en consecuencia, se obtendr eficacia contra dicho trastorno. Surgen algunas preguntas cruciales: Es posible descubrir un frmaco que tenga el efecto buscado contra su molcula preescogida? La modulacin de la protena blanco afectar la evolucin de la enfermedad? El proyecto ser rentable econmicamente? Los intentos desarrollados para identificar el frmaco buscado dependern del grado de confianza en la solucin de las dos ltimas preguntas anteriores. ES POSIBLE TRANSFORMAR CON UN FRMACO EL SITIO BLANCO O EFECTOR? La frmacomodificabilidad de un sitio blanco con una molcula orgnica de bajo peso molecular depende de la presencia de un sitio de unin para el frmaco, que presente importante afinidad y selectividad. Si el sitio efector es una enzima o un receptor destinado a un pequeo ligando, se tiene una posibilidad alentadora. Si el sitio blanco est en otra protena que, por ejemplo, tiene un sitio de unin para un ligando regulador, se tiene una posibilidad grande de hallarlo. Sin embargo, si los ligandos identificados son grandes pptidos y protenas con un conjunto extenso de contactos con su receptor, el desafo es mucho mayor. Si el objetivo es romper las interacciones entre dos protenas, podr ser necesario identificar un punto muy activo que sea crucial para la interaccin protena-protena, y es posible que no se detecte esa regin. En este sentido, es de mxima importancia el acceso fcil del frmaco a su punto blanco. Intrnsecamente es ms fcil abordar blancos extracelulares y, generalmente, stos son accesibles a medicamentos macromoleculares.
12. 12. 4 principiosgeneralessecCini SE HA VALIDADO EL PUNTO EFECTOR O BLANCO? El planteamiento anterior es de mxima importancia. Una causa frecuente del fracaso en la invencin de frmacos es la respuesta negativa, que se conoce a menudo slo de manera retrospectiva. Los sistemas biolgicos suelen contener elementos redundantes o pueden alterar la expresin de elementos farma- corregulados para compensar el efecto del medicamento. En trminos generales, cuanta mayor importancia tenga la funcin, mayor ser la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos mecanismos controlan la alimentacin y el apetito y por ello es extraordinariamente difcil identificar frmacos que controlen la obesidad. El descubrimiento de la hormona leptina que suprime el apetito se bas en mutaciones en ratones, que causan la prdida de la leptina o de su receptor; uno u otro tipo de mutaciones ocasionaron obesidad extraordinaria en ratones y personas. Por tal razn, la leptina pareca ser una oportunidad maravillosa para tratar la obesidad. Sin embargo, los obesos tienen grandes concentraciones circulantes de leptina y al parecer son muy insensibles a su accin. Las tcnicas actuales de biologa molecular constituyen instrumentos potentes para validar posibles blancos medica- mentosos, al grado de que las caractersticas biolgicas de los sistemas modelo se asemejan a las de los seres huma- nos. Es posible insertar, romper y alterar genes en ratones. Por tal razn, se pueden crear modelos de enfermedad en animales o remedar los efectos de la desorganizacin o activacin a largo plazo de un proceso biolgico particular. Por ejemplo, si la desorganizacin del gen que codifica una enzima o un receptor especficos genera un efecto ben- fico en un modelo murino vlido de una enfermedad humana, se puede pensar que se ha validado un posible blanco medicamentoso. Las mutaciones en seres humanos tambin aportan informacin extraordinariamente til. Por ejem- plo, las mutaciones con prdida de funcin del gen PCSK9 (que codifica la proprotena subtilisina/kexina tipo 9 convertasa) disminuyen enormemente las concentraciones de colesterol en la lipoprotena de baja densidad (LDL) en plasma y aminora el riesgo de infarto del miocardio. Con base en los hallazgos anteriores, muchas compaas farma- cuticas estn en fase de investigar activamente inhibidores de la funcin de PCSK9. LA INVENCIn DE UN FRMACO ES UN ESFUERZO ECONMICAMENTE VIABLE? La invencin y el desarrollo de un frmaco son procesos caros (vase ms adelante) y la direccin de la investigacin farmacutica responde a realidades econmicas. Por ejemplo, las compaas integradas por inversionistas, por lo comn no tienen la capacidad econmica para desa- rrollar productos contra enfermedades raras o contra otras que son comunes slo en zonas del mundo econmica- mente subdesarrolladas. Los fondos para la invencin de medicamentos para combatir trastornos raros o enfermedades que afectan predominantemente a pases en desarrollo (en particular parasitosis), por lo regular se obtienen de con- tribuyentes o de filntropos muy adinerados. INVESTIGACIn PRECLNICA ADICIONAL Seguir la ruta crtica que hemos descrito puede culminar en la obtencin de una posible molcula medi- camentosa que interacte con molculas efectoras validadas y modifique sus funciones en la forma deseada. Como siguiente paso, habra que considerar todos los aspectos de la molcula en cuestin, su afinidad y selectividad para interactuar con la molcula blanco, sus propiedades farmacocinticas (ADME: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin), aspectos de su sntesis o purificacin a gran escala, sus propiedades farmacuticas (estabilidad, solubilidad, dudas en cuanto a presentacin) y su seguridad (inocuidad). Los encargados de las tareas anteriores intentan corregir, en la medida de lo posi- ble, cualquier deficiencia neta, al modificar la propia molcula o cambiar la forma en que ella es presen- tada para su uso. Antes de administrarlos a pacientes, los frmacos potenciales son investigados en lo que se refiere a su toxicidad general, al vigilar en forma seriada la actividad de diversos sistemas en dos especies de animales por lapsos largos. Los compuestos tambin son valorados en aspectos como carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad en las funcio- nes reproductoras. Para gran parte de los estudios anteriores se utilizan animales. En tal tarea se usan por lo comn una especie de roedores (ratones por lo regular) y otra que no sean roedores (a menudo conejos). Se recurre, en la medida de lo posible, a estudios in vitro y ex vivo para disminuir tanto el nmero de animales como los costos. Si se observa un efecto adverso, un planteamiento neto sera si depende del mecanismo (es decir, es causado por la inte- raccin del medicamento con su molcula efectora preescogida), o es causado por un efecto del medicamento fuera de la molcula efectora que podra llevarse al mnimo por la optimizacin de la molcula. Antes de administrar a seres humanos el medicamento con posible accin teraputica en una investigacin clnica, la compaa que auspicia la investigacin debe llenar una solicitud de Frmaco Nuevo en Investigacin (IND; Inves- tigational New Drug), que es una solicitud dirigida a la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos (FDA, Food and drug administration; consltese la seccin siguiente) para obtener el permiso de administrarlo en pruebas a seres humanos. En el IND se describen las bases tericas y las pruebas preliminares de eficacia de los sis- temas experimentales, as como la farmacologa, toxicologa, qumica, de elaboracin, etc. Tambin describir el
13. 13. 5 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica plan para investigar el medicamento en seres humanos. La FDA cuenta con 30 das para revisar la solicitud y para esa fecha puede rechazarla, solicitar ms datos o permitir que siga adelante y se realice el estudio clnico inicial. ESTUDIOS CLNICOS (en seres humanos) INTERVENCIn DE LA FDA La FDA es un organismo regulador dentro del Departamento de Servicios de Salud y de Servicios Huma- nos en Estados Unidos. La FDA es la encargada de proteger la salud pblica al asegurar la inocuidad, eficacia y seguridad de frmacos para seres humanos y de uso en veterinaria, productos biolgicos, dispositivos mdicos, el abasto alimenticio a nivel nacional, cosmticos y productos que emiten radiacin. Dicho organismo tambin es el encargado de mejorar la salud pblica al acelerar las innovaciones que hacen que los medicamentos y los alimentos sean ms eficaces, seguros y ase- quibles y a facilitar que el pblico reciba la informacin precisa y cientfica que necesita para utilizar medicamentos y alimentos que mejoren su salud. Otras de las responsabilidades de la FDA es proteger a la poblacin de medica- mentos dainos. En Estados Unidos, las Enmiendas de Kefauver-Harris hechas en 1962 al Acta sobre Alimentos, Frmacos y Cosmticos, definieron las exigencias para aprobar la eficacia, as como la documentacin de la inocui- dad relativa, en trminos de la razn riesgo/beneficio, respecto a alguna enfermedad por tratar (cuanto ms grave la enfermedad, mayor el riesgo aceptable). La FDA afronta una tarea extraordinaria, en particular ante las ideas generalizadas de que es imposible llevar a cabo su misin con los recursos disponibles. Ms an, los efectos secundarios dainos no previstos, causados por los medicamentos, no son el nico riesgo de un sistema imperfecto; dichos daos tambin acaecen cuando el proceso de aprobacin retrasa la distribucin en el mercado de un medicamento nuevo, con importantes efectos benficos. ESTUDIOS CLNICOS Los estudios clnicos de frmacos estn diseados para obtener informacin sobre las propiedades farma- cocinticas y farmacodinmicas de un posible producto con capacidad teraputica en seres humanos. Para que la venta del frmaco sea aprobada en Estados Unidos, es indispensable corroborar su eficacia y establecer un margen adecuado de inocuidad. En Estados Unidos los Institutos Norteamericanos de Salud plantean siete exigencias ticas que hay que cumplir para comenzar un estudio clnico: valor social, validez cientfica, seleccin justa y objetiva de sujetos, consentimiento informado, razn favorable de riesgos/beneficios, aprobacin y revisin por una junta independiente (IRB; Indepen- dent Review Board) y respeto por los sujetos humanos. Comnmente, los estudios clnicos normados por la FDA se realizan en cuatro fases. Las primeras tres estn plantea- das para definir la seguridad (inocuidad) y la eficacia, en tanto que la fase IV despus de estudios de mercado, define informacin adicional sobre nuevas indicaciones, riesgos y dosis, y posologa ptima. El cuadro 1-1 y la figura 1-1 resumen las caractersticas importantes de cada fase de los estudios en personas; es destacable la merma en cada etapa sucesiva de un proceso relativamente largo y caro. Una vez terminados los estudios iniciales de fase III, el patrocinador (por lo comn una compaa farmacutica) solicita de la FDA la aprobacin para distribuir el medica- mento en el mercado; tal solicitud recibe el nombre de Solicitud de un Frmaco Nuevo (NDA; New Drug Applica- tion) o una Solicitud de Licencia para Productos Biolgicos (BLA; Biologics License Application). Las solicitudes contienen informacin integral que incluyen los resultados individuales de cientos o miles de personas que recibieron el frmaco durante la fase III. Las solicitudes son revisadas por grupos de especialistas y la FDA puede solicitar, en casos complejos, el auxilio de comisiones de expertos externos. Con arreglo a las normas del Acta de Derechos de Matrcula de un Usuario de Frmacos de Prescripcin (PDUFA; Prescription Drug User Fee Act, que entr en vigor por primera vez en 1992 y que se renov en 2007), las compaas farmacuticas costean una fraccin importante del presupuesto de la FDA por medio de derechos de matrcula del usuario, que es un intento legislativo para acelerar el proceso de revisin para la aprobacin de medicamentos. PDUFA tambin ha ampliado el programa de inocuidad de frmacos de la FDA incrementando los recursos para revisin de la propaganda del medicamento en la televisin. Se considera un ao como tiempo de revisin normal y seis meses sera el objetivo si se concede un estado de prioridad a un posible medicamento (valioso) por su impor- tancia para llenar una necesidad urgente. Por desgracia, tales objetivos no siempre se alcanzan. Antes de aprobar la distribucin de un frmaco en el mercado, la compaa y la FDA deben concordar en el contenido de la informacin para el usuario, informacin en el envase, es decir, la informacin oficial para recetar. Esta informacin incluye las indicaciones aprobadas para usar el medicamento y los datos de farmacologa clnica que in- cluyan dosis, reacciones adversas y recomendaciones especiales y precauciones (a veces indicadas en un cuadro negro). Los materiales promocionales utilizados por las compaas farmacuticas no deben discrepar de la informa- cin contenida en la etiqueta de datos. Como dato importante el mdico no est obligado a cumplir con las instruc- ciones de la compaa; en Estados Unidos un mdico puede recetar legamente un frmaco para cualquier finalidad
14. 14. 6 principiosgeneralessecCini Figura 1-1 Fases, evolucin cronolgica y disminucin cuantitativa de entidades qumicas que caracterizan a la invencin de nuevos frmacos. Consltese tambin el cuadro 1-1. 12 Introduccin Registro Aos Nmero de entidades qumicas Desarrollo 1 2-5 5-10 10-20 10 000-25 000 2 Investigacin bsica Vigilancia despus de mercadotecnia Estudios clnicos (en seres humanos) Fase IV Fase III Fase II Fase I Estudios preclnicos (en animales) Sntesis, exploracin y deteccin 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Cuadro 1-1 Caractersticas tpicas de las fases de las investigaciones clnicas exigidas para la mercadotecnia de nuevos frmacos. FASE I FASE II FASE III FASE IV Primer estudio en seres humanos Primer estudio en pacientes Estudios multicntricos Vigilancia despus de mercadotecnia 10 a 100 participantes. 50 a 500 participantes. Algunos cientos o miles de participantes. Miles de participantes. Por lo comn voluntarios sanos; a veces pacientes con un trastorno raro o en fase avanzada de su enfermedad. Pacientes-sujetos que reciben el frmaco en experimentacin. Pacientes-sujetos que reciben el frmaco en experimentacin. Pacientes sometidos a tratamiento con el frmaco aprobado. Estudio sin anonimato. Investigacin con distribucin al azar y testigos (los testigos pueden recibir placebo); puede ser annima (ciega). Investigacin con distribucin al azar y testigos (los testigos pueden recibir placebo) o sin testigos; puede ser annima. Estudios sin anonimato. Seguridad y tolerabilidad. Eficacia y lmites de dosis. Confirmar la eficacia en poblaciones de mayor tamao. Reacciones adversas, colaboracin del paciente, interacciones medicamentosas. De meses a un ao 1 a 2 aos 3 a 5 aos Sin duracin fija. 10 millones de dlares 20 millones de dlares 50 a 100 millones de dlares ndice de buenos resultados: 50% ndice de buenos resultados: 30% ndice de buenos resultados: 25 a 50%
15. 15. 7 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica que a su parecer sea razonable. Sin embargo, los terceros sufragantes (compaas de seguros, programa MEDI- CARE y otros organismos ms) por lo comn no reembolsan al paciente el costo de un frmaco si se utiliz para un propsito fuera de los oficiales, salvo que su uso nuevo sea apoyado por alguno de los compendios como la Farma- copea de Estados Unidos. Adems, el mdico puede quedar expuesto a demandas si surgen efectos adversos por el uso no aprobado de un medicamento. DeFINICIn DE LO SEGURO Y LO EfICAZ Demostrar la eficacia de un producto a la FDA exige realizar investigaciones adecuadas y perfectamente comparativas que suelen interpretarse como la realizacin de dos estudios en seres humanos, que por lo regular, pero no siempre, incluyen un esquema de distribucin al azar (aleatorio), doblemente annimos (ciegos) y con placebo como elemento comparativo. Cabra preguntarnos si el placebo constituye un elemento comparativo adecuado de control. La Declaracin de Hel- sinki (2000) de la Asociacin Mdica Mundial (WMA; World Medical Association) se pronuncia en contra del uso del placebo como elemento comparativo cuando se cuenta, para fines de comparacin, con otro tratamiento. Es importante saber lo que se medir en las investigaciones. En un estudio directo se mide un parmetro de cuantifica- cin fcil (un punto final secundario o indirecto) que se considera puede conducir a obtener resultados clnicos importantes, en grupos de iguales caractersticas (comparables) que reciben el frmaco o el placebo. Ejemplos de puntos finales indirectos son la medicin del colesterol de LDL como elemento pronstico o predictivo de infarto del miocardio; la densidad de minerales seos como elemento anticipatorio de fracturas o el nivel de hemoglobina A1c como elemento pronstico de las complicaciones de la diabetes mellitus. En los estudios ms rigurosos se exigir demostrar la disminucin de la incidencia de infarto del miocardio en pacientes que reciben un frmaco con potencial teraputico, en comparacin con quienes reciben estatina, un inhibidor de la reductasa de la hidroximetilglutaril- Coenzima A (HMG-CoA) u otro agente hipocolesterolemiante de LDL, o disminucin de la incidencia de fracturas en comparacin con lo observado en personas que reciben un bisfosfonato. El empleo de puntos finales indirectos aminora significativamente el costo y el tiempo necesarios para completar las investigaciones, pero hay muchos fac- tores atenuantes, en los que se incluye la importancia que tiene un punto final indirecto con la enfermedad que se pretende tratar con el frmaco de potencial teraputico. Algunas de las dificultades mencionadas son ilustradas en forma precisa por las experiencias recientes con el ezeti- mibe, frmaco que inhibe la absorcin de colesterol desde el tubo digestivo y disminuye las concentraciones de colesterol de LDL en plasma, en particular cuando se usa en combinacin con un estatnico. Se supuso que la dismi- nucin de la concentracin del colesterol de LDL constitua un punto final indirecto apropiado para valorar la eficacia del ezetimibe, en cuanto a disminuir la frecuencia de infarto del miocardio y el accidente cerebrovascular. Como dato sorprendente la investigacin ENHANCE demostr que la combinacin del ezetimibe y el estatnico no disminuy el grosor de las capas ntima y media de las arterias cartidas (ndice ms directo de la acumulacin subendotelial de colesterol), en comparacin con el estatnico solo, a pesar de que la combinacin medicamentosa disminuy sustan- cialmente las concentraciones del colesterol de LDL en grado mayor de cualquiera de los dos frmacos solos. Las crticas de ENHANCE plantean que los pacientes del estudio mostraron hipercolesterolemia de tipo familiar, que haban recibido estatnicos durante aos y que no tenan engrosamiento de las capas de la arteria cartida al comenzar el estudio. En esta situacin cabra plantearnos algunos dilemas: habra que aprobar el uso del ezetimibe? Habra que volver a la medicin de los verdaderos puntos finales clnicos (como el infarto del miocardio), antes de aprobar el empleo de frmacos que tienen accin hipocolesterolemiante por mecanismos nuevos? Los costos que imponen las investigaciones extensas y caras de ese tipo deben ser de alguna manera tomados en consideracin (vase adelante). Est en marcha un estudio con tales caractersticas (IMPROVE-IT). El caso del frmaco torcetrapib constituye un ejemplo similar en la misma rea teraputica. Dicho producto aumenta las concentraciones de colesterol de HLD (lipoprotena de alta densidad, el colesterol calificado como bueno) y los mayores niveles de esta sustancia guardan un vnculo estadstico (constituyen un punto final indirecto) con una menor incidencia de infarto del miocardio. Como dato sorprendente, la administracin de torcetrapib a pacientes origin un incremento significativo en la mortalidad por problemas cardiovasculares, y as termin una ruta de desarrollo que dur 15 aos y en la que se invirtieron 800 millones de dlares. En ese caso aprobar el frmaco basado en el punto final secundario habra sido un error. Ningn frmaco es totalmente innocuo y todos generan efectos adversos cuando menos en algunas per- sonas, con alguna dosis. Muchos efectos adversos y graves de medicamentos aparecen muy pocas veces, quiz slo un caso en miles de pacientes, que pasara inadvertido en poblaciones relativamente pequeas (de unos cuantos miles) en la fase III de un estudio clnico corriente (consltese el cuadro 1-1). Para identificar y corroborar que los fenmenos en cuestin son realmente producidos por el frmaco, se necesitara administrarlo en decenas o centenas de miles de personas durante estudios clnicos, lo cual constituira un gasto enorme de dinero y tiempo para la obtencin del producto y retrasara el acceso de tratamientos potencialmente benficos. En trminos generales, slo despus de que un frmaco se distribuye en un mercado ms amplio y lo usa un gran nmero de personas (fase IV, vigilancia despus de comercializacin), se conoceran el espectro y la inciden- cia verdaderos de los efectos adversos. Los costos de obtencin de un frmaco y los precios del mismo po-
16. 16. 8 principiosgeneralessecCini dran disminuir sustancialmente si el pblico tuviera la voluntad de aceptar ms riesgos. Ello obligara a cambiar los criterios que todos nos planteamos respecto a la responsabilidad de una compaa farmacutica en referencia a daos del efecto adverso de un producto, que no fueron detectados en los estudios en seres humanos, que a juzgar por las normas de FDA eran adecuados. El concepto anterior es obvio, pero muchos pierden de vista el hecho de que podran parecer aceptables algunos efectos adversos extraordinariamente graves de un producto, incluida la muerte, si su efecto teraputico fuera sufi- cientemente singular y valioso. Los dilemas en cuestin no son sencillos y pueden ser objeto de grandes debates. Existen varias estrategias para detectar las reacciones adversas despus de la comercializacin de un medicamento. Entre las estrategias formales para estimar la magnitud de una respuesta adversa a un medicamento estn los estudios de vigilancia o de cohortes de pacientes que reciben un frmaco particular; el estudio de casos-testigos en los cuales se compara la frecuencia de uso del medicamento en casos de respuestas adversas con los testigos, y las inves- tigaciones llamadas metaanlisis y precomercializacin y poscomercializacin. Tambin se utilizarn estrategias adicionales. El sealamiento espontneo de reacciones adversas ha constituido una forma eficaz para generar una seal temprana de que un frmaco puede ocasionar un fenmeno adverso. En fecha reciente se ha hecho un esfuerzo importante para mejorar el sistema de notificacin en Estados Unidos, con un programa llamado MedWatch (consl- tese el apndice I). Los informes primarios provienen de mdicos responsables y alertas; otros informantes valiosos incluyen enfermeras, farmacuticos y estudiantes de esas disciplinas. Adicionalmente, las comisiones encargadas de la farmacia nosocomial y de la teraputica hospitalaria, as como los encargados de garantizar la calidad del servicio, frecuentemente tienen la encomienda de vigilar e identificar reacciones adversas a medicamentos en pacientes hos- pitalizados. Las formas sencillas de notificacin estn vigentes todas las horas del da y todos los das de la semana al comunicarse en Estados Unidos con el nmero 800-FDA-1088; como otra posibilidad, es posible notificar direc- tamente las reacciones adversas por medio del internet (www.fda.gov/medwatch). Los profesionales de la salud tambin pueden comunicarse con el fabricante farmacutico, que est obligado legalmente a conservar notificaciones y enviarlas a la FDA. CONSIDERACIONES DE NORMAS PBLICAS Y CRTICAS A LA INDUSTRIA FARMACUTICA Los frmacos salvan vidas, las prolongan y mejoran la calidad de la existencia de las personas. Sin embargo, en una economa de libre mercado no es equitativo el acceso a ellos. No sorprende que exista tensin entre quienes conside- ran a los frmacos como un derecho y otros que los consideran como productos de alta tecnologa de una sociedad capitalista. Los partidarios de la primera corriente plantean que el derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a frmacos y otros servicios de salud, y critican a compaas farmacuticas y a otras ms que se benefician de los negocios de la elaboracin y venta de medicamentos. Los partidarios del mercado libre argumentan que, sin un motivo lucrativo, sera difcil generar los recursos y las innovaciones necesarias para el desarrollo de un nuevo medi- camento. Ante el inters pblico en la industria farmacutica, la obtencin de frmacos encierra un proceso cientfico y otro poltico, y las actitudes respecto a stos cambian muy rpidamente. Hace un poco ms de un decenio la revista Fortune, calific a Merck como la compaa ms admirada en Estados Unidos, ttulo que conserv por siete aos seguidos, rcord que an prevalece. En la encuesta hecha en 2011 ninguna compaa farmacutica estuvo presente entre las diez compaas ms admiradas en dicho pas. Los crticos de la industria farmacutica a menudo parten de la posicin de que es necesario proteger a las personas (y a los animales) de compaas y cientficos avariciosos e inescrupulosos. Al no haber una iniciativa de desarrollo galnico controlada por el gobierno, el sistema actual depende predominantemente de compaas farmacuticas que funcionan por medio de inversionistas y que, a semejanza de otras, tienen una intencin lucrativa y una obligacin para los accionistas. El precio de frmacos que se obtienen con receta ocasiona enorme consternacin entre los con- sumidores, ya que muchas compaas de seguros mdicos buscan controlar costos al inclinarse por no cubrir algunos frmacos de marcas comerciales. An ms, en aos recientes se han introducido en el mercado algunos medica- mentos (en particular los antineoplsicos) a precios que rebasaron enormemente sus costos de obtencin, fabricacin y comercializacin. Muchos de los medicamentos fueron producto de la investigacin de laboratorios federales o de universidades que reciban subvenciones federales. Estados Unidos es el nico pas importante que no impone res- tricciones a los precios de medicamentos y en los que estos ltimos no son considerados en el proceso de aprobacin del frmaco. Muchos de los frmacos originados en Estados Unidos cuestan mucho ms en ese pas que en otros; de este modo, los consumidores estadounidenses subsidian costos de medicamentos para el resto del mundo, situacin que les causa descontento. El proceso de desarrollo galnico es largo, caro y arriesgado (figura 1-1 y cuadro 1-1). En consecuencia, los costos de cada producto se fijarn para que se recuperen las costosas inversiones de la invencin y el desarrollo mencionado y para financiar los intentos de comercializacin necesarios para la introduccin de nuevos productos a mdicos y pacientes. A pesar de lo comentado, como los gastos en servicios asistenciales en Estados Unidos siguen aumentando con un ritmo alarmante, los frmacos que se obtienen con receta constituyen en promedio slo 10% del desembolso total en servicios asistenciales, y una fraccin significativa de tales costos de medicamentos corresponde a productos de denominacin comn de bajo precio. El incremento de precios es importante en algunas clases de frmacos (como
17. 17. 9 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica los antineoplsicos), pero el precio total de frmacos que se obtienen con receta crece con un ritmo ms lento que el caso de otros costos de la asistencia mdica. Incluso las disminuciones drsticas en los precios de medicamentos que limitaran seriamente la invencin de nuevos productos, no aminorara el presupuesto global asistencial, salvo en unos cuantos puntos porcentuales. Cabra preguntar si los mrgenes de utilidad son excesivos en las grandes compaas farmacuticas. No existe una respuesta objetiva a tal cuestionamiento. Las respuestas pragmticas provienen de los mercados y de las estadsticas de supervivencia de las compaas. Los costos de introducir productos al mercado son enormes y el ndice de xitos (que explica gran parte de los costos) es pequeo; la proteccin eficaz de patentes abarca casi slo un decenio (con- sltese el apartado de Propiedad intelectual y patentes), lo que exige a todas las compaas reinventarse total- mente a s mismas en un ciclo aproximado de 10 aos; las normas son rigurosas; es grande la responsabilidad civil respecto al producto; la competencia es feroz y entre fusiones y adquisiciones est disminuyendo el nmero de compaas del mundo farmacutico. QUIN PAGA? El costo de los frmacos que se obtienen con receta es sufragado por los consumidores (gastos de su bolsillo), aseguradoras privadas y programas de seguridad pblica como Medicare, Medicaid y en Esta- dos Unidos el Programa de Seguros de Salud de Nios a Nivel Estatal (SCHIP; State Childrens Health Insurance Program). Iniciativas recientes de importantes minoristas y farmacias que surten por correo, auspiciadas por compaas aseguradoras privadas para brindar incentivos al consumidor en cuanto a la adquisicin de frmacos genricos, han permitido frenar el segmento de gastos caseros para adquirir frmacos; sin embargo, ms de la tercera parte del total de costos al menudeo de frmacos en Estados Unidos se paga con fondos pblicos, es decir, dlares de impuestos. La asistencia de salud en Estados Unidos es ms cara que en cualquier otro sitio del planeta, pero, en promedio, no es demostrable que sea mejor en comparacin con otras naciones. Se sabe que 45 millones de estadounidenses no tienen seguro y solicitan la atencin mdica sistemtica en sala de urgencias. Las soluciones a estos problemas reales deben reconocer tanto la necesidad de formas eficaces para incentivar innovaciones, como permitir, identificar y recompensar la atencin mdica humanitaria. PROPIEDAD INTELECTUAL Y PATENTES La invencin de medicamentos genera propiedad intelectual que cumple los requisitos para obtener una proteccin por patente, situacin que es importante para las innovaciones. El sistema de proteccin por patentes en Estados Unidos abarca slo 20 aos a partir de la fecha en que se solicita la patente. En ese lapso, el poseedor de ella tiene derechos exclusivos para comercializar y vender el frmaco. Una vez que expira la patente, pueden penetrar en el mercado los productos equivalentes (genricos); estos ltimos deben ser equivalentes teraputicamente al original, contener cantidades iguales del mismo ingrediente qumico activo y alcanzar concentraciones iguales en la sangre cuando se administran por las mismas vas. Dichos productos genricos tienen precios mucho menores que el frmaco original y no desembol- san los enormes costos de obtencin que afrontaron los propietarios de la patente original. El lapso largo de desarrollo galnico de un frmaco, que por lo comn es mayor de 10 aos (figura 1-1), acorta el tiempo durante el cual acta la proteccin por medio de la patente. En Estados Unidos el Acta de Restauracin del Lapso de Patente y Competencia de Precios de Frmacos de 1984 (Acta de Hatch- Waxman) permite al propietario de una patente solicitar una extensin del lapso de vigencia para com- pensar los retrasos en la comercializacin causados por los trmites de aprobacin de la FDA; sin embargo, el nuevo frmaco promedio que se introduce en el mercado slo tiene unos 10 a 12 aos de proteccin gracias a la patente. Algunas personas sostienen que la proteccin de frmacos por medio de patentes debe acortarse, para que la competencia por los genricos disminuya los costos de atencin de salud. El argumento contrario es que los nuevos frmacos tendran que ser vendidos a precios mucho ms altos para compensar de manera adecuada a las compaas por un lapso ms breve de tiempo bajo proteccin. En caso de ser cierto lo anterior, la prolongacin de la proteccin por patente en realidad permitira precios menores. No hay que olvidar que la proteccin por medio de patente tiene poco valor en caso de que se invente y sea introducido al mercado un mejor producto competitivo. El Acta de Bayh-Dole (35 U.S.C. 200) expedida en 1980 cre incentivos poderosos para los cientficos en centros mdicos acadmicos, para que se encargaran de la invencin medicamentosa con un espritu empresarial. El Acta transfiri los derechos de propiedad intelectual a los investigadores y sus instituciones respectivas, para organizar sociedades colectivas con los industriales que permitiran la distribucin comercial de nuevos productos para bene- ficio de grandes masas; esta apertura a la colaboracin entre la investigacin privada-pblica ha despertado preocu- pacin en cuanto a conflictos de intereses por parte de cientficos y universidades.
18. 18. 10 principiosgeneralessecCini PUBLICIDAD DE FRMACOS En un mundo ideal, los mdicos aprenderan de las publicaciones mdicas lo que necesitan saber de fr- macos, y los buenos frmacos se venderan por s mismos. En vez de ello, contamos con publicidad impresa y visitas de representantes dirigidas a los mdicos y una amplia propaganda dirigida al pblico consumidor (en la prensa impresa, en la radio y especialmente en la televisin). En Estados Unidos se sabe que hay unos cien mil representantes farmacuticos que visitan aproximadamente 10 veces esa cifra de mdicos. Se ha observado que los grupos de lderes de opinin en universidades constituyen elementos atractivos para reclutar esta fuerza de ventas. El dinero dedicado a la propaganda de frmacos se acerca o quiz rebasa al gastado en investigacin y desarrollo galnico. Las compaas farmacuticas son espe- cialmente vulnerables a crticas en lo que se refiere a sus prcticas de mercadeo o mercadotecnia. Los materiales publicitarios utilizados por las compaas farmacuticas no deben diferir de la informacin que aporta el propio fabricante (en el envase del frmaco). Adems, debe haber un equilibrio aceptable entre la presentacin de las afirmaciones teraputicas de un producto y los comentarios de sus efectos adversos. A pesar de lo expuesto, la publicidad directa al consumidor respecto a frmacos sigue siendo un punto controvertido y est permitido nica- mente en Estados Unidos y Nueva Zelanda. Los mdicos a menudo acceden con recelo a peticiones de pacientes por frmacos especficos recomendados en la promocin publicitaria. El argumento contrario es que los enfermos reci- ben enseanza de tales intentos de mercadotecnia y en muchos casos solicitarn la atencin del mdico, particu- larmente en enfermedades que han sido tal vez negadas (como la depresin). La crtica principal a la mercadotecnia de medicamentos abarca algunas de las estrategias deshonrosas utilizadas para influir en el comportamiento del facultativo. En la actualidad se prohbe regalar objetos de valor (como boletos para encuentros deportivos), pero son amplias las sesiones de comida en que se presentan datos de receta de frmacos. Se paga a un gran nmero de mdi- cos como consultores para hacer presentaciones en tales reuniones. En muchos centros mdicos acadmicos y por ley en algunos estados de Estados Unidos est prohibida la aceptacin por los mdicos de cualquier regalo, por pe- queo que sea, por parte de una compaa farmacutica. La junta de directores de Investigacin Farmacutica de Fabricantes de Estados Unidos ha adoptado un cdigo ms estricto sobre las relaciones con los profesionales asisten- ciales estadounidenses, que prohbe la distribucin de objetos no educativos; tambin prohbe que los representantes de ventas de compaas obsequien comidas en restaurantes a los profesionales asistenciales y exige a las compaas asegurar que sus representantes conozcan leyes y normas que rigen las interacciones con dicho tipo de profesio- nales. ExploTACIN O IMPERIALISMO MDICO Existe preocupacin respecto al grado en que las leyes de proteccin de patentes en Estados Unidos y Europa han restringido el acceso a frmacos que pueden salvar la vida en pases en vas de desarrollo. El desarrollo galnico de nuevos frmacos es una tarea costosa y por ello las inversiones del sector privado en la innovacin farmacutica se han orientado naturalmente a productos que tienen mercados lucrativos en pases ricos como Estados Unidos, que combinan la proteccin de patentes con una eco- noma de libre mercado. Para disminuir costos, las compaas cada vez ms frecuentemente prueban sus medicamentos experimentales fuera de Estados Unidos y de la Unin Europea, en pases como China, India y Mxico, en que hay menor normatividad y un acceso ms fcil a gran nmero de pacien- tes. Si se logra que un frmaco obtenga la aprobacin de mercadotecnia, los consumidores en tales pases a menudo no podrn pagar el costo de los frmacos. Algunas personas con responsabilidad tica han argumentado que tal prctica viola el principio de justicia expresado organizadamente en el Informe Belmont (1979) que declara que la investigacin no debe incluir indebidamente a personas de grupos que posiblemente no se encuentren entre los beneficiarios de aplicaciones ulteriores de la inves- tigacin. Por el contrario, hacer estas investigaciones en pases en desarrollo a menudo pone al descubierto la atencin mdica necesaria a poblaciones con deficiencias asistenciales. RESPONSABILIDAD LEGAL Las leyes de responsabilidad legal de productos tienen como fin proteger a los consumidores de frmacos defectuosos. Las compaas farmacuticas pueden ser demandadas por algn diseo o elaboracin defec- tuosa, prcticas propagandsticas engaosas, violacin de exigencias normativas y el hecho de no advertir a los consumidores los riesgos conocidos. Las demandas de la falta de advertencia precautoria se pueden hacer contra fabricantes de frmacos, incluso si los productos fueron aprobados por la FDA. Con frecuen- cia cada vez mayor, los tribunales han fallado que las compaas que venden frmacos con receta directa- mente a los consumidores, son las responsables cuando estas propagandas no sealan de manera adecuada las precauciones de posibles efectos adversos. Los pacientes lesionados tienen el derecho de buscar reparaciones legales, pero los efectos negativos de demandas sobre culpabilidad respecto a productos contra compaas farmacuticas, pueden ser considerables. En primer lugar, el temor de culpabilidad puede hacer que las compaas farmacuticas sean demasiado cautas en cuanto a pruebas, lo
19. 19. 11 CAPTULO1Invencindefrmacosylaindustriafarmacutica cual retrasara el acceso al frmaco. En segundo lugar, el costo de los medicamentos aumenta para los consumidores si las compaas farmacuticas prolongan la duracin y el nmero de pruebas que realizan para identificar incluso los riesgos de menor cuanta, y cuando los organismos normativos incrementan el nmero o la intensidad de revisiones reguladoras. En tercer lugar, los costos excesivos de responsabilidad legal desincentivan la obtencin de frmacos sin inters comercial, es decir, productos que benefician a un corto nmero de pacientes. Cabra preguntarse si las com- paas farmacuticas son culpables de no advertir anticipadamente a los consumidores despus de que se cumplieron todas las normas y la FDA aprob el producto, pero no se detectaron los efectos adversos porque fueron raros o por la presencia de otro factor de confusin. La nica forma de detectar todos los efectos adversos que pudiera tener un frmaco es distribuirlo comercialmente, es decir, realizar un estudio de fase IV en seres humanos, o por observacin de los pacientes tratados. Esta friccin bsica entre los pacientes y el riesgo pecuniario de obtencin y perfecciona- miento de un frmaco al parecer no se resolver pronto, salvo sobre bases individuales, es decir, caso por caso. En Estados Unidos, la Suprema Corte recrudeci todava ms estos problemas espinosos en 2009 con el litigio Wyeth vs Levine. Un paciente (Levine) present gangrena de un brazo despus de la administracin arterial inadvertida del frmaco prometazina. El personal sanitario haba intentado administrar el medicamento por bolo intravenoso. Las ins- trucciones precautorias aprobadas por la FDA respecto al frmaco no recomendaban la administracin por bolo intra- venoso, pero no la prohiban. Los tribunales estatales y despus la Suprema Corte sostuvieron que el personal sanitario y la compaa fueron culpables de daos. La aprobacin de las instrucciones del fabricante por parte de la FDA al parecer no protege a una compaa de demandas de culpabilidad, ni impide que estados individuales impongan normas ms estrictas que las exigidas por el gobierno federal. COMPARACIN ENTRE FRMACOS DE IMITACIN Y LOS DE INNOVACIN VERDADERA: EL RITMO DE DESARROLLO DE FRMACOS NUEVOS Los frmacos por imitacin comprenden los productos con estructura similar a otro medicamento pre- sente en el mercado. Se les ha dado otros nombres coloquiales como derivados, modificaciones molecu- lares y complementarios. En algunos casos un frmaco imitativo est hecho de una molcula diferente obtenida deliberadamente por una compaa competidora, para compartir el mercado de la compaa que ya tena frmacos en l. Si el mercado de una clase de medicamentos es particularmente grande, algunas compaas lo pueden compartir y recibir ganancias. Otros frmacos imitativos son resultado de coinci- dencias de varias compaas que obtienen y refinan productos simultneamente, desconocedoras de aque- llos que sern aprobados para su venta. Algunos frmacos imitativos son presentaciones con modificaciones mnimas del frmaco propio de la compaa, envasados y anunciados como si realmente se tratara de un producto nuevo. Ejemplo de ello es de frmacos contra pirosis como el esomeprazol, distribuido por la misma compaa que fabrica el omeprazol. Este ltimo es una mez- cla de dos estereoismeros; el esomeprazol contiene solamente uno de los ismeros y se elimina con menor rapidez. Figura 1-2 El costo de la invencin de medicamentos aumenta en grado extraordinario en tanto que disminuye la produc- tividad. El punto mximo a mediados del decenio de 1990 fue producto del advenimiento de PDUFA (consltese el texto), que facilit la eliminacin de trabajo atrasado. 1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002 2006 0 10 20 30 40 50 60 70 NmerodeNMEaprobados() Gastosdeinvestigacinydesarrollogalnico (enmilesdemillonesdedlares).()
20. 20. 12 principiosgeneralessecCini La obtencin del esomeprazol gener un nuevo periodo de exclusividad de mercadotecnia, a pesar de que se distri- buan las versiones genricas del omeprazol, como congneres comerciales de omeprazol/esomeprazol. Se han planteado crticas vlidas contra los frmacos de imitacin. En primer lugar, el nfasis excesivo en las ganan- cias puede ahogar las innovaciones verdaderas. De los 487 productos aprobados por la FDA entre 1998 y 2003, slo 67 de ellos (14%) fueron considerados por parte de la FDA como nuevas entidades moleculares. En segundo lugar, algunos productos de imitacin son ms caros que las versiones originales que buscan sustituir, lo cual incrementa el costo de la atencin clnica sin generar el beneficio correspondiente a los pacientes. A pesar de ello, en el caso de algunos enfermos, los productos de imitacin pueden tener mayor eficacia o menos efectos adversos o estimular el cumplimiento con el rgimen teraputico. Por ejemplo, el frmaco de imitacin que puede ser administrado una vez al da y no con mayor frecuencia, situacin que es de uso ms fcil y alienta el cumplimiento de las rdenes mdicas. Algunos frmacos de imitacin tienen gran valor adicional desde el punto de vista de negocios y mdicos. La ator- vastatina fue el sptimo estatnico introducido en el mercado; ms tarde se torn el frmaco ms vendido en el mundo. En la actualidad se cuenta con versiones farmacolgicas o comunes de la sinvastatina y han disminuido las ventas de la atorvastatina. Si en vez de la atorvastatina de nombre registrado se usara la sinvastatina con nombre comn se ahorraran miles de millones de dlares quiz con poca prdida del beneficio haciendo ajustes adecuados de dosis. Los crticos argumentan que las compaas farmacuticas no son innovadoras y no asumen riesgos y que, todava ms, el progreso mdico en realidad se retrasa porque se concentran excesivamente en productos de imitacin. La figura 1-2 resume algunos de los hechos que estn en la base de este argumento y otros ms. Sin duda, en los ltimos diez aos hubo un nmero cada vez menor de nuevas entidades moleculares que fueron aprobadas por la FDA, a pesar de la inversin enorme de la industria farmacutica en investigaciones y desarrollo galnico de productos; esta diferencia de intereses se produjo en una fecha en que floreca la qumica por combinacin, se estableca la secuencia del genoma humano, se desarrollaban tcnicas altamente automatizadas de deteccin sistemtica, y las nuevas tcni- cas de biologa molecular y gentica aportaban nuevos conocimientos sobre la fisiopatologa de enfermedades huma- nas. A pesar de sus innovaciones y resultados excelentes (por ej., insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina y anticuerpos monoclonales contra molculas blanco extracelulares), las compaas de biotecnologa, en la compara- cin final, no han sido ms eficientes a nivel de la invencin y el descubrimiento de frmacos que las grandes com- paas farmacuticas tradicionales. Es necesario revertir las tendencias que se observan en la figura 1-2. La ruta actual no se orienta a favor de las com- paas existentes, que enfrentan una ola de expiracin de patentes en los prximos aos. Se han planteado argumen- tos, algunos casi contrarios a la intuicin, que la obtencin de muchos frmacos ms dirigidos e individualizados con base en una nueva generacin de tcnicas de diagnstico molecular y mayores conocimientos de la enfermedad en pacientes individuales, mejorara la asistencia mdica y la supervivencia de compaas farmacuticas. Por ltimo, siguen siendo nuevos muchos de los progresos en gentica y biologa molecular, particularmente cuando se miden en el esquema cronolgico necesario para el desarrollo galnico. Cabe esperar que la moderna medicina molecular incluir la creacin de tratamientos ms eficaces y especficos para un conjunto cada vez ms amplio de enfermeda- des humanas. Vase Goodman & Gilman: Las bases farmacolgicas de la teraputica, 12a. edicin, para revisin bibliogrfica o Goodman & Gilman en lnea en www.AccessMedicine.com.
21. 21. La absorcin, distribucin, metabolismo (biotransformacin) y eliminacin (ADME) de los frmacos son los procesos de la farmacocintica (figura 2-1). La comprensin y el uso de los principios farmacocinti- cos incrementan la probabilidad de xito teraputico y reducen la incidencia de efectos farmacolgicos secundarios en el cuerpo. FACTORES FISICOQUMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco incluyen su paso a travs de las membranas celulares. Los mecanismos por los que los frmacos cruzan las membranas y las propiedades fisicoqumicas de las molculas y membranas que influyen en esta transferencia son cruciales para com- prender la disposicin de los frmacos en el cuerpo humano. Las caractersticas de un compuesto que predicen su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de accin son su peso molecular; caractersticas estructurales; el grado de ionizacin; la solubilidad relativa en lpidos de sus formas ionizada y no ioni- zada, y su unin con protenas sricas e hsticas. Aunque las barreras al movimiento de los frmacos pueden ser una capa sencilla de clulas (p. ej., epitelio intestinal) o varias capas de clulas y la protena extracelular relacionada (p. ej., piel), la membrana plasmtica es la barrera frecuente a la distribucin del frmaco. La membrana plasmtica est formada por una doble capa de lpidos anfipticos, con sus cadenas hidrocarbonadas orientadas hacia el centro de la doble capa para formar una fase hidrfoba continua, con sus cabezas hidrfilas di- rigidas al exterior. Las molculas de lpidos individuales en la doble capa varan con la membrana en particular y pueden moverse hacia los lados y organizarse con colesterol (p. ej., esfingolpidos) y conferir as a la membrana pro- piedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia elctrica e impermeabilidad relativa a molculas polares. Las protenas de la membrana incrustadas en la bicapa sirven como anclas estructurales, receptores, conductos inicos o transportadores para comunicarse con las vas de sealizacin elctrica o qumica y proporcionar blancos selectivos para las acciones farmacolgicas. Las membranas son estructuras muy ordenadas y divididas en compartimientos. En [FRMACO LIBRE] EXCRECIN ELIMINACINDOSIS DEL FRMACO SITIO DE LA ACCIN TERAPUTICA Receptores unidos libres SITIO DE ACCIN NO DESEADO unido libre DEPSITOS HSTICOS unidos libres LIBERACIN ABSORCIN COMPARTIMIENTO CENTRAL BIOTRANSFORMACIN Frmaco unido a protenas Metabolitos Figura 2-1 Interrelacin de la absorcin, distribucin, unin, metabolismo y excrecin de un frmaco y su concentracin en los sitios de accin. No se muestran la posible distribucin y unin de metabolitos en relacin con sus acciones potenciales en los receptores. Farmacocintica: la dinmica de la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de frmacos2captulo
22. 22. 14 principiosgeneralessecCini ocasiones, las protenas de la membrana se vinculan con caveolina y quedan atrapadas en caveolas, se excluyen de las caveolas o se organizan en dominios de sealizacin ricos en colesterol y esfingolpido que no contienen caveolina ni otras protenas del andamiaje (o sea, balsas lipdicas). Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, ya sea por difusin o por el flujo impulsado por diferencias hidrostticas u osmticas a ambos lados de la membrana; el flujo neto del agua puede llevar consigo frmacos de molcula pequea (< 200 Da). El paso paracelular por los espacios intercelulares es lo bastante grande como para que la transferencia a travs del endotelio capilar est limitada por el flujo sanguneo (figura 2-2). Los capilares del sistema nervioso central (CNS, central nervous system) y diversos tejidos epiteliales tienen uniones hermticas. La transferencia por flujo es limitada cuando la masa mo- lecular del soluto es mayor de 100-200 Da. Por consiguiente, la mayora de los frmacos lipfilos debe pasar por la membrana celular misma (figura 2-2) mediante procesos pasivos y activos. TRANSPORTE PASIVO A TRAVS DE LA MEMBRANA. En el transporte pasivo, la molcula del frmaco suele penetrar por difusin a lo largo de un gradiente de concentracin gracias a su solubilidad en la bicapa lipdica. Esta transferen- cia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin a travs de la membrana, al coeficiente de reparto entre lpidos y agua del frmaco y a la de superficie de la membrana expuesta al frmaco. Una vez que se alcanza un estado estable (equilibrio), la concentracin del frmaco libre es la misma en ambos lados de la membrana siempre y cuando el frmaco no sea un electrlito. En los compuestos inicos, las concentraciones estables dependen del gradiente electroqumico del ion y las diferencias en el pH a travs de la membrana, que modifican el estado de ionizacin de la molcula de manera desigual en ambos lados de la membrana. ELECTRLITOS DBILES E INFLUENCIA DEL pH. Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en solucin en su forma no ionizada liposoluble y difusible, y la especie ionizada lipoinsoluble no difusible. La distribucin transmembrana de un electrlito dbil depende de su pKa y el gradiente de pH a travs de la membrana. El pKa es el pH en el que la mitad del frmaco (cido dbil o electrlito base) se encuentra en su forma ionizada. La proporcin entre el frmaco no ionizado y el ionizado en cualquier pH determinado puede calcularse con la ecuacin de Henderson-Hasselbalch: log [forma protonada] [forma no protonada] = pHpKa(ecuacin 2-1) La ecuacin 2-1 correlaciona el pH del medio que rodea al frmaco y la constante de disociacin cida (pKa ) de esta ltima con la relacin entre las formas protonada (HA o BH+ ) y no protonada (A- o B), en la que HA A- + H+ (Ka = [A- ][H+ ]/[HA]) describe la disociacin de un cido y BH+ B + H+ (Ka = [B] [H+ ]/[BH+ ]) indica la disociacin de la forma protonada de una base. En equilibrio, un frmaco cido se acumula en el lado ms bsico de la membrana y uno bsico en el lado ms cido. Este fenmeno, cono- cido como atrapamiento inico, es un proceso importante en la distribucin de frmacos (figura 2-3). Figura 2-2 Variedad de las formas en que los frmacos se desplazan a travs de las barreras celulares por todo el cuerpo. Vanse los detalles en la figura 5-4. TRANSPORTE PASIVO Transporte paracelular Difusin Difusin facilitada TRANSPORTE ACTIVO Transportadores ABC
23. 23. 15 CAPTULO2Farmacocintica:ladinmicadelaabsorcin,distribucin,metabolismo TRANSPORTE DE MEMBRANA MEDIADO POR TRANSPORTADOR.El transporte activo y la difusin facilitada son procesos mediados por un transportador. Los transportadores con importancia farmacolgica median la captacin o la salida del compuesto y a menudo facilitan el transporte vectorial a travs de clulas polarizadas. Un transporta- dor de salida importante es la glucoprotena P, codificada por el gen de resistencia a mltiples frmacos-1 (MDR1) (cuadro 5-4). La glucoprotena P localizada en los enterocitos limita la absorcin de algunos frmacos administrados por va oral porque exporta compuestos hacia la luz del tubo digestivo despus de su absorcin. La glucoprotena P tambin puede conferir resistencia a algunos frmacos quimioteraputicos contra el cncer (captulos 60-63). En el captulo 5 se describen con detalle los transportadores y su funcin en la accin farmacolgica. ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS Absorcin es el movimiento de un frmaco desde su sitio de administracin al compartimiento central (figura 2-1). En las formas posolgicas slidas, primero es necesario que se disuelva la tableta o cpsula, liberando as el frmaco. El mdico considera sobre todo la biodisponibilidad, no la absorcin. La biodis- ponibilidad describe la fraccin del frmaco que llega a su sitio de accin o a un lquido corporal del cual el medicamento tenga acceso a su sitio de accin. Por ejemplo, un frmaco administrado por va oral debe absorberse primero del tubo digestivo, pero es posible que la absorcin neta est limitada por las caractersticas de la forma de administracin, las propiedades fisicoqumicas de la sustancia, el metabolismo intestinal y por la exportacin hacia la luz intestinal. A continuacin, el frmaco absorbido pasa por el hgado, donde puede haber metabolismo y excrecin biliar antes que el compuesto llegue a la circulacin sistmica. Por tanto, es posible que una parte del frmaco administrado y absorbido se inactive o desve en el intestino y el hgado antes que pueda llegar a la circulacin general para distribuirse a sus sitios de accin. Si la capacidad metablica o excretora del hgado y el intestino para el frmaco es grande, la biodisponibilidad se reduce de manera sustancial (efecto de primer paso). Esta disminucin de la disponibilidad est en funcin del sitio anatmico en donde ocurre la absorcin; otros factores anatmicos, fisiolgicos y patolgicos pueden influir en la biodisponibilidad (vase ms adelante), por lo que la seleccin de la va de administracin debe basarse en el cono- cimiento de tales situaciones. ADMINISTRACIN ORAL (ENTERAL) Y ADMINISTRACIN PARENTERAL. En el cuadro 2-1 se comparan algunas caractersticas de las principales vas usadas para obtener un efecto sistmico del frmaco. La ingestin oral es el mtodo ms frecuente para administrar un frmaco. Tambin es el ms seguro, ms conve- niente y ms econmico. Sus desventajas incluyen la absorcin limitada de algunos frmacos por sus caractersticas fsicas (p. ej., baja solubilidad en agua o escasa permeabilidad de la membrana), vmito causado por la irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin de algunos frmacos por las enzimas digestivas o el pH gstrico bajo, irregu- laridades en la absorcin o propulsin en presencia de alimento u otros frmacos y la necesidad de cooperacin por parte del paciente. Adems, es posible que en el tubo digestivo los frmacos se metabolicen por accin de enzimas de la flora intestinal, la mucosa o el hgado antes de llegar a la circulacin general. La inyeccin parenteral de frmacos tiene ventajas distintivas sobre la administracin oral. En algunos casos, la administracin parenteral es esencial para suministrar el frmaco en su forma activa, como en el caso de los anti- cuerpos monoclonales. Por lo regular, la disponibilidad es ms rpida, extensa y predecible cuando un compuesto HA HA pKa = 4.4 A + H+ A + H+ Barrera lipdica de la mucosa Plasma pH = 7.4 Jugo gstrico pH = 1.4 [1] [1] [1000] [0.001] 1001 = [HA] + [A] 1.001 = [HA] + [A] Figura 2-3 Influencia del pH en la distribucin de un cido dbil (pKa = 4.4) entre el plasma y el jugo gstrico separados por una barrera lipdica. La disociacin del cido dbil en el plasma (pH 7.4) y el cido gstrico (pH 1.4). La forma sin carga, HA, se equilibra a travs de la membrana. Los nmeros azules entre corchetes muestran las concentraciones relativas de HA y A- calculadas con la ecuacin 2-1.
24. 24. 16 principiosgeneralessecCini se administra por inyeccin; puede administrarse la dosis efectiva con ms exactitud. La administracin parenteral puede ser necesaria en el tratamiento urgente y cuando el sujeto est inconsciente, no coopera o no puede retener nada administrado por va oral; aunque tambin tiene desventajas: debe mantenerse la asepsia, sobre todo cuando se administran frmacos durante cierto tiempo (p. ej., administracin intravenosa o intratecal); la inyeccin puede causar dolor; y a veces es difcil que los pacientes se apliquen por s solos las inyecciones cuando es necesaria la automedicacin. ADMINISTRACIN ORAL. La absorcin en el tubo digestivo est regida por factores como el rea de superficie para absorcin, la corriente sangunea en el sitio de absorcin, el estado fsico del frmaco (forma posolgica en solucin, suspensin o slida), hidrosolubilidad y concentracin en el sitio en que se absorbe. En frmacos que se administran en forma slida, la rapidez de disolucin puede ser el factor limitante de su absorcin. Como la mayor parte de los frmacos se absorbe en el tubo digestivo por difusin pasiva, la absorcin se favorece cuando el frmaco se encuentra en la forma no ionizada y ms lipfila. Con base en el concepto de particin por pH (figura 2-3) se prevera que los frmacos que son cidos dbiles se absorberan mejor en el estmago (pH 1-2) que en la parte proximal del intestino (pH 3-6), y viceversa para las bases dbiles. Sin embargo, el epitelio gstrico est recubierto con una gruesa capa de moco y su superficie es pequea; en cambio, las vellosidades de la parte proximal del intestino conforman una superficie enorme (~ 200 m2 ). Por esa razn, la fraccin absorbida de un frmaco ser mayor en el intestino que en el estmago incluso cuando el agente se encuentre predominantemente ionizado en el intestino y altamente no ionizado en el estmago. En consecuencia, es probable que cualquier factor que acelere el vaciamiento gstrico incremente el ndice de absorcin de un medicamento, en tanto que cabe esperar que todo factor que lo retrase tenga el efecto opuesto. El ritmo del vaciamiento gstrico depende de muchos factores, que incluyen el contenido calrico de los alimentos; volumen, osmolalidad, temperatura y pH del lquido ingerido; variacin diurna e interpersonal; estado metablico (reposo o ejercicio), y la temperatura ambiental. En las mujeres el vaciamiento gstrico tambin se modi- fica por los efectos del estrgeno (en comparacin con los varones es ms lento en las mujeres premenopusicas y las que toman tratamiento de reemplazo estrognico). Los frmacos que se destruyen con las secreciones gstricas y el pH bajo, o que causan irritacin gstrica, a veces se administran en formas con cubierta entrica que impide su disolucin en el contenido gstrico cido. Las cubiertas Cuadro 2-1 Algunas caractersticas de las vas frecuentes de administracin farmacolgica.a VA PATRN DE ABSORCIN UTILIDAD ESPECIAL LIMITACIONES Y PRECAUCIONES Intravenosa Evita la absorcin. Posibles efectos inmediatos. Adecuada para volmenes grandes o mezclas complejas. Valiosa para uso urgente. Permite titular la dosis. Casi siempre es necesario para frmacos con MW alto (pptidos, protenas). Mayor riesgo de efectos secundarios. Como regla, deben inyectarse despacio las soluciones. No adecuada para soluciones oleosas o sustancias poco solubles. Subcutnea Pronta para solucin acuosa. Lenta y sostenida con preparaciones de depsito. Adecuada para algunas suspensiones poco solubles e implantes de liberacin lenta. No adecuada para volmenes grandes. Posibilidad de dolor o necrosis por irritantes. Intramuscular Pronta para solucin acuosa. Lenta y sostenida con preparaciones de depsito. Adecuada para volmenes moderados, vehculos oleosos y algunos irritantes. Adecuada para autoaplicacin (p. ej., insulina). Contraindicada si se usan anticoagulantes. Puede interferir con la interpretacin de ciertas pruebas diagnsticas (p. ej., creatina cinasa). Oral Variable, depende de muchos factores (vase el texto). La ms conveniente y econmica; casi siempre es ms segura. Requiere observancia del paciente. Posibilidad de biodisponibilidad errtica e incompleta. a Vase el texto respecto a la revisin y otras vas.
25. 25. 17 CAPTULO2Farmacocintica:ladinmicadelaabsorcin,distribucin,metabolismo entricas son tiles para frmacos como el cido acetilsaliclico, que puede causar irritacin gstrica, y para llevar un frmaco como la mesalamina hasta los sitios de accin en el leon y el colon (figura 47-4). Preparaciones de liberacin controlada.El ritmo de absorcin de un frmaco administrado en forma de tableta u otra formulacin slida oral depende en parte de su tasa de disolucin en los lquidos gastrointestinales. Esta es la base para las preparaciones farmacuticas de liberacin controlada, liberacin extendida, liberacin sostenida y accin prolongada que se disean para permitir la absorcin uniforme y lenta de un frmaco durante 8 h o ms. Las ventajas potenciales de tales preparaciones son la reduccin en la frecuencia de administracin con respecto a las formas de administracin convencional (a menudo con mejor observancia del paciente), mantenimiento del efecto teraputico durante la noche y disminucin en la incidencia o intensidad de efectos indeseables (al amortiguar los picos en la con- centracin farmacolgica) y las concentraciones no teraputicas del compuesto (al eliminar los descensos mximos en la concentracin) que ocurren a menudo con el uso de formulaciones de liberacin inmediata. Las preparaciones de liberacin controlada son las ms apropiadas para frmacos con semivida corta (t4 h) o en grupos de pacien- tes especficos, como los que reciben antiepilpticos. Administracin sublingual. El drenaje venoso de la boca llega a la vena cava superior, evita el paso por la circulacin portal, por lo que protege al frmaco del metabolismo rpido intestinal y de primer paso en el hgado. Por ejemplo, la nitroglicerina (captulo 27) es eficaz cuando se retiene debajo de la lengua porque es un compuesto no aninico y con liposolubilidad muy elevada. ABSORCIN TRANSDRMICA. La absorcin de frmacos que penetran la piel intacta depende de la superficie sobre la que se aplican y de su liposolubilidad (vase captulo 65). La absorcin sistmica de los frma