Bioterrorisme:When you have eliminated the impossible, whatever remains, however

improbable, is probably trueS. Holmes

Version: 21-10-01

Dr S. Alfandari

Maladies Infectieuses

CH Tourcoing & CHRU Lille

Bioterrorisme

• Utilisation ou menace d'emploi de virus, bactéries, champignons ou toxines de micro-organismes visant à entraîner une maladie ou le décès d'humains, animaux ou plantes.

• Accords internationaux – 1925 Protocole de Genève– 1972 Convention sur les armes biologiques

• La menace est elle réelle ? – Canular versus vrai évènement

Mythe ou réalité• USA

– 1984: Oregon, Salmonelle (751 blessés, secte religieuse) – 1991: Minnesota, ricine (canular)– 1995: Arkansas, ricine (canular)– 1995: Ohio, Peste (lettre piégée)– 1997: Washington DC, “Anthrax” (canular)– 1998: Nevada , Anthrax souche non-létale – Depuis 1998: Multiples canulars “Anthrax”– Octobre 2001: Charbon inhalé Floride + lettres piégées

• Monde– 1993/1994: Attaques chimiques sur Kurdes Irakiens– 1995: Tokyo, attaque au gaz Sarin: 12 morts, 1038 blessés– 2001: Lyon, Interpol: alerte anthrax

Principaux agents du bioterrorisme

• Charbon (anthrax)

• Variole

• Peste

• Tularémie

• Fièvres hémorragiques africaines

• Botulisme

Anthrax (charbon)• Maladie animale ubiquitaire• 3 formes d'anthrax humain:

– Cutané• Rare: 20 cas/an en France• Plaies et coupures

– Gastro-intestinal• Exceptionnelle• Viande ou lait contaminés

– Inhalation• Historiquement: laine contaminée• Actuellement, exceptionnelle et donc suspecte « à priori »

– cf Floride

Anthrax par inhalation: points clés• Accessibilité :

– Facile avec des connaissances minimales en bactériologie

• Méthode de diffusion : – aérosol

• Potentiel épidémique : – quasi nul

• Taux d’attaque (infectés/exposés) : – 25 à 50 %

• Incubation : – 2 j (1 à 6 j ; voire 43 j)

Anthrax comme arme biologique• Crédibilité de la menace :

– Militarisation industrielle en URSS (années 70-80)• Rumeurs de souches résistantes à pénicilline/cyclines

– Accident en enceinte confinée en 1979• 79 infectés• 68 morts

• Stabilité d’un aérosol: – Inconnue (Max. probable: 24 h)– Faible risque d’aérosolisation secondaire– Survie des spores à l’air: plusieurs dizaines d’années

• Dose infectante:– Élevée (> 2500 spores)

JAMA 1999; 18:1735-63.

Anthrax: diagnostic• Clinique: non spécifique

– Durée de la maladie = 3-5 jours– Fièvre, malaise, asthénie– Amélioration pendant 1-2 jours– Décès en < 24h par détresse respiratoire +/ hémorragie

méningée

• Radiologie (quasi pathognomonique)– Élargissement du médiastin– Pleurésie bilatérale– Pas d'infiltrats pulmonaires

Anthrax: impact• Mortalité 

• Sans traitement: 95%• Mortalité si traitement débuté après le début des symptômes : 80%

(mécanisme toxinique)• Mortalité estimée en cas d’attentat bioterroriste si pas de préparation

spécifique : 20 à 50 % des infectés

• Estimations– 50 Kg de spores sur une métropole de 5 millions

• 250 000 infectés et 100 000 morts

• Exercice US grandeur nature (1999). Inglesby. EID 99

– Diffusion d'aérosol pendant 1 match (74 000 personnes) – 16000 infectés + 4000 résidents– 4000 DC et 250 000 personnes reçoivent des antibiotiques

Anthrax: traitement• Molécules utilisables

– Première intention:fluoroquinolones• 2ème intention: cyclines• 3 ème intention: amoxicilline• alternatives si ruptures de stocks (données in vitro)

Clindamycine – macrolides – phénicolés - aminosides - vancomycine

• Traitement curatif : – Fluoroquinolones IV: poso standard – Préventif : Fluoroquinolones PO pdt 60 j

• Vaccin: – France: vétérinaire– USA :stock et capacité de production limitée

Anthrax: posologie des molécules

Groupe Biotox de l'affsaps

• Ciflox: (y compris enfant et grossesse)– IV: 400 mg/12h

– PO: 500 mg/12h

• Oflocet– PO: 400 mg/12h

• Tavanic– PO: 500 mg/24h

• Alternatives chez souches sensibles– Doxycycline: 100 mg/12h

– Amoxicilline: 1 g/8h

Anthrax: EID, 2001;7:1-18.

• 10 cas, âge moyen 56 ans (43-73),• Période d’incubation, connue chez 6: 4 jours,• Fièvre:10/10; toux: 9/10; dyspnée: 8/10; nausées ou

vomissements: 9/10.• 10/10 RP pathologiques:

– 7/10 infiltrats– 8/10 épanchements pleuraux– 7/10 élargissement du médiastin.

• 7/8 TDM pulmonaires: adénopathies.• 60% de survivants• Aux USA, au XX siècle: 18 cas rapportés.

Anthrax: USA 2001(oct, nov 2001)

• 10 formes pulmonaires et 12 cutanés

• CMI de la souche:– Ciprofloxacine < 0.06 mg/l– Doxycycline < 0,03– Clindamycine < 0.5– Rifampicine < 0.5– Imipenème < 0.12– Péni G, amoxic < 0.06– Ceftriaxone = 16

La virus de la varioleet

le bioterrorisme.

Docteur André Boibieux

Maladies infectieuses et tropicales

Hôpital de la Croix-Rousse.(andre.boibieux@chu-lyon.fr)

Introduction

• A causé 300 millions de morts au 20ème siècle• Dernier cas observé: 1977• Éradication proclamée par OMS: 1980• Fin de la vaccination obligatoire en France: 1984• Souches conservées dans 2 laboratoires: USA et

Russie– Il peut exister des stocks non déclarés– Après l'éclatement de l'URSS, on a perdu la trace de

plusieurs spécialistes soviétiques

Le virus

• Groupe des orthovirus, famille des Poxviridae,

• 3 autres virus transmissibles à l ’homme:– le virus de la vaccine,– le cowpox,– le monkeypox.

• 3 techniques pour différencier ces 4 virus : – milieux de cultures spécifiques*,– ME, PCR* et RLFP* (plus rapides),– à partir du liquide de vésicule, pustule et croûte.

Clinique

• Pénétration du virus : oropharynx et muqueuses respiratoires,

• Période d ’incubation : 14 jours (7-17),• Phase d ’invasion (pré-éruptive)

– durée de 2 à 3 jours– fièvre élevée,– malaise, prostration, céphalées,– douleurs dorsales,– malade est couché à son domicile.

Clinique : phase d ’état.• Éruption maculo papuleuse (J0) :

• Muqueuse bucco-pharyngée,• Visage et avant bras ,• Evolution centrifuge en une seule poussée vers le tronc et les

MI.

• Elle devient vésiculeuse (J3) puis pustuleuse (J7) :• Tous les éléments sont d’âge identique,• La paume des mains est atteinte.

• L’éruption devient croûteuse (J10-14).• Evolution : 30% de décès.

Les formes cliniques (10% des cas)

• Variole mineure ou alastrim: – éruption plus clairsemée,– 1 % de mortalité.

• Variole atténuée : avec immunité résiduelle,

• Variole hémorragique :– toujours mortelle,– surtout les femmes enceintes.

• Variole maligne, moins constamment mortelle

• Varicelle, purpura fulminans et LA.

Variole: points clés

• Accessibilité : Difficile (terrorisme d’état ou financé par un état)

• Méthode de diffusion : – largage dans l ’air d ’un aérosol,– durée de vie de quelques heures à 2 jours,

• Dose infectante : quelques virus.• Potentiel épidémique :

– 5 cas secondaires pour 1 cas index (population de densité moyenne, non vaccinée).

• Mortalité: – 30% et proche de 0% si 3 vaccins et dernier < 20 ans.

Variole: points clés

• Transmissibilité :– rareté des formes asymptomatiques,– qu ’à la phase d ’état (maximum de J0 à J7),– malade couché depuis la phase d ’invasion,– transmission par les gouttelettes ou le contact direct

avec des objets contaminés,– récupérer tous les sujets contacts, – isolements respiratoire et cutané du patient,– la vaccination des sujets contacts .

Variole: points clés

• En France :– Bio-défense civile : 10 à 20 pour 1 cas index,– les personnes de plus de 40 ans, 3 vaccins ont une

protection complète, la proportion est inconnue.

• Fondamental :– faire un diagnostic précoce,– 1 cas de variole : c ’est du bio terrorisme– isoler le patient– rechercher et vacciner en urgence.

Variole: traitements• Vaccin:

– Évite le décès si donné dans les 3-4 j – Complications : 317 décès et 89 séquelles post-encéphalitiques

(357), 13500 inoculations accidentelles, 5000 vaccines généralisées, 1000 eczémas vaccinaux, 400 vaccines progressives.

• Cidofovir*, ribavirine, vidarabine– Efficace in vitro sur monkeypox *,– La méthisazone partiellement efficace dans la vaccine

progressive.

• Protection de personnel (de soins et de laboratoire) : vaccination et isolement.

Avis du CSHP de France du 5/11/2001

• « Il n ’y a pas lieu de vacciner l ’ensemble des personnels de santé et des personnels de secours ni l ’ensemble de la population française ».

• « Elaborer dès à présent une stratégie de vaccination si le virus circulait à nouveau »– équipes hospitalières dédiées,– intervenants de première ligne,– sujets contacts et personnes exposées.

Avis du CSHP de France du 5/11/2001

• Situation avec menace terroriste précise et identifiée : vaccination des équipes hospitalières dédiées à évaluer.

• Un ou plusieurs cas dans un autre pays que la France : vaccination des équipes hospitalières dédiées , vaccination des personnels de première ligne à évaluer.

• Un seul cas en France.

• Exposition à dissémination confirmée. Région.

Avis du CSHP de France du 16/11/2001

• Définition de la mission des équipes dédiées.• Répartition de ces équipes.• Composition et disponibilité de ces équipes.• Modalité de constitution des équipes:

– volontariat– personnel ayant eu 2 vaccins et sans CI (sérologies et tests de

prolifération lymphocytaire).

• Les intervenants de première ligne.• Organisations de le vaccination.

Réunion du 8/01/2002

• Vaccin :– 5 millions de doses disponibles,– efficacité testée aux USA,– pulpe vaccinale ( 3 à 30 millions de doses),– stockage dans les 7 régions,– formation de médecins vaccinateurs (centres de

vaccinations amariles).

Réunion du 8/01/2002

• Equipe ou service dédié :– information des personnels,– implication de médecine du travail,– état des lieux des personnes vaccinées,– problème du volontariat,– maladies infectieuses, pédiatrie et réanimation– tous les personnels (radio, labo, dépôt).

Réunion du 8/01/2002

• Equipement des services avec chambres à pression négative,

• laboratoire P3 pour la manipulation du virus de la variole,

• adaptation fonctionnelle des services de maladies infectieuses à leur mission,

• problème des questions transfrontalières en cas d ’admission de personnes étrangères.

Conclusions• Repérer, isoler et vacciner rapidement (disposition

des vaccins en 6 heures sur tout le territoire).

• Préparation nécessaire: pas sur un cas mais plusieurs cas.

• 30 % de mortalité et contamination importante des personnels de santé, il y a 20 ans.

• Antiviraux efficaces!

• Tout serait mieux si le vaccin était bien toléré.

Peste (Yersinia pestis)

• Maladie Historique– 20-30 millions de morts en Europe au 14ème siècle

• Maladie endémique– Asie– Afrique– Amérique (y compris USA)

• 3 formes– bubonique– Septicémique– pulmonaire

Peste: points clés• Accessibilité :

– Facile avec des connaissances minimales en bactériologie

• Méthode de diffusion : – aérosol

• Potentiel épidémique : – très élevé (1 source contamine 10 à 20 contacts)

• Incubation : – quelques heures à quelques jours.

Peste comme arme biologique• Crédibilité de la menace :

– Militarisation industrielle en URSS (années 70-80)• Résistance naturelle décrite (cyclines, quinolones)

• Rumeurs de souches multirésistantes

• Stabilité d’un aérosol: – 1 h

– Diffusion jusqu’à 10 Km

• Dose infectante:– Inconnue

JAMA 2000 ; 283 : 2281-90

Peste: diagnostic

• Clinique non spécifique– fièvre, malaise, dyspnée et toux – Syndromes gastro-intestinaux– Hémoptysies plus tardives

• Radio– Infiltrats généralement systématisés

Peste: impact• Impact prévisible

– La libération de 10 Kg d'aérosol sur la CUDL pourrait entraîner:• 30 000 cas dont 7000 morts

– Mortalité sans traitement : 100%– Mortalité si traitement après > 24h de signes cliniques : 100%– Mortalité si traitement précoce: 20%

• Exercice US grandeur nature (Mai 2000)– Attentat pendant une représentation théâtrale– A J3:

• 3700 cas

• 950 morts

EID 2000; 6:653-3

Peste: traitements

• Molécules utilisables– Première intention:fluoroquinolones

• 2ème intention: cyclines

• Alternatives: aminosides – phénicolés - bactrim

• Traitement curatif : – Fluoroquinolones IV: poso standard

• préventif : Fluoroquinolones PO pdt 7-10 j

• Vaccin moyennement efficace (USA)

Peste: posologie des moléculesGroupe Biotox de l'affsaps

• Ciflox:– IV: 400 mg/12h– PO: 500 mg/12h

• Oflocet– PO: 400 mg/12h

• Tavanic– PO: 500 mg/24h

• Doxycycline– 100 mg /12h

• Gentaline– 5 mg/Kg/j monodose

Peste: prise en charge• Victimes (fièvre/toux)

– Hospitalisation– Isolement– Traitement IV

• Sujets contact (contact < 2 m)– Domicile– Hôpital– Traitement oral

• Protection du personnel– Masques

Tularémie (Francisella tularensis)

• Accessibilité : – Difficile: milieux et conditions de culture

• Méthode de diffusion : – Aérosol– Dose infectante: 15-50 microorganismes

• Potentiel épidémique : – faible

• Incubation : – 4 j (1 à 14)

Tularémie• Clinique

– Pleuro-pneumopathie fébrile

• Impact prévisible– Mortalité sans traitement : 35%– Mortalité si traitement : 2%

• Traitement – curatif 14 j:

• France: 1ère intention: fluoroquinolones• USA: 1ère intention: aminosides• Autres possibilités: cyclines et phénicolés

– préventif : fluoroquinolones ou cyclines PO pdt 14 j– Vaccin atténué peu efficace (USA)

Ebola et autres fièvres hémorragiques • Accessibilité :

– Difficile et coûteux

• Méthode de diffusion : – aérosol possible expérimentalement

• Potentiel épidémique : – faible à élevé selon virus en cause

• Incubation : – 2 à 21 j

• Mortalité maximale – (ebola): 80%

• Traitement– Aucun (sauf Congo-Crimée & Lassa: ribavirine)

Botulisme• Action uniquement toxinique

– Toxine thermolabile– Inactivée par le chlore

• Dose infectante: 0.001 g/kg (DL50)– Incubation: 18 - 36 heurses– Diplopie, mydriase, sécheresse buccale– Paralysie descendante bilatérale progressive– Détresse respiratoire et DC 5-25%

• Impact prévisible:– 1 Kg de toxine dilué dans 1000 000 L d'eau tue 50% des

personnes buvant 10 ml !

Quand suspecter du bioterrorisme

• 1 cas de variole (et un seul !)

• Cas groupés inhabituels– Pleuropneumopathie chez des sujets jeunes– Pleurésie bilatérale avec élargissement

médiastinal• D Diff: hémopathies

• Plusieurs décès par pneumonie chez des sujets jeunes

AFFSAPS

• Groupe BIOTOX: Fiches thérapeutiques– Traitement avant identification de l’agent– Charbon– Peste– Tularémie– Botulisme– Variole– Fièvres hémorragiques

http://afssaps.sante.fr/htm/10/indbio.htm

Quelques sites utiles:• Fiches thérapeutique de l’AFFSAPS:

– http://afssaps.sante.fr/htm/10/indbio.htm

• Emerging Infectious Diseases: N° spécial BT– http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol5no4/contents.htm

• Johns Hopkins Center for Biodefense– http://www.hopkins-biodefense.org/

• Bioterrorism Preparedness and Response Program, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention– http://www.bt.cdc.gov/

• Guine technique de l’OMS (version provisoire)– http://www.who.int/emc/pdfs/BIOWEAPONS_FULL_TEXT2.pdf

Conclusion

• L'utilisation d'un agent biologique à visée terroriste est un évènement– De faible probabilité– Mais avec des conséquences potentiellement

dramatiques.

• Soyez prêts.