Vai trò các cytokine viêm trong sinh bệnh học của Viêm khớp

dạng thấp và ứng dụng lâm sàng

TS.BS. Nguyễn Đình KhoaTS.BS. Nguyễn Đình Khoa

Bệnh viện Chợ RẫyBệnh viện Chợ Rẫy

“ “ When a patient with arthritis walks in the When a patient with arthritis walks in the front door, I walk out the back, ... “front door, I walk out the back, ... “

“Khi một bệnh nhân viêm khớp bước vào từ cửa “Khi một bệnh nhân viêm khớp bước vào từ cửa trước, tôi phải đi ra lối cửa sau, …”trước, tôi phải đi ra lối cửa sau, …”

Sir William OslerSir William Osler (1849-1919) (1849-1919)

Những tiến bộ trong hiểu biết về bệnh Viêm khớp dạng thấp

(VKDT)

VKDT trong tác phẩm nghệ thuật VKDT trong tác phẩm nghệ thuật châu Âu – thế kỷ 17châu Âu – thế kỷ 17

Nature, 423 (2003)

Science, New Series, Vol. 241, No. 4872 (1988)

VKDT: bệnh lý viêm điển hìnhVKDT: bệnh lý viêm điển hìnhTổn thương bệnh học trong VKDT

VKDT: Nguyên nhân, cơ chếVKDT: Nguyên nhân, cơ chế

Viêm đa khớp mạn Viêm đa khớp mạn tính và tổn thương tính và tổn thương

ngoài khớpngoài khớp

Có các gien nhậy

cảm(HLA-DR4)

Môi trường:

hút thuốc lá, bệnh nha chu,

nhiễm khuẩn

Đáp ứng miễn dịch

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

VKDT: Quá trình bệnh lý

Lancet 2009; 373: 659–72

Limpho B

Limpho T

Các tế bào trình diện

kháng nguyên

Limpho B hoặc Đại thực bào Tế bào hoạt

dịch

Pannus

Sụn khớp

Tế bào sụn

Đại thực bào

HLA-DR

Đáp ứng miễn dịch trong VKDT: tương tác giữa các tế bào và trung gian viêm

Cytokines khác (IL-17)

-IFN &

Sản sinh các men collagenase và những chất tiêu protein khác

Hủy cốt bào

RFanti-CCP Phức hợp miễn dịch

Xương

Bổ thể

BC trung tính

TB Mast

TNFIL-1, IL-6,

…

A: Autocrine - Cytokine tác động lên chính tác bào đã tiết ra nóP: Paracrine - Cytokine tác động lên các tế bào quanh nóE: Endocrine - Cytokine tác động tới vị trí xa tế bào đã tiết ra nó

Cytokines• Các protein nhỏ bài tiết bởi

tế bào

• Tạo môi trường liên lạc giữa các tế bào

• Bao gồm liên lạc giữa các tế bào trong miễn dịch không đặc hiệu (innate immunity) và miễn dịch đặc hiệu (adaptive immunity)

Hoạt hóa Cytokines

• Gắn vào các receptor trên bề mặt tế bào

• Truyền tín hiệu tới TB đích

• Tín hiệu có thể là (+) hoặc (-) trên giải mã gien và tổng hợp protein

CytokinesProteases (MMPs)NO, chemokines, …

Cytokine và dẫn truyền tín hiệu nội bào (signaling)

Vai trò của cytokines

• Khi bài tiết với lượng bình thường cytokines giúp duy trì cân bằng nội môi

• Khi bài tiết lượng lớn có vai trò quan trọng trong việc thu dung biệt hóa tế bào, gây phản ứng viêm chống lại nhiễm trùng.

• Khi bài tiết lượng quá mức dẫn đến bệnh lý.

Cytokines có chung hoạt tính gây viêm trong cơ chế chống nhiễm khuẩn

Janeway. Immunobiology . Current Biology Ltd./Garland Publishing, Inc. 1997

VKDT: mất cân bằng giữa các cytokines gây viêm và chống viêm

TNF IL-1

IFNGM-CSFIL-8chemokines

IL-12IL-15IL-16IL-17IL-18

TGF

Các thụ thể hòa tan,

Kháng thể đơn dòng

IL-4IL-10IL-11IL-13

Gây viêm(Pro-inflammatory)

Chống viêm(Anti-inflammatory)

IL-6

Tăng tiết cytokine viêm trong VKDT

Firestein GS , Arthritis Rheum 33: 768, 1990

Nồng độ TNF- và IL-6 tăng cao trong VKDT

(L.V. Ái & N.Đ. Khoa, 2014)

Tỷ

lệ b

n c

ó tă

ng

nôn

g đ

ộ (

%)

• Có mối tương quan thuận giữa nồng độ các cytokine với hoạt tính bệnh (DAS-28), VS, CRP

VKDT

bt

TNF (pg/mL)

106,3 < 11

IL-6(pg/mL)

91,3 <

1,2

VKDT - bệnh lý viêm hệ thống: Vai trò các cytokines

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

• Tại khớp:– Viêm– Phá hủy sụn,

xương• Toàn thân

– Đáp ứng viêm– Thiếu máu– Mệt mỏi -

trầm cảm– Loãng xương– Bệnh tim

mạch

TNF: Cytokine viêm quan trọng trong VKDT

Viêm:Giải phóng các

cytokine và những chất

trung gian hóa học khác

Tạo tổ chức Pannus, giải

phóng men tiêu collagen

Phá hủy sụn,Úc chế tổng

hợp proteoglycan

Hủy xương, bào mòn xương

TNF

Thu hút bạch cầu đơn nhân/ Hoạt hóa Đại

thực bào

Hoạt hóa, tăng sinh TB màng hoạt

dịch

Hoạt hóa tế bào

sụn

Biệt hóa và hoạt hóa Hủy

cốt bào

Hoạt hóa TB nội

mạc

Tăng tạo phân tử kết dính (VCAM-1,

E-Selectin),Thu hút tế bào

Theo Brennan et al, J. Clin. Invest. 118:3537–3545 (2008).

Tác dụng đa năng của IL-6 trong VKDT

Theo Patient Prefer Adherence. 2013; 7: 653–666

Cytokines và ứng dụng lâm sàng

Cytokines (cùng với tế bào T, B, …) là các mục tiêu can thiệp điều trị trong VKDT và các bệnh lý viêm khớp hệ thống khác - Liệu pháp sinh học

Thuốc sinh học – cuộc cách mạng trong điều trị các bệnh viêm khớp hệ thống

Sản xuất kháng thể đơn dòng(vd: ADA, IFN, TCZ)

Sản xuất protein tái tổ hợp(vd: ETA)

Tương tác Cytokine – Receptor &Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế cytokine

3) Hoạt hóa quá trình chống viêm

Cytokine chống viêm(IL-10, IL-4)

Ức chế các cytokine

viêm

1) Trung hòa cytokine

Receptor hòa tan

Kháng thể đơn dòng

Không có tín hiệu

viêm2) Block receptor

Kháng thể đơn dòng

Chất kháng receptor

Không có tín hiệu

viêm

Cytokine viêm (TNF, IL-1, IL-

6)

Bình thường

Cytokine Receptor

Tín hiệu viêm

Cấu trúc các thuốc kháng TNF

Translational Research 2015;165:270–282

Tocilizumab ức chế hoạt hóa IL-6

Patient Preference and Adherence 2013:7 653–666

Các thuốc kháng cytokines được cấp phép sử dụng trong VKDT

Thuốc Cấu trúc Tác dụngEtanercept (Enbrel)

Thụ thể TNF tái tổ hợp Kháng TNF

Infliximab (Remicade)

Kháng thể đơn dòng kết hợp

Kháng TNF

Adalimumab (Humira)

Kháng thể đơn dòng người

Kháng TNF

Golimumab (Simponi)

Kháng thể đơn dòng người

Kháng TNF

Certolizumab (Cimzia)

Kháng thể đơn dòng Kháng TNF

Anakinra (Kineret) Kháng thụ thể tái tổ hợp Kháng IL-1RTocilizumab (Actemra)

Kháng thể đơn dòng, người

Kháng IL-6R

Ức chế các cytokines khác nhau có các ứng dụng lâm sàng khác nhau

Nature Medicine 19(7), 2013

Hiệu quả của các thuốc kháng cytokines trong VKDT

Pharmacol Rev 67:280–309, April 2015

Một số thuốc kháng cytokines đang thử nghiệm lâm sàng

Thuốc Cơ chế tác dụng Cấu trúcGiai đoạn thủ nghiệm lâm

sàng

Sirukumab Kháng IL-6Kháng thể đơn

dòng kháng IL-6Pha III

Clazakizumab Kháng IL-6Kháng thể đơn

dòng kháng IL-6Pha II

SarilumabKháng thụ thể

IL-6 (IL-6R)Kháng thể đơn

dòng kháng IL-6RPha III

Secukinumab Kháng IL-17AKháng thể đơn

dòngPha III

Ixekizumab

 Kháng IL-17A

Kháng thể đơn dòng kháng

IL17APha II

Ustekinumab KhángIL12/IL-23Kháng thể đơn

dòngPha II

Pharmacol Rev 67:280–309, April 2015

Liệu pháp kháng cytokine: Có gì mới?

• Bispecific antibodies:– Sản xuất kháng thể kháng 2 cytokines

khác nhau• TNF/IL-17• IL-12/IL-18• …

Liệu pháp kháng cytokine: Có gì mới?

• Synerkine (fusion protein)– IL-10/IL-4 synerkine tăng hoạt tính

kháng viêm, giảm đau, bảo vệ sụn khớp (viêm khớp/thoái hóa khớp, …)

Kết luận

• Các cytokines viêm (TNF, IL-6, IL-1, IL-17) đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của VKDT và các bệnh lý viêm hệ thống

• Các liệu pháp điều trị sinh học kháng cytokines, cuộc cách mạng trong điều trị bệnh lý khớp viêm - đã, đang và sẽ có nhiều tiến bộ mới