Vacunas antigripales Pandémicas. Tipos de vacuna, adyuvantes, presentaciones.

InfluenzaInfluenza

Infección respiratoria aguda viralAfecta millones de personas anualmenteFallecen aproximadamente un millón por añoEdades más afectadas: menores de dos años y mayores de 60

Inmunoprevenible

Infección respiratoria aguda viralAfecta millones de personas anualmenteFallecen aproximadamente un millón por añoEdades más afectadas: menores de dos años y mayores de 60

Inmunoprevenible

Final report-XVl Meeting of the Technical Advisory Group in Vaccine preventable Diseases- Mexico City Nov 3-5 2004 OPS

InfluenzaInfluenza

Enfermedad respiratoria agudaAgente causal: virus influenza (familia Orthomyxoviridae)Las cepas circulantes varían en el tiempo y difieren en los paísesEs necesario implementar una vigilancia epidemiológica regional y continua

Enfermedad respiratoria agudaAgente causal: virus influenza (familia Orthomyxoviridae)Las cepas circulantes varían en el tiempo y difieren en los paísesEs necesario implementar una vigilancia epidemiológica regional y continua

InfluenzaInfluenza

Enfermedad Tipo Influenza (ETI): fiebre>37.8`C y tos o dolor de garganta en ausencia de causa conocida

Enfermedad Tipo Influenza (ETI): fiebre>37.8`C y tos o dolor de garganta en ausencia de causa conocida

Influenza: diagnóstico de laboratorio

Influenza: diagnóstico de laboratorio

Detección de antígeno viral (IFI)

Detección de anticuerpos

PCR

Cultivo

Detección de antígeno viral (IFI)

Detección de anticuerpos

PCR

Cultivo

Influenza Influenza

Hospitalización: 1%Hospitalización: 1%

Mayor tasa de hospitalización en Mayor tasa de hospitalización en

niños con enfermedades de baseniños con enfermedades de base

Virus Influenza: Epidemiología Virus Influenza: Epidemiología

Trasmisibilidad:Trasmisibilidad: persona a persona persona a persona (Inhalación de pequeñas partículas en aerosol)(Inhalación de pequeñas partículas en aerosol)

• Por contacto directoPor contacto directo

• Contacto con objetos recientemente Contacto con objetos recientemente contaminados por secreciones nasofaríngeas contaminados por secreciones nasofaríngeas

Período de incubaciónPeríodo de incubación: 1 – 3 días: 1 – 3 días

Virus Influenza: EpidemiologíaVirus Influenza: Epidemiología

ContagiosidadContagiosidad: :

24 horas antes del comienzo de los 24 horas antes del comienzo de los síntomas y hasta 7 días del comienzo de síntomas y hasta 7 días del comienzo de la la enfermedadenfermedad

Altamente ContagiosoAltamente Contagioso

ContagiosidadContagiosidad: :

24 horas antes del comienzo de los 24 horas antes del comienzo de los síntomas y hasta 7 días del comienzo de síntomas y hasta 7 días del comienzo de la la enfermedadenfermedad

Altamente ContagiosoAltamente Contagioso

Precauciones por gotas de Pflugge (Gotas grandes)

Precauciones por gotas de Pflugge (Gotas grandes)

Transmisión por gotas grandes, > a 5 um que permanecen poco tiempo en suspensión, puesto que por su peso, estas gotitas decantan dentro del radio de 1 metro alrededor del paciente.

Adenovirus, Influenza Haemophylus influenzae, Meningococo, Rubéola, Difteria, Paperas, Micoplasma, Coqueluche, etc.

Transmisión por gotas grandes, > a 5 um que permanecen poco tiempo en suspensión, puesto que por su peso, estas gotitas decantan dentro del radio de 1 metro alrededor del paciente.

Adenovirus, Influenza Haemophylus influenzae, Meningococo, Rubéola, Difteria, Paperas, Micoplasma, Coqueluche, etc.

Precauciones por gotas de Pflugge (Gotas grandes)

Precauciones por gotas de Pflugge (Gotas grandes)

Habitación individual o cohorte de pacientes con la misma patología ubicados a mas de 1 metro de distancia entre uno y otro

Utilización de barbijo quirúrgico a menos de 1 metro de distancia del paciente.

Acompañar de precauciones estándar

Restricción de salida del paciente

Uso de barbijo quirúrgico al salir el paciente de la habitación

Se debe colocar el barbijo luego de entrar en la habitación

Habitación individual o cohorte de pacientes con la misma patología ubicados a mas de 1 metro de distancia entre uno y otro

Utilización de barbijo quirúrgico a menos de 1 metro de distancia del paciente.

Acompañar de precauciones estándar

Restricción de salida del paciente

Uso de barbijo quirúrgico al salir el paciente de la habitación

Se debe colocar el barbijo luego de entrar en la habitación

Representación esquemática de la Partícula del Virus Influenza

Representación esquemática de la Partícula del Virus Influenza

Poner gráfico escaneadoPoner gráfico escaneado

CL: capa lipídica

CRNP: Complejo ribonucleoproteico-polimerasas PA, PB1 y PB2

HA: Hemaglutinina

NA: Neuraminidasa

M1: Proteína

M2: Proteína M2

Las proyecciones HA y NA están dispuestas en la superficie del virión y enclavadas en la CL, ubicada sobre la proteína M1. En el interior de la partícula se encuentran 8 segmentos del RNA viral junto a la nucleoproteína y a las polimerasas, integrantes del CRNP.

• Se conocen 15 tipos de H (H1-H15) y 9 de N (N1-N9).

• Las combinaciones H1N1, H2N2 y H3N2

Virus Influenza: Composición Química Neuraminidasa: glicoproteína superficial

Virus Influenza: Composición Química Neuraminidasa: glicoproteína superficial

Funciones:Funciones:

Facilitar la movilidad del virus hacia y Facilitar la movilidad del virus hacia y desde el sitio de infeccióndesde el sitio de infección

Prevenir la agregación viral protegiendo Prevenir la agregación viral protegiendo al virus de su propia HAal virus de su propia HA

Estimular la producción de Anticuerpos Estimular la producción de Anticuerpos inhibidores de la NAinhibidores de la NA

Neuraminidasa:Neuraminidasa: “Enzima destructora de “Enzima destructora de ReceptoresReceptores””

Virus Influenza: Variaciones Antigénicas Virus Influenza: Variaciones Antigénicas

Resultado de cambios moleculares en las Resultado de cambios moleculares en las glicoproteínas de la envoltura viral (HA y NA)glicoproteínas de la envoltura viral (HA y NA)

Variaciones menores o fluctuaciones antigénicas Variaciones menores o fluctuaciones antigénicas (Drift)(Drift)

Variaciones mayores (ShiftVariaciones mayores (Shift))

Un nuevo virus, H1N1: Características epidemiológicas

Un nuevo virus, H1N1: Características epidemiológicas

Trasmisión de persona a persona a través de secreciones respiratorias o por contacto con superficies contaminadas.(ojo/nariz/boca)

Sobrevive en las superficies y puede infectar a una persona de 2 a 8 horas después de contaminar dicha superficie.

Trasmisión conjuntival o gastrointestinal???

Grupos de riesgo Grupos de riesgo

Equipo de SaludEquipo de Salud

Contacto estrecho

Bioseguridad

Profilaxis

Contacto estrecho

Bioseguridad

Profilaxis

La mejor medida de protección para el personal de salud es cumplir con las normas de bioseguridad

Distribución de casos internados por Infección Respiratoria Aguda Baja Viral Año 2009*.

Distribución de casos internados por Infección Respiratoria Aguda Baja Viral Año 2009*.

048

1216202428323640

VSRADENOVIRUS

PARAINFLUINFLUENZA

N°casos

Semana Epidemiológica

n=320

*Hasta semana epidemiológica 34 (29 de Agosto de 2009)

Distribución de casos internados por Infección Respiratoria Aguda Baja por Virus Influenza.

Años 2007-2008-2009*.

0

5

10

15

20

25

302007 2008

2009

N°casos

Semana Epidemiológican=131

*Hasta semana epidemiológica 34 (29 de Agosto de 2009)

9.5% eran reinternación del mismo episodio (REM).

38.8% tuvieron internaciones previas de causa respiratoria (IPR). Se halló comorbilidad en el 62%: - 38% bronquitis obstructiva recidivante - 17.2% Inmunosupresión - 5.2% enfermedades neurológicas - 8.6% desnutrición Se detectaron complicaciones en el 31% Las Infecciones intrahospitalarias (IH)

representaron el 19% (23/120). La letalidad fue de 5.8% (7/120).

9.5% eran reinternación del mismo episodio (REM).

38.8% tuvieron internaciones previas de causa respiratoria (IPR). Se halló comorbilidad en el 62%: - 38% bronquitis obstructiva recidivante - 17.2% Inmunosupresión - 5.2% enfermedades neurológicas - 8.6% desnutrición Se detectaron complicaciones en el 31% Las Infecciones intrahospitalarias (IH)

representaron el 19% (23/120). La letalidad fue de 5.8% (7/120).

Población estudiada con infección por el Virus IF A

Población estudiada con infección por el Virus IF A

0102030405060708090

100

Fallecidos

No fallecidos

Casos %

>= 5 años

< 5 años

n=120

Edad 5 años

18.8

81,2

1.2

98.8

RR 15.75(1.97-125)

0102030405060708090

100

Fallecidos

No Fallecidos

Casos %

ENC No ENC

n=120

Enfermedad Neurológica Crónica (ENC)

25

75

3

97

RR 8.33 (2.05-33.82)

0

1020

3040

5060

7080

90100

Fallecidos

No fallecidos

Casos %

ARM No ARM

n=120

Asistencia Ventilatoria Mecánica(ARM)

44.4

55.6

2.8

97.2

RR 27.47 (3.74-230)

010

2030

40

5060

7080

90100

Fallecidos

No fallecidos

Casos %

Con C

sin C

n=120

Complicaciones (C)

16.6

83.4

1.3

98.7

RR 15.04 (1.71-354)

En octubre, la Comisión Europea ha aprobado la utilización para uso de emergencia de tres vacunas: Focetría& (Novartis), Pandemrix<& (GSK) y Celvapan (Baxter). Las tres son vacunas monovalentes, de virus inactivados elaboradas con tecnología ”molde”.

En octubre, la Comisión Europea ha aprobado la utilización para uso de emergencia de tres vacunas: Focetría& (Novartis), Pandemrix<& (GSK) y Celvapan (Baxter). Las tres son vacunas monovalentes, de virus inactivados elaboradas con tecnología ”molde”.

FOCETRIA Novartis

PANDEMRIX Glaxo Smith Kline

CELVAPAN Baxter

Virus inactivados (antigenos de superficie) Propagada en huevos embrionados

Virus inactivados (virus fraccionados) Propagada en huevos embrionados

Virus inactivados (virus completo) Propagada en cultivo celular

Monodosis: jeringa precargada Multidosis: vial con 10 dosis

Multidosis: Mezcla de vial con 10 dosis de adyuvante + vial suspensión antígeno

Multidosis: vial con 10 dosis

MF59C.1 Escualeno: 9.75 rngr

AS03 Escualeno: 10.69 mgr

Sin adyuvante

50pgr/ vial de 10 dosis_ No contiene en preparados unidosis-

5 pgr (por dosis de adulto) y 2.5 pgr ( por dosis pediátrica).

No contiene

A/California[712009 (H1 N1)v- like strain

A/California/7/2009 (H1 N1)v- like strain

A/California/7/2009 (H1N1 )v

7,5ug 3,75ug por dosis de adulto 1.75ug por dosis pediátrica

7,5ug

A/California/07/2009 (H1/N1) (X-179A)

NCalifornia/07/2009 (H1/N1) (X-179A)

A/California/07/2009 (H1/N1)

A/Víetnam/1194/2004 (H5/N1)

A/Vietnam/1194/2004 (H5/N1)

A/Vietnam/1203/2004(H5/N1)

0,5 ml (todas las edades)

6 meses a 9 años: 0,25 ml (1/2 vial) > 10 años: 0, 5ml

0,5 ml (todas las edades)

Son vacunas prototipo desarrolladas y registradas antes del inicio de la pandemia actual, y que utilizaron como antígeno la cepa H5N1 para su desarrollo.  Los ensayos clínicos para el registro de estas vacunas incluyeron a más de 6.000 sujetos, incluyendo niños y adultos, y permitieron obtener datos de seguridad e inmunogenicidad de las mismas. En el momento en que se declara oficialmente la pandemia con el virus A H1N1 2009, las compañías fabricantes sólo reemplazaron la cepa de virus gripal de la vacuna modelo por la actual, siendo extrapolables los datos de seguridad e inmunogenicidad.

Son vacunas prototipo desarrolladas y registradas antes del inicio de la pandemia actual, y que utilizaron como antígeno la cepa H5N1 para su desarrollo.  Los ensayos clínicos para el registro de estas vacunas incluyeron a más de 6.000 sujetos, incluyendo niños y adultos, y permitieron obtener datos de seguridad e inmunogenicidad de las mismas. En el momento en que se declara oficialmente la pandemia con el virus A H1N1 2009, las compañías fabricantes sólo reemplazaron la cepa de virus gripal de la vacuna modelo por la actual, siendo extrapolables los datos de seguridad e inmunogenicidad.

Vacunas adyuvantadasVacunas adyuvantadas

Focetria (NOVARTIS) como Pandemrix (GSK) utilizan adyuvantes, que son sustancias que aumentan la respuesta inmune al antigeno vaccinal y permiten ahorrar antígeno. A su vez, pueden producir un moderado incremento de reacciones vacunales en comparación a las vacunas sin adyuvante

Focetria (NOVARTIS) como Pandemrix (GSK) utilizan adyuvantes, que son sustancias que aumentan la respuesta inmune al antigeno vaccinal y permiten ahorrar antígeno. A su vez, pueden producir un moderado incremento de reacciones vacunales en comparación a las vacunas sin adyuvante

Adyuvantes: MF59Adyuvantes: MF59Es una emulsión de aceite en agua constituida por microvesículas de 160 nanomicrones de diámetro, uniformes y estables, formadas por una gota de escualeno rodeada de una monocapa de detergentes no iónicos

Los escualenos son componentes habituales en nuestro organismo, producto del metabolismo del colesterol endógeno y forman parte de las membranas celulares. Existe una vacuna antígripal comercializada desde 1997 que utiliza el MF59 como adyuvante, sin que se hayan detectando efectos secundarios de interés.

Es una emulsión de aceite en agua constituida por microvesículas de 160 nanomicrones de diámetro, uniformes y estables, formadas por una gota de escualeno rodeada de una monocapa de detergentes no iónicos

Los escualenos son componentes habituales en nuestro organismo, producto del metabolismo del colesterol endógeno y forman parte de las membranas celulares. Existe una vacuna antígripal comercializada desde 1997 que utiliza el MF59 como adyuvante, sin que se hayan detectando efectos secundarios de interés.

MF59: Unico Adyuvante utilizado para una vacuna

estacional de influenza por más de 10 años MF59: Unico Adyuvante utilizado para una vacuna

estacional de influenza por más de 10 años

- Único adyuvante lipídico hidrosoluble utilizado en una vacuna licenciada de influenza

- Con más de 10 años de experiencia clínica y post-comercialización

Empleado para su utilización en una vacuna estacional de influenza FLUAD en mayores de 65 años en EU desde 1997

- Más de 40 millones de dosis distribuídas

- Estudiado en más de 28,000 sujetos incluidos niños

- Único adyuvante lipídico hidrosoluble utilizado en una vacuna licenciada de influenza

- Con más de 10 años de experiencia clínica y post-comercialización

Empleado para su utilización en una vacuna estacional de influenza FLUAD en mayores de 65 años en EU desde 1997

- Más de 40 millones de dosis distribuídas

- Estudiado en más de 28,000 sujetos incluidos niños

MF59 adjuvant emulsion

SQUALENE

SPAN 85 TWEEN 80Antigens

160nm

Novartis Vaccines, pharmacovigilance data on file; Podda A, Del Giudice G. Exp Rev Vaccines 2003;2:197−204; O'Hagan. Exp Rev Vaccines 2007; 6:699−710.

MF59: Base de datos

Análisis combinado de ensayos clínicos

IndicacionesNúmero de

Estudios Analizados

Número de Sujetos Expuestos

+MF59 -MF59 Total

Estudios de Gripe 53 20,447 7,52627,97

3

Estudio de Gripe en ancianos 13,287 6,303

19,590

Estudios con otros antígenos(CMV, HBV, HCV, HIV, HSV antígeno)

41 5,482 272 5,754

Total 94 25,929 7,79833,72

7

94 estudios clínicosMas de 33,000 sujetos evaluados

94 estudios clínicosMas de 33,000 sujetos evaluados

AFLUNOV (H5N1 + MF59)

Niveles de anticuerpos luego de 2 dosis. Esquema 0-21 días MicroneutralizacionCepa H5N1 Vietnam

*

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00382187Data from V87P, Galli G et al. PNAS, 2009; in press.

15 μg / nil (n=13)

7.5 μg / MF59 AFLUNOV (n=14)

Esquema

* Diferencia estadisticamente significativa (P <0.01)

*

Días post-primera vacunación

MN

tít

ulo

s d

e a

nti

cu

erp

os

(G

MT

)

0

20

40

60

80

100

120

0 21 42

Estudio Fase II aleatorizado, controlado, ciego al observador, solo en un centro, en adultos (N=27)

Eficacia vacunal: significativamente

incrementada al 86%

Eficacia vacunal:50%

P = 0,33 vs. placebo

Eficacia vacunal: 44%

Temporada 1997-19981

( escasa correspondencia vacuna-virus )

Temporada 1998-19991

( buena correspondencia vacuna-virus )

Estimación provisoria temporada 2007-20082

( moderada correspondencia vacuna-virus)

Temporada 1997-19981

( escasa correspondencia vacuna-virus )

Temporada 1998-19991

( buena correspondencia vacuna-virus )

Estimación provisoria temporada 2007-20082

( moderada correspondencia vacuna-virus)

Necesidad Médica – Cobertura del drift antigénico

1. Bridges et al. JAMA. 2000;284:1655-1663.

2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Interim Within-Season Estimate of the Effectiveness of Trivalent inactivated Influenza Vaccine – Marshfield, Wisconsin, 2007-08 Influenza Season. 2008;57(15):393-398.

*P = 0.011; **P = 0.002 vs. Vacuna sin adyuvante.

FLUAD/Homologos(A/Beijing/32/92)

FLUAD/Heterovariante(A/Shangdong/9/93)

Vacuna sin adyuvante/Homologos (A/Beijing/32/92)

Vacuna sin adyuvanteHeterovariante (A/Shangdong/9/93)

0

100

200

300

400

500

600

Dia 0 Dia 28

TG

M

**

*

De Donato et al. 1999.

FLUAD (Vacuna estacional con MF59) Respuesta inmune comparando con vacunas sin adyuvante contra cepas

heterovariantes

FLUAD (Vacuna estacional con MF59) Respuesta inmune comparando con vacunas sin adyuvante contra cepas

heterovariantesSujetos ≥ 65 años que fueron vacunados con FLUAD (n = 105) o con una vacuna de subunidades sin adyuvante (n = 106)GMT contra las cepas homólogas y heterovariantes A(H3N2) fueron evaluados 28 días post-vacunación.

Sujetos ≥ 65 años que fueron vacunados con FLUAD (n = 105) o con una vacuna de subunidades sin adyuvante (n = 106)GMT contra las cepas homólogas y heterovariantes A(H3N2) fueron evaluados 28 días post-vacunación.

Adyuvantes: AS03Adyuvantes: AS03

Contiene también un escualeno, tocoferol y polisorbato. Existe gran experiencia sobre su uso en distintas vacunas para humanos y no se han descrito efectos secundarios relevantes en las distintas publicaciones sobre vacunas que contienen estas sustancias como adyuvantes. Respecto al AS03 es un adyuvante novedoso y los datos de seguridad son los comunicados de forma personal por la casa comercial (GSK) tras estudios en 10.000 individuos.

Contiene también un escualeno, tocoferol y polisorbato. Existe gran experiencia sobre su uso en distintas vacunas para humanos y no se han descrito efectos secundarios relevantes en las distintas publicaciones sobre vacunas que contienen estas sustancias como adyuvantes. Respecto al AS03 es un adyuvante novedoso y los datos de seguridad son los comunicados de forma personal por la casa comercial (GSK) tras estudios en 10.000 individuos.

Agente inmunizante para Gripe Pandémica. Vacuna FOCETRIA®.Agente inmunizante para Gripe Pandémica. Vacuna FOCETRIA®.

Similar a la vacuna trivalente estacional, se trata de una vacuna a virus muertos, elaborada en huevos embrionados de pollo e inactivados con formalina.

Contiene 7.5 microgramos (g) expresados en microgramos de hemaglutinina, de la cepa viral pandémica A/California/7/2009 (H1N1) (Cepa análoga: A/California/7/2009 X-179A)

Excipientes cuenta con un adyuvante, el MF59, que le ofrece mayor inmunogenicidad y una eventual protección cruzada, frente a un “drift” o pequeño cambio antigénico.

Similar a la vacuna trivalente estacional, se trata de una vacuna a virus muertos, elaborada en huevos embrionados de pollo e inactivados con formalina.

Contiene 7.5 microgramos (g) expresados en microgramos de hemaglutinina, de la cepa viral pandémica A/California/7/2009 (H1N1) (Cepa análoga: A/California/7/2009 X-179A)

Excipientes cuenta con un adyuvante, el MF59, que le ofrece mayor inmunogenicidad y una eventual protección cruzada, frente a un “drift” o pequeño cambio antigénico.

L, localS, systemicSv, severeHI, hemaglutinnin inhibitionHI40, HI titer≥1:40SC, seroconversion

mth, monthsyrs, yearsN/A, not available currentlyMN, microneutralization MN40, MN titer≥1:40 USR, unsolicited reactions

For APPROVAL – Sally, Nicola/Joe, Luiz and Lamberto must review

StudyPhas

eAge

group

Safety Immunogenicity GMCC approvedData Up to

dayData Up to

day

FOCETRIA platform

V111_02 II ≥18 yrs L,S, USR 42 HI40, SC, GMR, GMT, MN40, MN

4221

Approved

V111_03 II 6 mth–17yrs

USR/SR 28 HI40, SC, GMR, GMT

6–35 mth: N/A3–8 yrs: 21

9–17 yrs: 42

Approved

V111_04 II ≥18 yrs L, S, USR

21 HI40, SC, GMT, GMR

21 Approved

Seasonal immunogenici

ty

21 Approved

L, S, USR

42 HI40, SC, GMT, GMR

42 Approved

A(H1N1) – clinical data slide deckData inclusion status: FOCETRIA

platform

A(H1N1) – clinical data slide deckData inclusion status: FOCETRIA

platform

Phase II N=656 Healthy adults (≥18 years of age)

Objectives Safety and reactogenicity Day 0, 21, 42, 365 and during follow-up Immunogenicity Antibody response day 0, 21, 42, 365, 386

Phase II N=656 Healthy adults (≥18 years of age)

Objectives Safety and reactogenicity Day 0, 21, 42, 365 and during follow-up Immunogenicity Antibody response day 0, 21, 42, 365, 386

FOCETRIA platform Phase II, formulation, dosage and schedule of H1N1 ± MF59,

adult/elderly (V111_02)Study design

Day

Blood draws

To

tal

(N)

= 6

56

Adults(18–60 years)

(n=410)

Elderly(>60 years)

(n=246)

3.75 µg + 50% MF59(n=124)

3.75 µg + 50% MF59(n=137)

7.5 µg + 100% MF59(n=122)

7.5 µg + 100% MF59 (n=136)

Dose 1 Dose 2

210 42

Dose 1 Dose 2

Dose 1 Dose 2

365 386

Booster

Booster

Booster

15 µg non-adj.(n=137)

Dose 1 Dose 2 Booster

X XX X X

Novartis Vaccines data on file. Data from V111_02.

Dose 1 Dose 2 Booster

FOCETRIA platform : Phase II, formulation, dosage and schedule of A(H1N1) ± MF59, adult/elderly (V111_02)HI titer ≥1:40 by day 42, by age group

18–60 years >60 years

Su

bje

cts

(% ±

95%

CI)

0

20

40

60

80

100

Day0 21 0 2142 42

57%

n= 126 120 122 126 120 122 126 120 122 117 117 117 117 117 117

CHMP criteria 15 µg non-adj.3.75 μg + 50% MF59 7.5 μg + 100% MF59

Novartis Vaccines data on file. Data from V111_02.

FOCETRIA platform : Phase II, formulation, dosage and schedule of A(H1N1) ± MF59, adult/elderly (V111_02)

Seroconversion by day 42, by age group

Su

bje

cts

(% ±

95%

CI)

0

20

40

60

80

100

Day21 42

26%

18–60 years >60 years

21 42

n= 126 120 122 126 120 122 117 117 117 117

CHMP criteria 15 µg non-adj.3.75 μg + 50% MF59 7.5 μg + 100% MF59

Novartis Vaccines data on file. Data from V111_02.

FOCETRIA platform: Phase II, formulation, dosage and schedule of A(H1N1) ± MF59, adult/elderly (V111_02)

HI GMT by day 42, by age group

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0

Day0 21 42 0 21 42

HI G

MT

± 9

5% C

I

18–60 years >60 years

n= 126 126 120 122 126 120 122 117 117 117 117120 122 117 117

15 µg non-adj.3.75 μg + 50% MF59 7.5 μg + 100% MF59

Novartis Vaccines data on file. Data from V111_02.

FOCETRIA platform : Phase II, formulation, dosage and schedule of A(H1N1) ± MF59, adult/elderly (V111_02)

Summary

ImmunogenicityThe 7.5 µg + MF59 formulation reaches all CHMP licensing criteria in both age

groups, the 3.75 µg + MF59 meets only the GMR criterion

A subgroup analysis (18–39 years, 40–60 years) reveals somewhat reduced immunogenicity in the older age group

In ‘non-protected’ at baseline (HI <40), all formulations reach all CHMP immunogenicity criteria in 18–60 year old subjects, whereas in the >60 years age group only the GMR criterion is met

A history of previous influenza vaccination induces higher GMR, proportions of subjects with HI titer ≥1:40 and seroconversion rates in subjects 18–60 years of age

In subjects >60 years, all CHMP immunogenicity criteria are met in those with no previous influenza vaccination (all formulations), whereas only the 7.5 µg + MF59 group meets CHMP-criteria in those subjects with previous influenza vaccination

Based on immunogenicity data, 7.5 µg + MF59 may be the optimal dose for all age groups studied

Novartis Vaccines data on file. Data from V111_02.

IndicacionesIndicaciones

1) Trabajadores de salud que presten cuidado a pacientes o personal de laboratorio que esté en contacto con muestras que contengan secreciones respiratorias.

2) Embarazadas y Púerperas:Embarazadas: en cualquier trimestre de la gestación. (con

vacuna con jeringa prellenada sin timerosal)Puérperas hasta los 6 meses luego del parto.

Fundamentos y estrategia:• Protección indirecta a niños menores de 6 meses

(contraindicación de vacuna pandémica) que representaron el grupo de mayor mortalidad de los menores de 5 años.

• Las puérperas presentaron mayor mortalidad que la población general.

1) Trabajadores de salud que presten cuidado a pacientes o personal de laboratorio que esté en contacto con muestras que contengan secreciones respiratorias.

2) Embarazadas y Púerperas:Embarazadas: en cualquier trimestre de la gestación. (con

vacuna con jeringa prellenada sin timerosal)Puérperas hasta los 6 meses luego del parto.

Fundamentos y estrategia:• Protección indirecta a niños menores de 6 meses

(contraindicación de vacuna pandémica) que representaron el grupo de mayor mortalidad de los menores de 5 años.

• Las puérperas presentaron mayor mortalidad que la población general.

ThimerosalThimerosal

En el caso de la actual campaña de Vacunación para gripe pandémica se utilizará la vacuna antigripal H1N1, monovalente con jeringa prellenada monodosis en la embarazada, que no posee timerosal. Reservándose las jeringas multidosis con timerosal para puérperas y el resto de la población objetivo

En el caso de la actual campaña de Vacunación para gripe pandémica se utilizará la vacuna antigripal H1N1, monovalente con jeringa prellenada monodosis en la embarazada, que no posee timerosal. Reservándose las jeringas multidosis con timerosal para puérperas y el resto de la población objetivo

Composición de los inmunobiológicos

Composición de los inmunobiológicos

Líquido de suspensiónLíquido de suspensión Puede ser tan simple como agua destilada o solución salina, o tan Puede ser tan simple como agua destilada o solución salina, o tan complejo como el medio biológico donde se haya producido el complejo como el medio biológico donde se haya producido el inmunobiológico.inmunobiológico.

Preservantes, estabilizadores y antibióticosPreservantes, estabilizadores y antibióticos Se utiliza este tipo de componentes para inhibir o prevenir el Se utiliza este tipo de componentes para inhibir o prevenir el crecimiento bacteriano en los cultivos virales, en el producto final o para crecimiento bacteriano en los cultivos virales, en el producto final o para estabilizar el antígeno. estabilizar el antígeno. SonSon sustancias tales como timerosalsustancias tales como timerosal y/o y/o antibióticos específicos, por ejemplo, neomicina en la vacuna antibióticos específicos, por ejemplo, neomicina en la vacuna antisarampionosa.antisarampionosa.

AdyuvantesAdyuvantes En algunas vacunas con microorganismos muertos yEn algunas vacunas con microorganismos muertos y fracciones de los fracciones de los mismos se utilizan compuestos de aluminio o alumbre, o de calcio, para mismos se utilizan compuestos de aluminio o alumbre, o de calcio, para incrementar la respuesta inmune. Los inmunobiológicos que contienen incrementar la respuesta inmune. Los inmunobiológicos que contienen tales adyuvantes deben inyectarse profundamente en la masa muscular, tales adyuvantes deben inyectarse profundamente en la masa muscular, pues su inoculación en grasa o intradérmica provoca severa irritación pues su inoculación en grasa o intradérmica provoca severa irritación local, granulomas o necrosis.local, granulomas o necrosis.

Líquido de suspensiónLíquido de suspensión Puede ser tan simple como agua destilada o solución salina, o tan Puede ser tan simple como agua destilada o solución salina, o tan complejo como el medio biológico donde se haya producido el complejo como el medio biológico donde se haya producido el inmunobiológico.inmunobiológico.

Preservantes, estabilizadores y antibióticosPreservantes, estabilizadores y antibióticos Se utiliza este tipo de componentes para inhibir o prevenir el Se utiliza este tipo de componentes para inhibir o prevenir el crecimiento bacteriano en los cultivos virales, en el producto final o para crecimiento bacteriano en los cultivos virales, en el producto final o para estabilizar el antígeno. estabilizar el antígeno. SonSon sustancias tales como timerosalsustancias tales como timerosal y/o y/o antibióticos específicos, por ejemplo, neomicina en la vacuna antibióticos específicos, por ejemplo, neomicina en la vacuna antisarampionosa.antisarampionosa.

AdyuvantesAdyuvantes En algunas vacunas con microorganismos muertos yEn algunas vacunas con microorganismos muertos y fracciones de los fracciones de los mismos se utilizan compuestos de aluminio o alumbre, o de calcio, para mismos se utilizan compuestos de aluminio o alumbre, o de calcio, para incrementar la respuesta inmune. Los inmunobiológicos que contienen incrementar la respuesta inmune. Los inmunobiológicos que contienen tales adyuvantes deben inyectarse profundamente en la masa muscular, tales adyuvantes deben inyectarse profundamente en la masa muscular, pues su inoculación en grasa o intradérmica provoca severa irritación pues su inoculación en grasa o intradérmica provoca severa irritación local, granulomas o necrosis.local, granulomas o necrosis.

Thimerosal Thimerosal es un antiséptico es un antiséptico derivado del mercurio utilizado derivado del mercurio utilizado como conservante antibacteriano como conservante antibacteriano en vacunas que rutinariamente se en vacunas que rutinariamente se administran a los niños que administran a los niños que cumplen con el calendario de cumplen con el calendario de vacunación, en un importante vacunación, en un importante numero de países del mundo.numero de países del mundo.

Thimerosal Thimerosal es un antiséptico es un antiséptico derivado del mercurio utilizado derivado del mercurio utilizado como conservante antibacteriano como conservante antibacteriano en vacunas que rutinariamente se en vacunas que rutinariamente se administran a los niños que administran a los niños que cumplen con el calendario de cumplen con el calendario de vacunación, en un importante vacunación, en un importante numero de países del mundo.numero de países del mundo.

El mercurio existe en la naturaleza bajo tres El mercurio existe en la naturaleza bajo tres formas: elementos metálicos, sales formas: elementos metálicos, sales inorgánicas y componentes orgánicos inorgánicas y componentes orgánicos

( metil, fenil y etilmercurio)( metil, fenil y etilmercurio)

En el caso de thimerosal ha sido En el caso de thimerosal ha sido categorizado como un compuesto orgánicocategorizado como un compuesto orgánico dede etilmercurio.etilmercurio.

El mercurio existe en la naturaleza bajo tres El mercurio existe en la naturaleza bajo tres formas: elementos metálicos, sales formas: elementos metálicos, sales inorgánicas y componentes orgánicos inorgánicas y componentes orgánicos

( metil, fenil y etilmercurio)( metil, fenil y etilmercurio)

En el caso de thimerosal ha sido En el caso de thimerosal ha sido categorizado como un compuesto orgánicocategorizado como un compuesto orgánico dede etilmercurio.etilmercurio.

La mayor toxicidad de compuestos La mayor toxicidad de compuestos orgánicos de mercurio se expresa en el orgánicos de mercurio se expresa en el sistema nervioso central, aunque los sistema nervioso central, aunque los riñones y el sistema inmunológico riñones y el sistema inmunológico también pueden verse afectados El también pueden verse afectados El mercurio orgánico atraviesa fácilmente mercurio orgánico atraviesa fácilmente la placenta y la barrera la placenta y la barrera hematoencefálica.hematoencefálica.

La mayor toxicidad de compuestos La mayor toxicidad de compuestos orgánicos de mercurio se expresa en el orgánicos de mercurio se expresa en el sistema nervioso central, aunque los sistema nervioso central, aunque los riñones y el sistema inmunológico riñones y el sistema inmunológico también pueden verse afectados El también pueden verse afectados El mercurio orgánico atraviesa fácilmente mercurio orgánico atraviesa fácilmente la placenta y la barrera la placenta y la barrera hematoencefálica.hematoencefálica.

Material y MétodosMaterial y MétodosEl estudio fue realizado entre Febrero 2003 y Febrero El estudio fue realizado entre Febrero 2003 y Febrero 2004, en el Htal de Niños R. Gutierrez.2004, en el Htal de Niños R. Gutierrez.

Prospectivo y observacional.Prospectivo y observacional.

Se incorporaron niños Se incorporaron niños sanossanos::

-según exámen físico, historia gestacional, e HCsegún exámen físico, historia gestacional, e HC

-edad gestacional mayor a 32 semanasedad gestacional mayor a 32 semanas

-en 3 cohortes de edad: Recién Nacidos, 2 meses y 6 en 3 cohortes de edad: Recién Nacidos, 2 meses y 6 meses de edadmeses de edad..

-que tuvieran esquema completo hasta el momento sin que tuvieran esquema completo hasta el momento sin haberse aplicado aún la dosis correspondiente al mes en haberse aplicado aún la dosis correspondiente al mes en curso .curso .

Exposiciones máximas diarias recomendadas de Hg

EPA: hasta 0.1µg/kg/díaFDA: hasta 0.4 µg/kg/díaATSDR: hasta 03 µg/kg/día

En Argentina un niño de peso promedio de 6 m habría recibido en su vida entre 0.11 y 0.12 µg/kg/día.

EPA: hasta 0.1µg/kg/díaFDA: hasta 0.4 µg/kg/díaATSDR: hasta 03 µg/kg/día

En Argentina un niño de peso promedio de 6 m habría recibido en su vida entre 0.11 y 0.12 µg/kg/día.

Vida Media (metodo 1 compartimiento)

Vida Media (metodo 1 compartimiento)

Edad Vida ½(días)

IC 95%

Total 3.7 2.9-4.5

Rec Nac. 3.7 2.5-4.9

2 meses 2.0 1.3-2.6

6 meses 2.2 1.6-2.9

Pichichero, M. E. Gentile A et al. Pediatrics 2008;121:e208-e214

ConclusionesConclusiones

EEl mercurio (thimerosal) utilizado como preservativo en las l mercurio (thimerosal) utilizado como preservativo en las vacunas aplicadas a los niños que participaron en este estudio, vacunas aplicadas a los niños que participaron en este estudio, presentó:presentó:

niveles en sangre extremadamente bajos luego de la vacunación niveles en sangre extremadamente bajos luego de la vacunación y valores no detectables a los 30 díasy valores no detectables a los 30 días

presencia del mercurio en materia fecal luego del pico presencia del mercurio en materia fecal luego del pico plasmáticoplasmático

ausencia de niveles detectables de mercurio en orina ausencia de niveles detectables de mercurio en orina

ausencia de acumulación luego de cada exposición ausencia de acumulación luego de cada exposición (vacunación).(vacunación).

Los resultados de este trabajo contribuyen a las evidencias sobre Los resultados de este trabajo contribuyen a las evidencias sobre seguridad de las vacunas del Calendario Nacional de seguridad de las vacunas del Calendario Nacional de Vacunación.Vacunación.

IndicacionesIndicaciones

3) Niños de 6 meses a 4 años (inclusive),Independientemente de los factores de riesgo. Se priorizará a los menores de 2 años en la primera etapa de vacunaciónSe priorizará la primer dosis al mayor número de niños en el menor período de tiempo posible. NO se realizará stock de la segunda dosis.En niños entre 6 meses a 2 años inclusive se dará 2 dosis con un intervalo mínimo de 3 semanas.

3) Niños de 6 meses a 4 años (inclusive),Independientemente de los factores de riesgo. Se priorizará a los menores de 2 años en la primera etapa de vacunaciónSe priorizará la primer dosis al mayor número de niños en el menor período de tiempo posible. NO se realizará stock de la segunda dosis.En niños entre 6 meses a 2 años inclusive se dará 2 dosis con un intervalo mínimo de 3 semanas.

4) Niños y adultos de 5 años a 64 años inclusive con las siguientes entidades:- Obesos mórbidos: Indice de Masa Corporal (IMC) mayor igual a 40. Calculo de IMC: Peso/Talla- Retraso madurativo severo.- Síndromes genéticos, enfermedades neuromusculares con compromiso respiratorio y malformaciones congénitas severas.- Enfermedad respiratoria crónica (Hernia Diafragmática, - - ------ Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Enfisema Congénito, Displasia Broncopulmonar, Enfisema, Pacientes traqueostomizados crónicos, Pacientes con Bronquiectasias, - -- Fibrosis Quística del Páncreas, etc)- Asma severo.

En pediatría definido por: un episodio de internación en el último año por asma o el uso de 2 o más medicaciones preventivas diferentes al salbutamol (ej corticoides inhalatorios+salmeterol ) utilización de corticoides orales en 3 o mas oportunidades los últimos 6 meses.

En adultos definido por (consenso ATS)Empleo de Corticoides oral mas del 50% del año oTratamiento con corticoides inhalados a dosis elevadas (mas de 1200 ug de beclometasona diario o equivalente, asociados a agonistas beta 2 de larga acción o

4) Niños y adultos de 5 años a 64 años inclusive con las siguientes entidades:- Obesos mórbidos: Indice de Masa Corporal (IMC) mayor igual a 40. Calculo de IMC: Peso/Talla- Retraso madurativo severo.- Síndromes genéticos, enfermedades neuromusculares con compromiso respiratorio y malformaciones congénitas severas.- Enfermedad respiratoria crónica (Hernia Diafragmática, - - ------ Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Enfisema Congénito, Displasia Broncopulmonar, Enfisema, Pacientes traqueostomizados crónicos, Pacientes con Bronquiectasias, - -- Fibrosis Quística del Páncreas, etc)- Asma severo.

En pediatría definido por: un episodio de internación en el último año por asma o el uso de 2 o más medicaciones preventivas diferentes al salbutamol (ej corticoides inhalatorios+salmeterol ) utilización de corticoides orales en 3 o mas oportunidades los últimos 6 meses.

En adultos definido por (consenso ATS)Empleo de Corticoides oral mas del 50% del año oTratamiento con corticoides inhalados a dosis elevadas (mas de 1200 ug de beclometasona diario o equivalente, asociados a agonistas beta 2 de larga acción o

- Episodio de asma potencialmete fatal en el pasado.- Cardiopatías congénitas (excepto Comunicación Interauricular aislada o prolapso de válvula mitral sin insuficiencia)- Trasplantados de órganos sólidos o tejido hematopoyético- Enfermedad Oncohematológica hasta 6 meses posteriores a la remisión completa.- Tumor de órgano sólido en tratamiento.- Insuficiencia Renal Crónica en diálisis o con expectativas de ingresar en diálisis en los siguientes 6 meses. - Inmunodeficiencia congénita o adquirida. - Utilización de medicación inmunosupresora o corticoides a altas dosis (mayor a 2 mg/kg/día de metilprednisona o más de 20 mg/dia o su equivalente por más de 14 días).- Diabéticos. - Insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria o reemplazo valvular o valvulopatía severa o moderada.

- Episodio de asma potencialmete fatal en el pasado.- Cardiopatías congénitas (excepto Comunicación Interauricular aislada o prolapso de válvula mitral sin insuficiencia)- Trasplantados de órganos sólidos o tejido hematopoyético- Enfermedad Oncohematológica hasta 6 meses posteriores a la remisión completa.- Tumor de órgano sólido en tratamiento.- Insuficiencia Renal Crónica en diálisis o con expectativas de ingresar en diálisis en los siguientes 6 meses. - Inmunodeficiencia congénita o adquirida. - Utilización de medicación inmunosupresora o corticoides a altas dosis (mayor a 2 mg/kg/día de metilprednisona o más de 20 mg/dia o su equivalente por más de 14 días).- Diabéticos. - Insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria o reemplazo valvular o valvulopatía severa o moderada.

Esquema de administraciónEsquema de administración

A partir de los 6 meses de vida y hasta los 35 meses, y 29 días se deben administrar 2 dosis con un intervalo mínimo de 3 semanas. A partir de los 3 años y hasta los 64 años cumplidos es suficiente una sola dosis.

A partir de los 6 meses de vida y hasta los 35 meses, y 29 días se deben administrar 2 dosis con un intervalo mínimo de 3 semanas. A partir de los 3 años y hasta los 64 años cumplidos es suficiente una sola dosis.

Son las autoridades nacionales las que deben señalar los grupos vulnerables, definir la prioridad en función del número de vacunas disponibles y proponer las estrategias a fin de alcanzar el mayor impacto.

Son las autoridades nacionales las que deben señalar los grupos vulnerables, definir la prioridad en función del número de vacunas disponibles y proponer las estrategias a fin de alcanzar el mayor impacto.

Gracias!!!Gracias!!!