Update Parkinson-Diagnose und Therapie Leipzig, 16.06.2012 Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Direktor der...
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Update Parkinson-Diagnose und TherapieLeipzig, 16.06.2012Heinz Reichmann, FRCP, FAANDirektor der Neurologischen Klinik, Technische Universität Dresden
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Wie lange dauert es, bis de-novo Patienten diagnostiziert werden?
Datamonitor; 2007
Average time in months from onset of symptoms to initial presentation
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Moore et al. (2005)
Genetisches Screening
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LRRK2-Punktmutation
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Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities.
Braak et al. 2002.
. .
..
Die Braak Stadien
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Riechstifte
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Prävalenz der Hyposmie bei PD
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Individual results of testing
normal borderlinepathological
test not performed
UPDRS II III
TCS SPECT123I-FP-CIT (DaTScan)
Haehner et al. Mov Disord. 2007;22:839-842
Transcranial sonography in idiopathic olfactory dysfunction
UPDRS III
Conversion to IPD
definitiveborderline
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-Synuclein Einschlüsse im ENS
• Presence of gastric -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.
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Das Dresdner Parkinson Modell
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Figure 4. Alpha-synuclein accumulation and neuronal loss in the SNc after 3 but not 1.5 months intragastrical rotenone treatment. (A–C, scale bars 20 um; E–F, scale bars 200 um). A, B, C, immunostaining against TH, alpha-synuclein and DAPI on SNc sections from 1.5 months control (A) and 3 months (B–C) treated mice. Arrow in B, alpha-synuclein small inclusions inside TH+ neurons. Arrow in C, large alpha-synuclein inclusion (|>8.14 um) inside a dopamineric neuron in the SN. D, stereological quantification (n = 3) of TH+ neurons in the SN from control and treated mice. Asterisk, P<0.05. Number of neurons was determined based on the optical fractionator principle using StereoInvestigator software (MicroBrightField Inc., Williston, USA). Each column represents total number of TH+ neurons in the SN in 1.5 and 3 months control and treated mice. Graph shows mean +/-s.e.m. E, F, TH immunostaining on striatum in 1.5 months control (E) and 3 months treated (F) mice.
Pan-Montojo et al. (2010)
Con
Substantia nigra pars compacta
Th-stain in control € and treated mice (F)
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Hemivagotomy and partial sympathectomy delay Parkinson’s disease progression in mice Francisco Pan-Montojo1,2, 5, Mathias Schwarz1, Clemens Winkler1, Mike Arnhold2, Gregory O’Sullivan4, Arun Pal4, Margarita Rodrigo-Angulo5,
Gabriele Gille2, Richard H.W. Funk1,3, and Heinz Reichmann2,3 1Institute for Anatomy, TU-Dresden, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden2Department of Neurology, University Hospital Carl-Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden, Germany3Center for Regenerative Therapies Dresden, Tatzberg 47/49, 01307, Dresden, Germany4Max-Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Germany5Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid, Spain
Abstract Pathological studies on Parkinson’s disease (PD) patients suggest that PD pathology starts at the olfactory bulb (OB) and the enteric nervous system (ENS) progressing into the central nervous system (CNS). In our previous study, we showed that the local effect of rotenone on the ENS reproduces this pathological progression in mice affecting only synaptically connected structures, suggesting transsynaptic and retrograde axonal transport as underlying mechanisms of this progression. Here, we tested this hypothesis by performing a hemivagotomy or a partial sympathectomy prior to rotenone oral treatment on mice and using primary enteric and sympathetic neuron co-cultures. For the first time, our results show that the appearance of motor dysfunctions is delayed in hemi-vagotomized and sympathectomized treated mice when compared to non-operated treated mice. Moreover, we only observed accumulation of alpha-synuclein in those structures still connected to the ENS. Interestingly, enteric neurons secrete alpha-synuclein only upon exposure to rotenone and secreted alpha-synuclein can be up-taken by non-neuronal cells or presynaptic sympathetic neurons. Altogether, these results suggest that pesticide-dependent alterations in the ENS can induce idiopathic PD pathology and trigger its progression. Moreover, it seems that this progression is based on the transsynaptic and retrograde axonal transport of alpha-synuclein, playing here the role of a prionic protein.
Weitere Evidenz
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Aetiologie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms
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REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)
Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)
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Follow-up von Patienten mit idiopathischer RBD
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Morbus Parkinson: Klinisches Bild
Kardinalsymptome Hyposmie
Tremor, Rigor, Bradykinese
Posturale Instabilität
Begleitsymptome Angst, Depression, Demenz
Störungen des autonomen NS
Schlafstörungen, Schmerz
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Ausschlusskriterien für den M. Parkinson Idiopathisches Parkinson-Syndromweitaus die häufigste Form der Erkrankung
Arteriosklerotischer ParkinsonismusParkinson-Syndrom auf vaskulärer Grundlage ist als eigenständige Form der Erkrankung umstritten
Postenzephalitisches Parkinson-SyndromFrüher häufig, heute nur noch sporadisch auftretend
Parkinson-Syndrom bei raumfordernden intrakraniellen Prozessen selten, meist zusammen mit anderen Symptomen raumfordernder Prozesse
Traumatisches Parkinson-Syndromextrem selten, z.B. bei Boxern nach wiederholten Hirntraumen
Toxisches Parkinson-Syndromz.B. nach Vergiftungen mit Kohlenmonoxid oder Schwermetallen
Medikamentös bedingtes Parkinson-Syndromz.B. nach Neuroleptika, -Methyl-Dopa und Rauwolfia-Alkaloiden
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Prospektive positive Kriterien zur Diagnosesicherung bei Morbus Parkinson
(Die Diagnose eines definitiven Morbus Parkinson erfordert das Vorliegen von drei oder mehr der folgenden Kriterien)
• Einseitiger Beginn• Ruhetremor• Progressive Erkrankung• Persistierende Asymmetrie (die anfänglich betroffene Seite bleibt am stärksten
in Mitleidenschaft gezogen)• Sehr gutes Ansprechen (70-100%) auf L-Dopa• Schwere L-Dopa-induzierte Chorea• Positive L-Dopa-Reaktion über 5 Jahre oder länger• Klinischer Verlauf von 10 Jahren oder darüber
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Synthese
D -Subgruppen-R ezeptor
1
postsynaptischerD -Subgruppen-
R ezeptor2
Freise tzungdurch Exozytose toxische
M etabolite?
extra-ze llu lärer
M etabolism us
D opam in
Speicherung
Vesike l
D opam in
D opam in-W iederaufnahm e
D A
hem m tSynthese
präsynaptischerD -Subgruppen-R ezeptor
2 in trazellu lä rerM etabolism us
Dopaminagonistenin der dopam inergen Synapse
DA
hem m tFre ise tzung
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DAT SPECT normal EP, unilateral: DAT SPECT anormal
Booij J et al. (2001)
DAT SPECT (123I-FP-CIT)
www.uniklinikum-dresden.deSommer et al., Figure 2
Sonografische Darstellung des Mesencephalon
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Figure 2. Examples of cardiac uptake of MIBG 4 hours after IV injection of radioiodinated solution in a patient with idiopathic PD (A) and with multiple system atrophy (B). The figures show a similar uptake in lungs and liver (left bottom part) in both patients. The uptake of the heart differs considerably (for localization of the heart, see figure 1).NEUROLGY 53:1020-1025
IPS
MSA
MIBGSzintigrafie
zur Frühdiagnose
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Welcher Patient sollte behandelt werden?
Watch maker
Bricklayer
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Frühphase – eine kritische Zeit für die Krankheitsprogression
I Klinische und Imaging Studien deuten darauf hin, dass die Frühphase nach der Diagnose entscheidend für die Progression ist
Study Drug UPDRS loss/year in placebo group
DATATOP Selegiline 14
ROADS Lazabemide 8.1
QE2 CoQ10 9
TEMPO Rasagiline 7.8
ELLDOPA L-DOPA 10.6
TCH346 TCH346 7.6**UPDRS Parts II and III
Schapira & Obeso. Ann Neurol 2006; 59 (3): 559; Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 176; Parkinson Study Group. Ann Neurol 1996; 40: 99;
Shults et al. Arch Neurol 2002; 59: 1541; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498; Olanow et al. Lancet Neurol 2006; 5:1013
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Treatment-naïve PD patients have significantly worse QoL than those receiving treatment
Monotherapy withany anti-PD drug
Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465
Treatment-naïvepatients
Det
erio
ratio
n
Baseline 9 180
Follow-up period (months)
10
20
30
40
50
60
PDQ
-39
sing
le in
dex
PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie, on-going, n=198
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Timing of Treatment Initiation in PD: A Need for Reappraisal?AHV Schapira, J Obeso 2006
• Early correction of the basal ganglia funtional abnormalities caused by dopaminergic cell loss and dopamine deficiency is a means to support the intrinsic physiological compensatory mechanisms
• DATATOP, Padberg Study, ELLDOPA, TEMPO, ADAGIO Studies
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Grosset et al. (2009)
Adhärenz
www.uniklinikum-dresden.deAdapted from Thanvi BR et al. Postgrad Med J 2004;80:452–8.
Dopamine
Post-synaptic membrane
Pre-synaptic membrane
Levodopa
Phasische Stimulation
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Jenn
er P
& L
angs
ton
JW (2
011)
Mov
emen
t Dis
ord
26:2
316-
23
Beginn mit einem MAO-B-Hemmer
RASAGILIN
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Delayed-start DesignSymptomatischer vs. Krankheitsmod. Effekt
Delayed-start
Spättherapierte holen auf
Early-start
Plazebo
Symptomatisch
Symptom Verbesserung
Zeit
Zeit
Spättherapierte holennicht auf
Symptom Verbesserung
Symptomatisch &Krankheitsmod.
Plazebo
Delayed-startEarly-start
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TEMPO 12-Monatsergebnisse: Mittlere Änderung im UPDRS-Total
Primäre Analyse: 371 Personen
-2
-1
1
2
3
4
UPD
RS-
Tota
l Ve
ränd
erun
g
Rasagilin 1 mg/Tag
Rasagilin 2 mg/Tag
Verspätet 2 mg/Tag Rasagilin
Woche
*
Delayed start
**
014 20 5284 4226 32
*p=0.05**p=0.01
Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561
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TEMPO Langzeit-Beobachtungsstudie
Hauser et al. Poster at ICPD, 2005 Hauser et al. Park and Rel Dis 2005, 11 (Suppl. 2), 129
ITT Population (n=404)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6
Mea
n %
cha
nge
from
TEM
PO b
asel
ine
in U
PDR
S-To
tal
Delayed StartEarly Start
*****
*
**
*
* p<0.05***p<0.001
Overall difference between early and delayed start groups) repeated measures analysis (is 16% (p=0.006)
(n=404) (n=324) (n=272) (n=237) (n=206) (n=164)
Years
Impr
ovem
ent
2.5 unit differencePlacebo vs
rasagiline phase
Data points for 6 and 6.5 years are combined
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Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups.The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.
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Ropinirol PR
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Monotherapie-Studie
-8,9-10,4
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
n.s.
ReQuip-MODUTABReQuip
Abnahme UPDRS Motor Score
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Pramipexol Retard - Parkinson im FrühstadiumVerlauf UPDRS II + III – Score über 18 Wochen
Signifikante Reduktion des UPDRS II + III nach 18 Wochen
Hauser R, et al, American Academy of Neurology 61st Annual Meeting, Seattle, Washington, USA, April 25-May 2, 2009, Platform S43.003.
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16Trenkwalder C. et al. ^Movement Disorders 2011
RECOVER-Studie
Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2)
-8-7-6-5-4-3-2-10
Verbesserung
Änd
erun
gen
im U
PD
RS
III
bzw
. PD
SS
-2 (F
AS
/LO
CF)
UPDRS III PDSS-2
7,0
1,9
3,9
5,9
(± 7,3)
(± 7,6)
(± 8,2)
(± 7,6)
-3,55 (LS-Mean)p=0,0002
-p<0,0001
Rotigotin (n=191)Plazebo (n=96)
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Paus
S e
t al.
(200
7) M
ovem
ent D
isor
d 18
:659
-667
Schlafattacken bei Einnahme von DA
Paus et al. MovDisord 2003;18:659-667
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Patientin mit Kaufsucht
Es begann bei mir mit tausenden kreativen Ideen, ich renovierte, trotz der massiven körperlichen
Einschränkungen Stück für Stück unser Haus von oben bis unten. Nach jeder Aktion war ich fix und
fertig. Alles wurde umdekoriert und, was das Schlimmste war, ich kaufte und kaufte. Sicher, alles
schöne Dinge, aber eigentlich zum größten Teil überhaupt nicht notwendig. Ich konnte durch kein
Geschäft gehen, ohne irgendetwas zu sehen, was ich meiner Meinung unbedingt benötigte. Nachts
schlief ich immer weniger, manche Nächte blieb ich ganz wach, es stellte sich kein Schlafbedürfnis ein.
Setzte man mich aber z. B. (als Beifahrer) ins Auto, schlief ich sofort ein. Überall hatte ich, wie mein
Mann es nannte, meine Baustellen aufgebaut und sprang zwischen ihnen hin und her. Ich litt unter
Appetitlosigkeit, aß eigentlich nur noch aus Vernunft und nahm natürlich dadurch auch einiges an
Gewicht ab. Meinen Gemütszustand möchte ich fast als manisch beschreiben.
Mein Mann redete immer wieder mit mir, aber ich nahm nicht wirklich etwas an. Natürlich war mir klar,
dass diese Einkauferei nicht ok ist, aber ich fand für mich immer eine Entschuldigung.
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Abhängigkeiten: Beispiele
- Pathologische Spielsucht- Hypersexualität- Hobbyismus- Punding- Suchthaftes Einkaufen - Medikamentensucht- Rücksichtloses Autofahren- Fressen u.a.
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Punding
Characterisierung:Repetitive, nutzlose Bewegungen wie
Sammeln, Arrangieren, oder Auseinanderbauen von Gegenständen oder dauerndes an sich Herumzupfen.
(Bisher kannte man dieses Phänomen nur von Patienten, die einen Kokain oder Amphethamin-Missbrauch betrieben (Dopamin Überdosis)
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Diagnosis
Decision to treat
Decision to referto neurologist
Yes
Evaluate patient characteristics and degree of disability
Mild motor disability and no cognitive impairment
Moderate/Severe motor disability and no cognitive
impairment
FModerate/severe disability
and age 70–75+ yearsor with significant co-
morbidity including cognitive impairment
Begin dopamine agonist or MAO-B inhibitor Begin dopamine agonist Begin levodopa*
Behandlung in der Frühphase
Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.
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Die DuoDopa Pumpe
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Tiefe Hirnstimulation
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Spätkomplikationen bei IPS
Depression
Dyskinesien
Motorisch
Doparesistente
Symptome
Psychisch
Autonom
Intestinal
Demenz
Genito-urethral
ExogenePsychose
Orthostatische
HypotensionFluktuationenThermoregu-
lationsstörung
Komplikationen
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Rivastigmine versus PlaceboChanges from Baseline on the ADAS-cog
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
0.5
1.00 16 24
Cha
nge
from
bas
elin
e, A
DA
S-co
g
Week:
*p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis
Rivastigmine (n = 329)Placebo (n = 161)
Improvement
Deterioration
Baseline
***
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Aarsland et al. (2009)
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Danke für die Aufmerksamkeit, besuchen Sie uns in Dresden,
das seit gestern eine Exzellenz-Uni hat!