Halaman 1

Update pada genetika kanker kolorektal Zoe Kemp 1 , Cristina Thirlwell 1 , Oliver Sieber 1 , Andrew Perak 2 dan Ian Tomlinson 1,2, * 1 Laboratorium Genetika Molekuler dan Kependudukan, London Research Institute, Cancer Research UK, 44 Lincoln Inn Fields, London WC2A 3PX, Inggris dan 2 Kanker Kolorektal Unit, Cancer Research UK, St Mark Rumah sakit, Watford Road, Harrow HA1 3UJ, UK Menerima 23 Juli 2004; Direvisi dan diterima 27 Juli 2004 Karsinoma kolorektal (CRC) tetap sering menjadi penyebab kematian terkait kanker di Inggris dan masih memiliki hasil yang relatif miskin. Cacat gen tunggal account hingga 2-6% kasus, tetapi studi kembar menyarankan komponen herediter di 35%. CRC merupakan paradigma bagi genetika kanker. Hampir semua utama-gen pengaruh pada CRC telah diidentifikasi, dan identifikasi alel kerentanan yang tersisa adalah Provinsi ini ing merepotkan. Hanya beberapa alel rendah penetrasi, seperti metilen tetrahydrofolate reduktase C677T, muncul meyakinkan terkait dengan risiko CRC. Untuk mengidentifikasi gen CRC tersisa, paralel pendekatan, termasuk strategi berdasarkan keterkaitan dan asosiasi dan analisis pelengkap seperti pencarian untuk gen pengubah, harus digunakan. Untuk mendapatkan bukti yang cukup untuk membuktikan bahwa gen yang terlibat di CRC predisposisi, mungkin diperlukan untuk beberapa, studi memadai bertenaga untuk menunjukkan hubungan dengan penyakit, terutama jika varian alel hanya memiliki efek diferensial kecil pada resiko. Saya t juga dimungkinkan untuk menunjukkan bagaimana gen berinteraksi satu sama lain dan lingkungan, meskipun kehendak ini menjadi lebih sulit. Kuantisasi akurat dari risiko spesifik alel dalam populasi yang berbeda akan diperlukan, tetapi bermasalah, terutama jika risiko tersebut menggabungkan secara yang tidak langsung dari aditif atau jenis perkalian. Tanpa bukti sebelum baik dari sifat genetik yang tersisa pengaruh pada CRC, kemungkinan tetap bahwa ini adalah sifat yang benar-benar poligenik atau beberapa itu, varian langka berkontribusi terhadap peningkatan risiko; dalam kasus ini, identifikasi gen yang terlibat akan sangat sulit. Meskipun masalah ini potensial, efektivitas langkah-langkah pencegahan untuk CRC, terutama di individu yang berisiko tinggi, berarti bahwa pencarian gen predisposisi baru dibenarkan. Kanker kolorektal (CRC) adalah penyebab paling umum ketiga terkait kanker kematian di dunia barat. The insidens tahunan dence di Inggris adalah 35 000, dan di seluruh dunia itu telah diperkirakan setidaknya setengah juta. Ada ada sejumlah sindrom dengan Mendel warisan dominan di mana ada kecenderungan utama untuk jinak atau malig- tumor nant dari usus besar (Tabel 1). Adenoma- Familial poliposis tous (FAP) pasien mewarisi salinan bermutasi dari gen adenomatosa poliposis (APC), sedangkan keturunan non-poliposis kanker usus besar (HNPCC) disebabkan oleh warisan gen perbaikan mismatch DNA yang rusak (MLH1, MSH2, PMS2 dan MSH6). Mutasi germline dari LKB1 / STK11 gen telah terbukti menyebabkan sindrom Peutz-Jeghers (PJS), dan mutasi SMAD4 atau ALK3 remaja mendasari poliposis (JPS). Sebaliknya, poliposis MYH terkait (MAP) sindrom memiliki autosomal resesif warisan dan Hasil dari mutasi bi-alel pada gen MYH. Secara bersama-sama, sindrom ini rekening hanya untuk 2-6% kasus CRC. Sebagian besar dari CRC tidak memiliki Penyebab mewarisi dikenali, tapi sejumlah penelitian telah menyarankan peran faktor genetik dalam predisposisi untuk sub a minoritas substansial tumor kolorektal. Kerabat pasien dengan 'sporadis' CRC sendiri adalah pada peningkatan risiko penyakit dan pemisahan analisis telah menyarankan warisan dominan kerentanan uncharacterized gen (1-3). Risiko relatif pada saudara kandung dari individ- terkena uals adalah 2-3 kali lipat peningkatan untuk kedua adenoma kolorektal dan CRC, risiko yang lebih tinggi di keluarga pasien didiagnosis muda, dan pada mereka dengan dua atau lebih terpengaruh keluarga anggota. Selain itu, analisis ekstensif kembar memiliki menyarankan bahwa 35% dari CRC timbul melalui faktor diwariskan (4). Meskipun beberapa gen penetrasi tinggi dan moderat mungkin belum ditemukan, mewarisi kecenderungan untuk CRC di manusia lebih cenderung menjadi hasil dari rendah-penetrasi alel di beberapa atau banyak lokus genetik. Untuk mendukung ini pertentangan, data eksperimen dari model tikus memiliki menunjukkan bahwa banyak gen dengan relatif kecil efek kontrol kerentanan terhadap kanker termasuk CRC Manusia Genetika Molekuler, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 # Oxford University Press 2004; hak cipta dilindungi * Untuk siapa korespondensi harus ditangani. Telp: 1712692884 44; Fax: 44 1712692885; Email: i.tomlinson@cancer.org.uk Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 R177-R185 doi: 10,1093 / HMG / ddh247 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 2

(Ulasan di 5). Selanjutnya, faktor keturunan mungkin mempengaruhi keparahan penyakit dalam sindrom Mendel CRC, sebagaimana dicontohkan dengan jumlah polip kolorektal menyajikan dalam keluarga FAP atau individu dengan germline identik Mutasi APC (6). Ada dua faktor yang, dalam kombinasi, membuat pencarian untuk tambahan gen predisposisi CRC begitu penting. Pertama, identifikasi dan penghapusan adenoma kolorektal (dan poss- jenis ibly lainnya polip usus) hampir pasti sangat mengurangi kejadian kanker; identifikasi kanker sebelum mereka hadir secara klinis mungkin memiliki manfaat yang sama. Kedua, teratur, sering dan efektif skrining untuk kolorektal tumor ini tidak tersedia pada tingkat populasi. Identifikasi mengendalikan faktor genetik karena itu memungkinkan penilaian risiko kanker individu dan penargetan skrining untuk mereka yang berisiko tinggi; ada juga mungkin spin-off dari segi kemoprevensi yang efektif dan pengembangan terapi baru. Tantangannya, oleh karena itu, untuk mengidentifikasi semua gen yang relevan, dan untuk menentukan-kontribusi mereka bution dalam mengendalikan CRC predisposisi dan keparahan populasi manusia. Sebagian besar dari tantangan ini adalah untuk memilih metode yang paling tepat untuk mencari dan mengidentifikasi gen kerentanan baru. Dalam review singkat ini, kami akan menjelaskan beberapa baru-baru ini perkembangan dalam studi kerentanan diwariskan kepada CRC. Kemajuan telah dibuat dalam pemahaman tentang Mendel sindrom dan menuju identifikasi sejumlah kecil tersisa tinggi penetrasi gen CRC. Kami juga akan menyajikan bukti terbaru untuk rendah penetrasi alel CRC dan untuk memodi- gen fier fenotipe sindrom Mendel '. Kami com- plete review kami dengan menguraikan strategi masa depan untuk digunakan dalam pencarian terus untuk gen predisposisi untuk CRC. KEMAJUAN DALAM MEMAHAMI Herediter kolorektal Tumor Sindrom MYH terkait poliposis MYH adalah glikosilase DNA yang terlibat dalam penanggulangan kerusakan oksidatif DNA oleh perbaikan dasar eksisi (BER). MYH diidentifikasi sebagai resesif CRC dan adenoma predis- gen posisi dengan Al-Tassan dkk. (7), yang menemukan tidak biasa somatik APC mutasi spektrum (sebagian besar perubahan G! T) di polip dari keluarga bahwa mereka sedang menyelidiki untuk efek patogen dari APC missens varian E1317Q. MAP fenotipe umumnya menyerupai dilemahkan (, 100 adenoma) atau ringan, klasik (100-1000 adenoma) FAP (8), meskipun tumor MAP tampaknya terbatas pada gastrointestinal yang saluran Tinal. MAP individu dengan awal-awal CRC tapi tidak ada terdeteksi adenoma kolorektal telah dilaporkan (9), meskipun adenoma kecil dapat terjawab dengan menggunakan kolonoskopi tanpa dye-semprot. Rekening MAP sekitar 1% dari semua CRC dan sepertiga dari pasien dengan adenoma kolorektal 15-100 (8,10). Skrining MYH harus dipertimbangkan pada pasien dengan beberapa adenoma kolorektal, meskipun APC tetap sebagai calon jauh lebih kuat dalam keluarga dengan penularan vertikal penyakit. Pengujian MYH pada pasien dengan awal-awal CRC dan tidak ada adenoma akan dibenarkan jika data yang lebih mendukung orang-orang dari Wang et al. (9). Pengujian mutasi harus disesuaikan dengan kelompok etnis, dengan mutasi Y165C dan G382D lebih umum di Kaukasia, Y90X di Pakistan, E466X di India dan nt1395delGGA pada mereka asal Mediterania (13/10). Sifat spesifik lokasi tumor MAP tetap membingungkan. Kekurangan BER tidak secara khusus menargetkan APC dan banyak tumor MAP pelabuhan G tertentu! Perubahan T di K-ras (14). Kanker MAP beberapa dipelajari sejauh ini microsa- tellite-stabil dan dekat-diploid (14). AXIN2 Terlepas dari APC, penelitian telah umumnya gagal menemukan germline mutasi pada komponen lain dari jalur Wnt (seperti beta-catenin, APC2, Axin, conductin (axin2) dan glikogen synthase kinase 3-beta) pada pasien dengan beberapa atau awal- tumor kolorektal onset (15). Baru-baru ini, bagaimanapun, Finlandia keluarga dengan oligodontia dominan-menular dan kolorektal polip terbukti membawa germline R656X mutasi AXIN2 (16). Fenotip kolorektal dalam keluarga adalah sangat bervariasi, mulai dari 68 adenoma melalui 10 hiper polip plastik tidak ada penyakit. Hilangnya tipe liar AXIN2 alel tidak diuji dalam polip. Sindrom Peutz-Jeghers Mutasi germline dari gen kinase serin / treonin LKB1 (STK11) penyebab PJS. Pasien PJS mengembangkan harmatomatous Tabel 1. Gen bertanggung jawab untuk poliposis dikenal dan sindrom CRC Sindroma Gene Tempat Warisan Fungsi Metode penemuan FAP APC 5q AD Penghambatan sinyal wnt; ? kromosom segregasi Analisis Linkage HNPCC MLH1 3p AD DNA mismatch repair Analisis Linkage MSH2 2p AD DNA mismatch repair Analisis Linkage MSH6 2p AD DNA mismatch repair Gen kandidat PMS2 7p AD DNA mismatch repair Gen kandidat MAP MYH 1p AR Perbaikan eksisi dasar Skrining mutasi somatik Peutz-Jeghers LKB1 19p AD Serin treonin kinase; ? polaritas sel CGH dan analisis linkage Poliposis Juvenile SMAD4 18q AD TGF-beta signaling Analisis linkage Calon ALK3 10q AD TGF-beta BMP signaling Analisis Linkage Cowden ini PTEN 10q AD Fosfatase, penghambatan AKT signaling Skrining somatik, analisis linkage AD, Autosomal dominan; AR, autosomal resesif; BER, perbaikan eksisi dasar; CGH, hibridisasi genomik komparatif. R178 Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 3

polip pada saluran pencernaan, dan freckling karakteristik, dan berada pada peningkatan risiko kolorektal dan kanker lainnya. LKB1 telah dilaporkan untuk berfungsi dalam berbagai jalur, termasuk- ing yang melibatkan mTOR / AMP-activated protein kinase, Wnt, COX2, NF-kappaB, VEGF, polaritas sel dan p53 (17- 25). Ini masih harus dilihat apakah mutasi pada gen tersebut berperan dalam PJS. Dari perspektif ketat genetik, ada kontroversi yang sedang berlangsung untuk keberadaan PJS lokus kedua, terutama karena mutasi LKB1 tidak dapat ditemukan di 30- 80% dari pasien PJS. PJS kindreds tidak terkait dengan LKB1 (26) dan beberapa terkait dengan 19q13 (27) telah dilaporkan, tetapi tidak ada yang kedua lokus telah diidentifikasi. Dalam hal ini, perlu dicatat bahwa, meskipun PJS polip mungkin pathognomic, beberapa kondisi memiliki lesi berpigmen yang mungkin meniru PJS (28). Herediter non-polyposis CRC Herediter non-poliposis kanker usus besar (HNPCC) adalah auto gangguan dominan somal ditandai dengan awal-awal CRC (sering sisi kanan), beberapa adenoma dan spesifik ekstra-kolon kanker, termasuk orang-orang dari ovarium, perut, usus kecil dan saluran uroepithelial. HNPCC menyumbang 1-5% dari CRC dan hasil dari mutasi germline di MLH1 dan MSH2 di sekitar 90% kasus dan lebih jarang di PMS2 dan MSH6 (sisa 10% kasus). Kanker HNPCC ditandai oleh ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Gen MMR tidak bermutasi di CRC sporadis, meskipun MLH1 didiamkan oleh promotor metilasi di 10-15% dari tumor ini, yang kebanyakan sisi kanan dan cenderung terjadi pada yang lebih tua betina. Dalam terang data ini, Suter dkk. (29) hipotesis bahwa metilasi promotor MLH1 bisa terjadi pada germline dan bertindak sebagai alternatif untuk mutasi di predisposisi untuk HNPCC. Mereka menemukan bukti seperti a MLH1 'epimutation' dalam dua pasien dengan beberapa, MSI tumor primer yang menunjukkan perbaikan mismatch defisiensi. Epimutation terjadi sebagai mosaik dan juga hadir dalam spermatozoa dari salah satu individu, menunjukkan cacat germline dan potensi untuk transmisi keturunan. Tidak jelas apakah uncharacterized, cacat genetik utama telah menyebabkan epimutation tersebut. Lain pekerja telah difokuskan pada peran gen MMR tambahan dalam keluarga HNPCC, dengan bukti bahwa MLH3 (30-32) dan EXO1 (33-36) mungkin terlibat dalam sejumlah kecil kasus, walaupun data tidak konsisten. Ada juga mengumpulkan bukti yang menunjukkan bahwa jalur genetik sporadis, MSI CRC dan HNPCC CRC non-identik. Johnson et al. (37), misalnya, menunjukkan bahwa beta-catenin mutasi yang spesifik untuk MSI karsinoma dari HNPCC, tapi jarang di adenoma HNPCC, menunjukkan bahwa Aktivasi Wnt tidak selalu sebuah acara awal HNPCC tumorigenesis. Dua masalah lebih lanjut fungsi MMR protein luar perbaikan sederhana DNA (38) dan apakah atau tidak Kerugian MMR memulai tumorigenesis di HNPCC, tetap berada di bawah pengawasan dekat. Familial adenomatosa poliposis dan APC gen pengubah FAP disebabkan oleh mutasi germline APC. Individu yang terkena mengembangkan ratusan hingga ribuan kolorektal adenomatous polip selama dekade kedua dan ketiga, maju ke kanker pada hampir 100% kasus tanpa pengobatan. Spesifik fitur tambahan-kolon ada (39). Kami akan fokus pada tiga aspek penelitian FAP baru-baru ini. Pertama, jelas, baik FAP dan sporadis CRC, yang APC bukan tumor sederhana dukungan gen pressor: para 'dua hits' yang sangat terkait dalam hal lokasi mereka dalam gen (39-42). -Masalah asosiasi ini cakap memberikan tingkat optimal Wnt signaling untuk tumor pertumbuhan, dimediasi melalui tingkat beta-catenin. Mutasi spektrum, dan tingkat mungkin optimal Wnt signaling, bervariasi antara jaringan (40,43). The 'pertama hit-hit kedua' diasosiasikan- asi di APC juga telah memberikan mekanisme baru untuk mencegah- keparahan penyakit pertambangan (40), mengingat bahwa tertentu 'hit kedua' seperti kehilangan alel mungkin terjadi secara spontan pada suatu relativitas -masing frekuensi tinggi dan hanya dipilih dalam tertentu FAP pasien (dengan mutasi dekat dengan kodon 1300), yang quences quently memiliki penyakit yang parah. Kedua, petunjuk telah muncul sebagai untuk penyebab penyakit dilemahkan (AFAP, AAPC) di individ- uals dengan mutasi germline APC di ekson 1-4, 9 dan paruh kedua ekson 15, karena penemuan 'hit ketiga' dalam tumor beberapa pasien (44). Untuk menjelaskan paradoks bahwa persyaratan untuk 'hit ketiga' harus dalam teori menyebabkan pasien AFAP memiliki tidak lebih tumor daripada populasi umum, Su et al. (45) menyarankan bahwa spektrum yang lebih luas dari mutasi somatik terpilih di Individu AFAP dibandingkan mereka yang tidak germline APC mutasi (meskipun model mereka tidak ditempatkan di konteks 'pertama hit hit-detik' asosiasi dijelaskan sebelumnya). Ketiga, situs dari mutasi germline APC tidak dapat menjelaskan semua variasi fenotipik yang terlihat dalam FAP dan AFAP. Sangat mungkin bahwa gen pengubah berbeda dari APC mempengaruhi fitur seperti jumlah tumor di masing-masing daerah pada saluran pencernaan (46), pengembangan dari desmoids (47) dan perkembangan kanker. Dalam APC Min tikus, gen pengubah, Mom1 / Pla2g2a, pengaruh jumlah polip (48- 50). FAP gen pengubah pada manusia cenderung umum polimorfisme, dan pendekatan gen kandidat telah digunakan untuk menganalisis ini. Satu studi telah menyarankan efek poli- morphisms di N-acetyltransferases (NAT1 dan NAT2) di nomor polip di TPI (51). APC I1307K APC I1307K varian hadir dalam sekitar 6% dari Ashkenazi Yahudi, tetapi lebih jarang pada mereka dari kelompok etnis lain. I1307K menciptakan A 8 saluran yang tampaknya somatik tidak stabil, menyebabkan mutasi frameshift (52). Awalnya, I1307K adalah diusulkan untuk menyebabkan fenotip AFAP-seperti, meskipun Penyakit ekstra-kolon tidak muncul untuk fitur dalam ini kelompok. Data terbaru menunjukkan bahwa APC I1307K hanya memberikan risiko kecil lebih dari CRC (53), prima konsisten facie dengan fenotip AFAP-seperti. Selain itu, hanya sebuah min Sebagian Besar tumor kolorektal dari I1307K operator menunjukkan slip- Halaman dari A 8 saluran. Ini mungkin terjadi, karena itu, bahwa meskipun alel 1307K agak tidak stabil, efek ini halus di sebagian besar operator; hanya beberapa individu, mungkin dengan tak dikenal, faktor germline tambahan, pergi ke mengembangkan fenotip AFAP-seperti (54). Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 R179 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 4

PERKEMBANGAN TERKINI MELALUI ANALISIS KETERKAITAN Herediter sindrom polyposis campuran Herediter sindrom campuran poliposis (HMPS) digambarkan sebagai sindrom yang berbeda dari adenoma kolorektal, hiperplastik polip, atipikal 'dicampur' polip dan karsinoma oleh Whitelaw et al. (55) dalam keluarga Ashkenazi besar. The-ciri ekstra-kolon membangun struktur dari FAP dan fitur khas PJS tidak hadir. The fenotipe memiliki kesamaan terbatas JPS. Keterkaitan HMPS untuk kromosom 6q16-Q21 ditunjukkan oleh Thomas et al. (56). Tomlinson et al. (57) menunjukkan keterkaitan ke kromosom 15q14-P15 (CRAC1 lokus) dalam keluarga Ashkenazi lain dengan beberapa adenoma kolorektal (termasuk bergerigi lesi) dan CRC. Perkembangan beberapa adenoma dalam individu HMPS tanpa haplo- penyakit terkait ketik menyebabkan penugasan dan pelaksanaan ketat Status kasih sayang dalam keluarga untuk meminimalkan fenotipe yang Tingkat copy. Analisis linkage selanjutnya menunjukkan HMPS dan CRAC1 menjadi satu-dan-yang-sama (58). Individu yang terkena di keluarga-keluarga ini dan dalam beberapa lainnya Ashkenazi kindreds dengan fenotipe yang sama ditunjukkan untuk berbagi haplo- leluhur ketik antara D15S1030 dan D15S118. Gen itu sendiri, seperti namun, teridentifikasi dan pengaruhnya pada kelompok penduduk lainnya, belum ditentukan. Sebuah lokus CRC pada kromosom 9q? Wiesner dkk. (59) melakukan analisis linkage menggunakan Metode pasangan saudara yang terkena di 53 keluarga dengan individu terpengaruh pada, 65 tahun oleh CRC atau adenoma (0,1 cm atau menampilkan bermutu tinggi displasia). Enam lokus potensi yang diidentifikasi dengan berbagi alel kelebihan antara concordantly terpengaruh sib-pasang (P, 0,016). Dari jumlah tersebut, wilayah di khrom beberapa 9 memberikan hasil yang signifikan ketika diperiksa tambahan untuk berbagi alel kekurangan antara pasangan sib sumbang (P 0,014). The Haseman-Elston metode regresi pro vided probabilitas keseluruhan keterkaitan P 0,00045. BUKTI UNTUK RENDAH penetrasi Alel ASOSIASI DENGAN RISIKO MENINGKAT DARI CRC Beberapa tinggi atau sedang-penetrasi gen CRC predisposisi tetap terdeteksi dan mengejar mereka sangat penting. Hal ini umumnya percaya, bagaimanapun, bahwa rendah penetrasi varian, seperti alel umum pada SNP, bertanggung jawab untuk banyak uncharacterized mewarisi pengaruh pada CRC. Banyak SNP berbeda dan polimorfisme umum lainnya telah dievaluasi untuk efek mereka pada risiko CRC, dan ruang menghalangi deskripsi rinci atau analisis sini. Kasus- control (asosiasi) analisis telah paling sering digunakan. Studi tersebut telah sering dikritik, beberapa alasan menjadi sebagai berikut: ukuran sampel menghasilkan kekuatan statistik tidak cukup; kasus dan kontrol tidak tepat dipilih; ambang statistik yang dipilih dengan cukup ketelitian, sehingga bahwa asosiasi yang paling dilaporkan adalah pasti palsu (60); yang 'beberapa pengujian' masalah dan kecenderungan untuk tidak pantas analisis sub-kelompok yang endemik; bias publikasi tetap bermasalah, meskipun metode telah dikembangkan untuk menilai ini (61,62); studi jarang mencoba untuk meniru temuan mereka dalam yang sama populasi; temuan yang tidak direplikasi dalam populasi yang berbeda mungkin tidak tepat diberhentikan; efek fungsional varian sering tidak jelas ditunjukkan; beberapa metode, seperti analisis PCR-RFLP, rentan terhadap kesalahan sistematik kecuali tindakan pengendalian yang hati-hati diterapkan. Pengakuan masalah ini boleh dibilang telah menyebabkan terlalu pesimis sikap untuk studi varian rendah penetrasi sebagai CRC kerentanan alel. Kebanyakan studi terbaru telah menggunakan lebih besar, populasi didefinisikan yang lebih baik dari kasus dan kontrol, bersama-sama dengan metode genotip dengan akurasi yang lebih besar dan throughput. Penilaian formal dari peran beberapa poli- morphisms di CRC predisposisi dibuat oleh Houlston dan Tomlinson (63) dan oleh de Jong dkk. (64). Kesimpulan, ada bukti sudah baik untuk menunjukkan bahwa sejumlah kecil polimorfisme dikaitkan dengan risiko diferensial CRC (Tabel 2). Ini termasuk metilen tetrahydrofolate reduktase MTHFRC677T, H-ras VNTR alel langka dan Alel NAT2 yang menyebabkan fenotipe asetilator cepat. Polimorfisme lainnya telah diuji (Tabel 2) dan banyak yang belum terbukti, meskipun dalam sejumlah kecil kasus, lokus con- tinue untuk disebut sebagai dikaitkan dengan risiko CRC meskipun bukti yang mendukung mereka menjadi minimal. Data terbaru menunjukkan bahwa hilangnya pencetakan (LOI) dari faktor pertumbuhan seperti insulin II (IGF2) di kolon yang normal mukosa dan / atau limfosit merupakan indikasi dari peningkatan CRC risiko (89-92). Ia telah mengemukakan bahwa IGF2 LOI adalah sebuah geneti- Cally ditentukan sifat. Hal ini tidak jelas apakah asosiasi antara IGF2 LOI dan CRC mungkin efek langsung dari peningkatan tingkat IGF2, atau penanda kecenderungan umum untuk, misalnya, hypomethylation atau pembungkaman gen menyimpang. Studi semakin menguji risiko yang terkait dengan combi- negara gen CRC diduga, atau gen dan spesifik lingkungan, meskipun masalah yang melekat dari statistik kekuasaan berarti bahwa sebagian besar asosiasi dilaporkan ini Jenis harus saat ini diambil sebagai tidak lebih dari sugestif. Bahkan untuk polimorfisme MTHFR, rekomendasi memodi- diet fikasi sehingga asupan folat meningkat belum dapat diberikan andal atau dengan keyakinan. Sebuah pertanyaan selanjutnya adalah apakah bukan merupakan faktor risiko CRC benar harus mempengaruhi risiko baik dubur dan kolon kanker, kondisi yang biasanya diperlakukan sebagai dasarnya penyakit yang sama (meskipun dengan beberapa yang berbeda molekul dan klinis) oleh ahli genetika, tetapi sebagai yang berbeda kondisi oleh ahli epidemiologi. Penelitian lebih lanjut mulai untuk menguji pengaruh variasi germline pada faktor-faktor lain dari kerentanan penyakit, termasuk fitur menyajikan dari CRC, respon terhadap terapi dan toksisitas (termasuk farmakogenetik analisis), dan kekambuhan / survival. Secara umum, penerimaan polimorfisme sebagai risiko CRC Faktor hanya bisa datang melalui analisis ulang oleh berbagai studi dan dengan kemajuan lambat konsekuen untuk konsensus menghakimi- ment. Kuantisasi akurat dari risiko yang terkait akan hanya R180 Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 5

Tabel 2. Ringkasan polimorfisme diuji untuk hubungan dengan risiko CRC diferensial Gene Nama Polimorfisme Penilaian Catatan Ref ADH3 Alkohol dehidrogenase Kodon 350 A A Mungkin tergantung pada asupan alkohol (63,64) APC Adenomatous polyposis coli E1317Q A A (63,64) APOE Apolipoprotein E 1 2/3 A A (64) BLM Sindrom Bloom BLM Abu A A (65,66) CBS Cystathionine beta-synthase ins68bp x8 SEBUAH (67) CCDN1 Cyclin D1 A870G A A (68,69) CDH1 E-cadherin 2347 INSA (promotor) A A (70) CHEK2 Checkpoint kinase 2 del1100C SEBUAH (63,64) COX1 Prostaglandin H sintase 1 R8W SEBUAH (71) L15D A A Mungkin tergantung pada asupan aspirin (71) P17L SEBUAH (71) L237M SEBUAH (71) COX2 Prostaglandin H synthase 2 V511A SEBUAH (72) CYP1A1 Sitokrom P450 1A1 I462V SEBUAH (63,64) nt 6235 T. C SEBUAH (63,64) EPHX Epoksida hidrolase (mikrosomal) Y113H SEBUAH (63,64) H139R SEBUAH (63,64) GCPII Glutamat Carboxypeptidase H475Y SEBUAH (71) GSTM1 Glutathione S-transferase mu1 Alel Null SEBUAH (63,64) GSTP1 Glutathione S-transferase pi1 I101V SEBUAH (63,64) A114V SEBUAH (63,64) GSTT1 Glutathione S-transferase Theta1 Alel Null SEBUAH (63,64) HRAS1 Harvey tikus sarkoma virus 1 VNTR alel langka AAA (63,64) HFE Hemokromatosis H63D, C282Y A A Mungkin tergantung pada asupan zat besi (73) C282Y SEBUAH (73) IGF1 Insulin-like growth factor 1 CA ulangi A A (74,75) IGFBP3 Binding protein IGF 2202 A. C SEBUAH (74,75) IL6 Interleukin 6 2174 G. C A A (76) IL8 Interleukin 8 2251 T. SEBUAH A A (76) IRS1 Insulin substrat reseptor 1 G972R A A (74,75) IRS2 Insulin reseptor substrat 2 G1057D SEBUAH (74,75) MLH1 MutL homolog (MMR) D132H A A (77) MLH3 MutL homolog (MMR) P844L SEBUAH (78) S845G SEBUAH (78) MMP1 Matriks metaloproteinase 1 2G A A (79) MMP3 Matriks metaloproteinase 3 6A A A (79) MSH2 Muts homolog 2 (MMR) nt 2006 C. T SEBUAH (63,64) MTHFD1 MTHF dehidrogenase R653Q SEBUAH (71) MTHFR MTHF reduktase C677T AAA (63,64) A1298C AAA Mungkin di LD dengan C677T (63,64) MTR Metionin sintase A66G A A (80) A2765G SEBUAH (67,81) MTRR Metionin sintase reduktase A66G SEBUAH (67) NAT1 N-1 Acetyltransferase Beberapa alel, misalnya SEBUAH 10 SEBUAH (63,64) NAT2 N-Acetyltransferase 2 Alel asetilator cepat AAA (63,64) PAI1 Plasminogen activator inhibitor 1 Ins G promotor SEBUAH (82) PLA2G2A Fosfolipase A2 sekretori nt 964 C. G SEBUAH (63,64) nt 1073 G. C SEBUAH (63,64) PPARG Reseptor Peroksisom proliferator diaktifkan P10A A A (76) SHMT Serin hydroxymethyltransferase L474F SEBUAH (71) TGFB1 Transformasi faktor pertumbuhan beta1 L10P SEBUAH (83) TGFBR1 TGF reseptor beta 1 del (Ala) 3 A A (84) TNFa Tumor necrosis factor alpha 2308 G. SEBUAH A A (76) TNFB Tumor necrosis factor beta 2238 G. SEBUAH SEBUAH (63,64) TP53 p53 R72P SEBUAH (63,64) TS Timidilat sintase 2R / 3R promotor A A Mungkin tergantung pada asupan folat (85,86) 1494del6 SEBUAH (86) VDR Reseptor vitamin D M1T A A (87) intron 8 BsmI SEBUAH (75,88) I352I C. T SEBUAH (75,88) 3 0 -UTR PoliA pendek / panjang A A Mungkin tergantung pada Ca 2th Asupan (75,88) SEBUAH Tidak ada bukti asosiasi; A A beberapa laporan dari asosiasi, namun data awal atau bukti yang belum dikonfirmasi; AAA bukti baik dari asosiasi. Penggolongan ini kation merupakan pendapat pribadi penulis saja. Kami meminta maaf kepada beberapa penulis untuk mengutip ulasan atau meta-analisis daripada studi asli untuk alasan ruang. Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 R181 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 6

sama pentingnya dengan identifikasi di tempat pertama, dan akan ini memerlukan beberapa penelitian pada populasi individu yang mungkin berbeda dalam latar belakang genetik, lingkungan dan ketersediaan skrining dan perawatan medis. Kuantisasi risiko yang terkait dengan varian di beberapa kecenderungan lokus akan lebih lebih sulit, terutama jika risiko tidak menggabungkan secara sederhana aditif atau cara perkalian, namun jika pengujian untuk rendah alel penetrasi akan datang ke dalam praktek klinis rutin, risiko tersebut harus ditentukan. Tanpa bukti sebelum baik dari sifat Sisa masa yang ing pengaruh genetik pada CRC, kemungkinan tetap bahwa itu adalah benar-benar sifat poligenik di mana risiko yang terkait dengan tunggal polimorfisme begitu rendah sehingga identifikasi gen yang terlibat (dan pengujian mereka dalam praktek klinis) akan sangat sulit. Ini adalah, mungkin, skenario terburuk. Sebuah alternatif adalah mul- yang tiple, varian langka dapat menyebabkan risiko keluarga meningkat CRC: dalam hal ini, identifikasi varian akan mungkin melalui metode skrining mutasi, meskipun evaluasi mereka pentingnya fungsional akan memakan waktu. Kasus sub-polimorfik varian APCE1317Q memberikan kasus di titik (93-97); itu saat ini tampaknya mungkin bahwa varian ini, yang ditemukan oleh skrining mutasi, memiliki efek fungsional kecil, meskipun 'menutup pintu' pada varian tersebut tidak mudah. Pernah- theless, yang sederhana peningkatan risiko kanker payudara terkait dengan CHEK2del1100C sub-polimorfik varian (98) menunjukkan bahwa alel penting dari jenis ini memang ada. (Setiap asosiasi antara CHEK2del1100C dan CRC masih kontroversial.) Harus banyak alel CRC tersisa terbukti dari rendah frekuensi / jenis berisiko rendah, tes genetik dalam klinis Pengaturan mungkin tidak berharga. Meskipun masalah ini potensial, Namun, efektivitas langkah-langkah pencegahan untuk CRC, terutama pada individu yang berisiko tinggi, berarti bahwa pencarian gen predisposisi baru dibenarkan. STRATEGI MASA DEPAN UNTUK MENGIDENTIFIKASI CRC predisposisi GEN Deteksi sukses gen predisposisi untuk kanker sebagian besar telah terbatas pada gen tinggi penetrasi seperti APC, BRCA1 / 2 dan CDNK2A. Meskipun pencarian rendah gen penetrasi telah informatif di beberapa kompleks lainnya penyakit, misalnya, APOE-4 pada penyakit Alzheimer, mereka Kanker yang mendasari sebagian besar tetap sulit dipahami. Karakteristik kanker menciptakan hambatan. The late onset biasa CRC berarti orang tua dapat meninggal dan penyakit ini sering fatal, membuat koleksi sampel sulit. Selain itu, persyaratan mutasi somatik dari acak untuk perkembangan karsinoma mungkin awan gambar. Namun, beberapa masalah ini dapat dielakkan oleh pemilihan kasus awal-awal untuk meningkatkan komponen genetik dan lingkungan untuk mengurangi komponen, dan oleh studi jinak, lesi prekursor. Oleh karena itu timbul pertanyaan yang metode yang digunakan untuk mendeteksi gen kanker baru. Dalam pandangan kami, mengingat bahwa ada pasti masih tinggi dan sedang gen penetrasi CRC belum ditemukan, analisis linkage harus tentu tidak ditinggalkan. Yang terakhir akan memerlukan penggunaan non-parametrik metodologi dalam pandangan heterogenitas genetik dan ada-yang ence dari phenocopies. Namun, bahkan untuk penetrasi moderat gen, jumlah keluarga multi-kasus diperlukan untuk menghasilkan Hasil besar. Sebagai contoh, di bawah model dominan dengan frekuensi gen dari 0,1 dan rasio risiko 6, sekitar 500 terpengaruh pasang sib atau 20 terkena sib trio akan diperlukan untuk memberikan nilai LOD 3,3 (99). Meningkatnya perhatian yang diberikan kepada studi asosiasi untuk mengidentifikasi gen CRC karena itu dibenarkan. Untuk CRC, ini memiliki sebelumnya telah terbatas memeriksa frekuensi alel di calon lokus di kasus dan kontrol. Namun, munculnya Peta SNP telah menciptakan potensi asosiasi genome (100). Kekuatan dari studi ini, terutama untuk alel jarang bisa ditingkatkan dengan menggunakan kasus dengan riwayat keluarga CRC (101) dan dengan memilih cara lain untuk penyakit 'genetik' (misalnya, beberapa tumor, kanker lebih dari satu situs atau usia dini presentasi). Deteksi gen dominan dengan frekuensi 0,1 dan risiko relatif 4 akan membutuhkan 200 kasus dan 200 kontrol dalam studi asosiasi, tetapi lebih dari 1000 sib terkena pasang dalam analisis hubungan tradisional (99). Sebuah wilayah yang lebih kontroversial dalam desain optimal asosiasi studi berkisar pada pertanyaan berapa banyak SNP menggunakan dan apakah pendekatan harus haplotype-peta atau urutan berdasarkan. Proyek penemuan SNP publik dan swasta melaporkan identifikasi 1,4 dan 2,1 juta SNP, masing-masing, meskipun total diperkirakan (102) menjadi sekitar 15 juta pada kenyataannya. Jelas hanya sebagian kecil dari ini saat bisa genotipe dalam studi asosiasi. Sebuah peta berbasis pendekatan tergantung pada hubungan disequilibrium terjadi antara blok haplotipe di mana hanya haplotype umum beberapa diamati dan ada sedikit bukti dari recombina- sejarah tion. Hal ini memungkinkan genom untuk diwakili oleh hati-hati kelompok yang dipilih dari tag haplotype SNP (htSNPs) (103). The jumlah SNP diperlukan akan meningkat dengan keragaman genetik dari populasi karena blok haplotype lebih pendek. Untuk Misalnya, HapMap Proyek Internasional baru-baru ini memutuskan untuk menambahkan 2,25 juta SNP dengan aslinya 600 000 untuk masing-masing tiga peta penduduk, karena semakin lama evolusi sejarah Yuroban (Nigeria) penduduk (88). Ini Pendekatan terutama akan mendeteksi alel dengan frekuensi! 5%. Para pendukung pendekatan berbasis urutan berpendapat bahwa SNP harus dipilih atas dasar kontribusi kemungkinan mereka untuk fenotip. Fokus dari pendekatan ini adalah karena itu pada coding daerah dan SNP mengakibatkan perubahan asam amino dan / atau SNP ditemukan di daerah evolusi dilestarikan. Ini akan membutuhkan SNP jauh lebih sedikit (50 000-100 000) untuk lebar genom- layar dan akan berpotensi mendeteksi alel frekuensi yang lebih rendah (1-20%). Botstein dan Risch (102) telah menyarankan bahwa, pada paling tidak pada awalnya, sebuah 'berbasis urutan pendekatan pada yang dipilih 5% genom mungkin memberikan kekuatan untuk mendeteksi beberapa Varian CRC terkait. Untuk mengidentifikasi varian sub-polimorfik terkait dengan penyakit, strategi skrining mutasi berdasarkan kandidat gen (dan diikuti jika mungkin oleh asosiasi yang cocok Studi) mungkin satu-satunya metode praktis untuk pendek Istilah. Ini masih harus dilihat apakah atau tidak teknologi baru seperti mikroarray re-sequencing membuktikan biaya-efektif untuk penelitian dan diagnosis sini. Persyaratan untuk fungsional Studi akan menjadi sangat penting untuk sub-polimorfik varian, terutama mereka yang menyebabkan asam amino dilestarikan perubahan, atau mempengaruhi situs sambatan, promotor atau daerah kontrol. Meskipun diharapkan bahwa linkage, asosiasi dan mutasi Studi skrining akan menghasilkan jawaban, penggunaan bersamaan R182 Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 7

metode yang lebih tidak langsung adalah bijaksana dan dapat berkontribusi denda pemetaan wilayah yang diidentifikasi menarik. Seperti SMAD4 dan baru-baru ini, MYH, pencarian mutasi somatik mungkin juga mengidentifikasi situs mutasi germline, sebagai efek mereka dalam sel secara fungsional serupa. Pendekatan lain meliputi studi fenotipe terkait kanker termasuk variasi normal (untuk Misalnya kadar hormon). Penyakit radang usus, yang kita belum dibahas secara rinci sebelumnya, terkait dengan risiko peningkatan CRC belum memiliki tinggi saudara relatif risiko (104), dan beberapa gen predisposisi mungkin sama untuk dua kondisi. Pencarian gen pengubah adalah juga berpotensi penting, sebagai gen yang mempengaruhi sever- yang ity dari sindrom Mendel juga harus, pada prinsipnya, bertindak sebagai rendah penetrasi gen predisposisi. Intensif, skrining berdasarkan populasi efektif untuk CRC dan lesi prekursor kemungkinan di masa mendatang untuk mahal dan / atau memiliki relatif rendah mengambil-up tingkat. Bahkan jika skrining ini untuk CRC menjadi lebih diterima, akan optimal ditargetkan untuk mereka yang berisiko tinggi. Identi- yang fikasi dari CRC gen resiko akan mengizinkan skrining ditargetkan, dan akan membuka kemungkinan untuk tindakan pencegahan lain dan, mungkin, terapi. Hal ini sangat mungkin bahwa setidaknya beberapa CRC gen dapat diidentifikasi dan akan memberikan target yang berguna untuk pengujian genetik rutin dan intervensi pencegahan. UCAPAN TERIMA KASIH Kami berterima kasih kepada rekan-rekan, terutama Richard Houlston dan Walter Bodmer, untuk diskusi dan bantuan. REFERENSI 1. Cannon-Albright, LA, Skolnick, MH, Uskup, DT, Lee, RG dan Burt, RW (1988) warisan umum dari kerentanan terhadap kolon polip adenomatosa dan kanker kolorektal terkait. N. Engl. J. Med., 319, 533-537. 2. Houlston, RS, Collins, A., Slack, J. dan Morton, NE (1992) Dominan gen untuk kanker kolorektal tidak jarang. Ann. Hum. Genet., 56 (Pt 2), 99-103. 3. Johns, LE dan Houlston, RS (2001) Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis dari risiko kanker kolorektal familial. Am. J. Gasrtoenterol., 96, 2992-3003. 4. Lichtenstein, P., Holm, NV, Verkasalo, PK, Iliadou, A., Kaprio, J., Koskenvuo, M., Pukkala, E., Skytthe, A. dan Hemminki, K. (2000) Faktor lingkungan dan diwariskan dalam penyebab kanker-analisis kohort kembar dari Swedia, Denmark, dan Finlandia. N. Engl. J. Med., 343, 78-85. 5. Demant, P. (2003) kerentanan Kanker di mouse: genetika, biologi dan implikasi untuk kanker manusia. Nat. Wahyu Genet., 4, 721-734. 6. Crabtree, MD, Tomlinson, IP, Hodgson, SV, Neale, K., Phillips, RK dan Houlston, RS (2002) Menjelaskan variasi dalam adenomatosa familial poliposis: hubungan antara genotipe dan fenotipe dan bukti gen pengubah. Gut, 51, 420-423. 7. Al-Tassan, N., Chmiel, NH, Maynard, J., Fleming, N., Livingston, AL, Williams, GT, Hodges, AK, Davies, DR, David, SS, Sampson, JR et al. (2002) Warisan varian MYH terkait dengan somatik G: C! T: Sebuah mutasi pada tumor kolorektal. Nat. Genet., 30, 227-232. 8. Sieber, OM, Lipton, L., Crabtree, M., Heinimann, K., Fidalgo, P., Phillips, RK, Bisgaard, ML, Orntoft, TF, Aaltonen, LA, Hodgson, SV et al. (2003) Beberapa adenoma kolorektal, adenomatosa poliposis klasik, dan mutasi germ-line di MYH. N. Engl. J. Med., 348, 791-799. 9. Wang, L., Baudhuin, LM, Boardman, LA, Steenblock, KJ, Petersen, GM, Halling, KC, Prancis, AJ, Johnson, RA, Burgart, LJ, Rabe, K. et al. (2004) mutasi MYH pada pasien dengan dilemahkan dan poliposis klasik dan dengan kanker kolorektal muda-onset tanpa polip. Gastroenterologi, 127, 9-16. 10. Halford, SE, Rowan, AJ, Lipton, L., Sieber, OM, Pack, K., Thomas, HJ, Hodgson, SV, Bodmer, WF dan Tomlinson, IP (2003) Mutasi germline tapi perubahan tidak somatik pada lokus MYH berkontribusi pada patogenesis kanker kolorektal tidak dipilih. Am. J. Pathol., 162, 1545-1548. 11. Jones, S., Emmerson, P., Maynard, J., terbaik, JM, Jordan, S., Williams, GT, Sampson, JR dan Cheadle, JP (2002) bersifat bialel mutasi germline di MYH predisposisi beberapa adenoma kolorektal dan G somatik: C! Mutasi A: T. Hum. Mol. Genet., 11, 2961-2967. 12. Enholm, S., Hienonen, T., Suomalainen, A., Lipton, L., Tomlinson, I., Karja, V., Eskelinen, M., Mecklin, JP, Karhu, A., Jarvinen, HJ dkk. (2003) Proporsi dan fenotip MYH terkait kolorektal neoplasia dalam serangkaian berbasis populasi dari kanker kolorektal Finlandia pasien. Am. J. Pathol., 163, 827-832. 13. Gismondi, V., Meta, M., Bonelli, L., Radice, P., Sala, P., Bertario, L., Viel, A., Fornasarig, M., Arrigoni, A., Gentile, M. et al. (2004) Prevalensi Y165C itu, G382D dan 1395delGGA mutasi germline gen MYH pada pasien Italia dengan adenomatosa poliposis coli dan adenoma kolorektal. Int. J. Kanker, 109, 680-684. 14. Lipton, L., Halford, SE, Johnson, V., Novelli, MR, Jones, A., Cummings, C., Barclay, E., Sieber, O., Sadat, A., Bisgaard, ML et al. (2003) Carcinogenesis di MYH terkait poliposis mengikuti berbeda jalur genetik. Kanker Res., 63, 7595-7599. 15. Lipton, L., Sieber, OM, Thomas, HJ, Hodgson, SV, Tomlinson, IP dan Woodford-richens, K. (2003) mutasi germline dalam TGF-beta dan jalur sinyal Wnt adalah penyebab yang jarang dari 'beberapa' adenoma fenotipe. J. Med. Genet., 40, E35. 16. Lammi, L., Arte, S., Somer, M., Jarvinen, H., Lahermo, P., Thesleff, I., Pirinen, S. dan Nieminen, P. (2004) Mutasi di AXIN2 menyebabkan keluarga agenesis gigi dan predisposisi kanker kolorektal. Am. J. Hum. Genet., 74, 1043-1050. 17. De Leng, WW, Westerman, AM, Weterman, MA, De Rooij, FW, DekkenHv, H., De Goeij, AF, Gruber, SB, Wilson, JH, Offerhaus, GJ, Giardiello, FM dkk. (2003) Siklooksigenase 2 ekspresi dan perubahan molekul di Peutz-Jeghers hamartomas dan karsinoma. Clin. Kanker Res., 9, 3065-3072. 18. Liu, WK, Chien, CY, Chou, CK dan Su, JY (2003) Sebuah LKB1-berinteraksi protein negatif mengatur TNFalpha-induced Aktivasi NF-kappaB. J. Biomed. Sci., 10, 242-252. 19. Martin, SG dan St Johnston, D. (2003) Peran Drosophila LKB1 di anterior-posterior pembentukan sumbu dan polaritas epitel. Alam, 421, 379-384. 20. Ossipova, O., Bardeesy, N., DePinho, RA dan Green, JB (2003) LKB1 (XEEK1) mengatur pensinyalan Wnt dalam pengembangan vertebrata. Nat. Sel Biol., 5, 889-894. 21. Baas, AF, Smit, L. dan Clevers, H. penekan tumor (2004) LKB1 protein: mendapat bagian dalam polaritas sel. Tren Sel. Biol., 14, 312-319. 22. Baas, AF, Kuipers, J., van der Wel, NN, Batlle, E., Koerten, HK, Peters, PJ dan Clevers, HC (2004) polarisasi Lengkap tunggal sel epitel usus pada aktivasi LKB1 oleh Strad. Sel, 116, 457-466. 23. Lizcano, JM, Goransson, O., Toth, R., Deak, M., Morrice, NA, Boudeau, J., Hawley, SA, UDD, L., Makela, TP, Hardie, DG et al. (2004) LKB1 adalah kinase master yang mengaktifkan 13 kinase AMPK yang subfamili, termasuk MARK /-PAR 1. EMBO J., 23, 833-843. 24. Shaw, RJ, Bardeesy, N., Manning, BD, Lopez, L., Kosmatka, M., DePinho, RA dan Cantley, LC (2004) The supresor tumor LKB1 negatif mengatur mTOR sinyal. Kanker Sel, 6, 91-99. 25. Spicer, J. dan Ashworth, A. (2004) LKB1 kinase: master dan komandan metabolisme dan polaritas. Curr. Biol., 14, R383-R385. 26. Olschwang, S., Markie, D., Seal, S., Neale, K., Phillips, R., Cottrell, S., Ellis, I., Hodgson, S., Zauber, P., Spigelman, A. et al. (1998) Penyakit Peutz-Jeghers: sebagian besar, tapi tidak semua, keluarga yang kompatibel dengan linkage untuk 19p13.3. J. Med. Genet., 35, 42-44. 27. Buchet-Poyau, K., Mehenni, H., Radhakrishna, U. dan Antonarakis, SE (2002) Cari untuk kedua Peutz-Jeghers sindrom lokus: pengecualian dari STK13 itu, gen PRKCG, KLK10, dan PSCD2 pada kromosom 19 dan gen STK11IP pada kromosom 2. Cytogenet. Genome Res., 97, 171-178. 28. Lampe, AK, Hampton, PJ, Woodford-richens, K., Tomlinson, I., Lawrence, CM dan Douglas, FS (2003) sindrom Laugier-Hunziker: Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 R183 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 8

diagnosis diferensial yang penting untuk sindrom Peutz-Jeghers. J. Med. Genet., 40, E77. 29. Suter, CM, Martin, DI dan Ward, RL (2004) epimutation germline dari MLH1 pada individu dengan beberapa kanker. Nat. Genet., 36, 497-501. 30. Wu, Y., Berends, MJ, Sijmons, RH, Nishikawa, RG, Verlind, E., Kooi, KA, van der Sluis, T., Kempinga, C., van der Zee, AG, Hollema, H. et al. (2001) Peran MLH3 di herediter nonpolyposis kolorektal kanker. Nat. Genet., 29, 137-138. 31. Liu, HX, Zhou, XL, Liu, T., Werelius, B., Lindmark, G., Dahl, N. dan Lindblom, A. (2003) Peran hMLH3 pada kanker kolorektal familial. Kanker Res., 63, 1894-1899. 32. Hienonen, T., Laiho, P., Salovaara, R., Mecklin, JP, Jarvinen, H., Sistonen, P., Peltomaki, P., Lehtonen, R., Nupponen, NN, Launonen, V. et al. (2003) bukti kecil untuk keterlibatan MLH3 di kolorektal predisposisi kanker. Int. J. Kanker, 106, 292-296. 33. Wu, Y., Berends, MJ, Post, JG, Nishikawa, RG, Verlind, E., van der Sluis, T., Kempinga, C., Sijmons, RH, van der Zee, AG, Hollema, H. et al. (2001) mutasi germline dari gen EXO1 pada pasien dengan nonpolyposis herediter kanker kolorektal (HNPCC) dan atipikal Bentuk HNPCC. Gastroenterologi, 120, 1580-1587. 34. Tomlinson, I. dan Houlston, R. (2001) Apakah EXO1 kanker usus gen predisposisi? Gastroenterologi, 120, 1860-1862. 35. Alam, NA, Gorman, P., Jaeger, EE, Kelsell, D., Leigh, IM, Ratnavel, R., Murdoch, ME, Houlston, RS, Aaltonen, LA, Roylance, RR dkk. (2003) penghapusan germline dari EXO1 tidak menyebabkan tumor kolorektal dan lesi yang null untuk EXO1 tidak memiliki ketidakstabilan mikrosatelit. Kanker Genet. Cytogenet., 147, 121-127. 36. Jagmohan-Changur, S., Poikonen, T., Vilkki, S., Launonen, V., Wikman, F., Orntoft, TF, Moller, P., Vasen, H., Tops, C., Kolodner, RD et al. (2003) EXO1variantsoccur umum di populasi normal: evidenceagainst arole di herediter kanker kolorektal nonpolyposis. Kanker Res., 63, 154-158. 37. Johnson, V., Volikos, E., Talbot, I., Tomlinson, I. dan Silver, A. (2004) Mutasi beta-catenin khusus untuk karsinoma di HNPCC yang sindrom. Gut, di tekan. 38. Jiricny, J. dan Marra, G. cacat (2003) perbaikan DNA dalam kanker usus besar. Curr. Opin. Genet. Dev., 13, 61-69. 39. Crabtree, M., Sieber, OM, Lipton, L., Hodgson, SV, Lamlum, H., Thomas, HJ, Neale, K., Phillips, RK, Heinimann, K. dan Tomlinson, IP (2003) Menyempurnakan hubungan antara 'hit pertama' dan 'hit kedua' di APC lokus: model 'longgar fit' dan bukti perbedaan somatik mutasi spektrum antara pasien. Onkogen, 22, 4257-4265. 40. Lamlum, H., Ilyas, M., Rowan, A., Clark, S., Johnson, V., Bell, J., Frayling, I., Efstathiou, J., Pack, K., Payne, S. et al. (1999) Jenis mutasi somatik pada APC di keluarga adenomatosa poliposis adalah ditentukan oleh lokasi mutasi germline: segi baru untuk Knudson yang 'dua-hit' hipotesis. Nat. Med., 5, 1071-1075. 41. Rowan, AJ, Lamlum, H., Ilyas, M., Wheeler, J., Straub, J., Papadopoulou, A., Bicknell, D., Bodmer, WF dan Tomlinson, IP (2000) mutasi APC pada tumor kolorektal sporadis: mutasi yang 'hotspot' dan saling ketergantungan dari 'dua hits'. Proc. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat, 97, 3352-3357. 42. Albuquerque, C., Breukel, C., van der Luijt, R., Fidalgo, P., Lage, P., Slors, FJ, Leitao, CN, Fodde, R. dan Smits, R. (2002) The 'hanya-benar' Model signaling: APC mutasi somatik yang dipilih berdasarkan tertentu tingkat aktivasi kaskade sinyal beta-catenin. Hum. Mol. Genet., 11, 1549-1560. 43. Groves, C., Lamlum, H., Crabtree, M., Williamson, J., Taylor, C., Bass, S., Cuthbert-langit, D., Hodgson, S., Phillips, R. dan Tomlinson, I. (2002) Mutasi wilayah cluster, hubungan antara germline dan mutasi somatik dan genotipe-fenotipe korelasi di gastrointestinal adenomatosa poliposis familial atas. Am. J. Pathol., 160, 2055-2061. 44. Spirio, LN, Samowitz, W., Robertson, J., Robertson, M., Burt, RW, Leppert, M. dan Putih, R. (1998) Alel dari APC memodulasi frekuensi dan kelas mutasi yang menyebabkan polip usus. Nat. Genet., 20, 385-388. 45. Su, LK, Barnes, CJ, Yao, W., Qi, Y., Lynch, PM dan Steinbach, G. (2000) Inaktivasi germline mutan APC alel oleh dilemahkan mutasi somatik: mekanisme genetika molekuler untuk dilemahkan familial adenomatosa poliposis. Am. J. Hum. Genet., 67, 582-590. 46. Crabtree, MD, Tomlinson, IP, Talbot, IC dan Phillips, RK (2001) Variabilitas dalam tingkat keparahan penyakit kolon di adenomatosa familial Hasil poliposis dari perbedaan inisiasi tumor daripada perkembangan dan tergantung relatif sedikit pada usia pasien. Gut, 49, 540-543. 47. Bertario, L., Russo, A., Sala, P., Eboli, M., Giarola, M., D'Amico, F., Gismondi, V., Varesco, L., Pierotti, MA dan Radice, P. (2001) Genotipe dan fenotipe faktor sebagai penentu tumor desmoid di pasien dengan familial adenomatosa poliposis. Int. J. Kanker, 95, 102-107. 48. Dietrich, WF, Lander, ES, Smith, JS, Moser, AR, Gould, KA, Luongo, C., Borenstein, N. dan Dove, W. (1993) identifikasi genetik Mom-1, lokus pengubah utama yang mempengaruhi Min-diinduksi usus neoplasia di mouse. Sel, 75, 631-639. 49. MacPhee, M., Chepenik, KP, Liddell, RA, Nelson, KK, Siracusa, LD dan Buchberg, AM (1995) Gen fosfolipase A2 sekretori adalah calon lokus Mom1, modifikator utama ApcMin diinduksi neoplasia usus. Sel, 81, 957-966. 50. Cormier, RT, Hong, KH, Halberg, RB, Hawkins, TL, Richardson, P., Mulherkar, R., Dove, WF dan Lander, ES (1997) Fosfolipase sekretori Pla2g2a menganugerahkan perlawanan terhadap usus tumorigenesis. Nat. Genet., 17, 88-91. 51. Crabtree, MD, Fletcher, C., Churchman, M., Hodgson, SV, Neale, K., Phillips, RK dan Tomlinson, IP (2004) Analisis calon pengubah lokus untuk keparahan kolon adenomatosa poliposis familial, dengan bukti pentingnya transferase N-asetil. Gut, 53, 271-276. 52. Laken, SJ, Petersen, GM, Gruber, SB, Oddoux, C., Ostrer, H., Giardiello, FM, Hamilton, SR, Hampel, H., Markowitz, A., Klimstra, D. et al. (1997) kanker kolorektal Familial di Ashkenazim karena ke saluran hypermutable di APC. Nat. Genet., 17, 79-83. 53. Strul, H., Barenboim, E., Leshno, M., Gartner, M., Kariv, R., Aljadeff, E., Aljadeff, Y., Kazanov, D., Strier, L., Keidar, A. et al. (2003) The I1307K adenomatosa poliposis varian gen coli tidak berkontribusi dalam penilaian risiko untuk kanker kolorektal di Yahudi Ashkenazi. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 12, 1012-1015. 54. Sieber, O., Lipton, L., Heinimann, K. dan Tomlinson, I. (2003) Pembentukan tumor kolorektal di pembawa varian APC I1307K: lone penembak atau konspirasi? J. Pathol., 199, 137-1379. 55. Whitelaw, SC, Murday, VA, Tomlinson, IP, Thomas, HJ, Cottrell, S., Ginsberg, A., Bukofzer, S., Hodgson, SV, Skudowitz, RB, Jass, JR et al. (1997) Gambaran klinis dan molekuler dari keturunan campuran sindrom poliposis. Gastroenterologi, 112, 327-334. 56. Thomas, HJ, Whitelaw, SC, Cottrell, SE, Murday, VA, Tomlinson, IP, Markie, D., Jones, T., Uskup, DT, Hodgson, SV, Sheer, D. et al. (1996) pemetaan genetik dari keturunan campuran poliposis sindrom kromosom 6Q. Am. J. Hum. Genet., 58, 770-776. 57. Tomlinson, I., Rahman, N., Frayling, I., Mangion, J., Barfoot, R., Hamoudi, R., Seal, S., Northover, J., Thomas, HJ, Neale, K. et al. (1999) Warisan kerentanan terhadap adenoma kolorektal dan karsinoma: bukti gen predisposisi baru pada 15q14-Q22. Gastroenterologi, 116, 789-795. 58. Jaeger, EE, Woodford-richens, KL, Lockett, M., Rowan, AJ, Sawyer, EJ, Heinimann, K., Rozen, P., Murday, VA, Whitelaw, SC, Ginsberg, A. et al. (2003) Sebuah Ashkenazi haplotype leluhur di HMPS / CRAC1 lokus pada 15q13-Q14 dikaitkan dengan keturunan campuran sindrom poliposis. Am. J. Hum. Genet., 72, 1261-1267. 59. Wiesner, GL, Daley, D., Lewis, S., Ticknor, C., Platzer, P., Lutterbaugh, J., MacMillen, M., Baliner, B., Willis, J., Elston, RC dkk. (2003) Sebuah subset dari keluarga kindreds neoplasia kolorektal terkait dengan kromosom 9q22.2-31.2. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 100, 12.961-12.965. 60. Wacholder, S., Chanock, S., Garcia-Closas, M., El Ghormli, L. dan Rothman, N. (2004) Menilai probabilitas bahwa laporan positif palsu: pendekatan untuk studi epidemiologi molekuler. J. Natl Kanker Inst., 96, 434-442. 61. Egger, M., Smith, GD dan Sterne, JA (2001) Penggunaan dan penyalahgunaan meta-analisis. Clin. Med., 1, 478-484. 62. Sterne, JA dan Egger, M. (2001) Funnel plot untuk mendeteksi bias dalam meta-analisis: pedoman pada pilihan sumbu. J. Clin. Epidemiol., 54, 1046-1055. 63. Houlston, RS dan Tomlinson, IP (2001) Polimorfisme dan kolorektal risiko tumor. Gastroenterologi, 121, 282-301. 64. de Jong, MM, Nolte, IM, te Meerman, GJ, van der Graaf, WT, de Vries, EG, Sijmons, RH, Hofstra, RM dan Kleibeuker, JH (2002) Gen rendah penetrasi dan keterlibatan mereka pada kanker kolorektal kerentanan. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 11, 1332-1352. R184 Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari

Halaman 9

65. Gruber, SB, Ellis, NA, Scott, KK, Almog, R., Kolachana, P., Bonner, JD, Kirchhoff, T., Tomsho, LP, Nafa, K., Pierce, H. et al. (2002) Heterosigositas BLM dan risiko kanker kolorektal. Ilmu, 297, 2013. 66. Cleary, SP, Zhang, W., Di Nicola, N., Aronson, M., Aube, J., Steinman, A., Haddad, R., Redston, M., Gallinger, S., Narod, SA et al. (2003) heterozigositas untuk BLM (Ash) mutasi dan kanker risiko. Kanker Res., 63, 1769-1771. 67. Sharp, L. dan Little, J. (2004) Polimorfisme dalam gen yang terlibat dalam folat metabolisme dan neoplasia kolorektal: review besar. Am. J. Epidemiol., 159, 423-443. 68. Grieu, F., Malaney, S., Ward, R., Joseph, D. dan Iacopetta, B. (2003) Kurangnya hubungan antara CCND1 G870A polimorfisme dan risiko payudara dan kolorektal kanker. Antikanker Res., 23, 4257-4259. 69. Le Marchand, L., Seifried, A., Lum-Jones, A., Donlon, T. dan Wilkens, LR (2003) Asosiasi cyclin D1 A870G polimorfisme dengan kanker kolorektal lanjut. J. Am. Med. Assoc., 290, 2843-2848. 70. Shin, Y., Kim, IJ, Kang, HC, Taman, JH, Park, HW, Jang, SG, Lee, MR, Jeong, SY, Chang, HJ, Ku, JL dkk. (2004) A fungsional polimorfisme (2347 G! GA) pada gen E-cadherin dikaitkan dengan kanker kolorektal. Karsinogenesis, di tekan. 71. Ulrich, CM, Bigler, J., Sparks, R., Whitton, J., Sibert, JG, Goode, EL, Yasui, Y. dan Potter, JD (2004) Polimorfisme di PTGS1 ( COX-1) dan risiko polip kolorektal. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 13, 889-893. 72. Lin, HJ, Lakkides, KM, Keku, TO, Reddy, ST, Louie, AD, Kau, IH, Zhou, H., Gim, JS, Ma, HL, Matthies, CF et al. (2002) Prostaglandin H synthase 2 varian (Val511Ala) di Afrika Amerika dapat mengurangi risiko neoplasia kolorektal. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 11, 1305-1315. 73. Shaheen, NJ, Silverman, LM, Keku, T., Lawrence, LB, Rohlfs, EM, Martin, CF, Galanko, J. dan Sandler, RS (2003) Asosiasi antara hemochromatosis (HFE) gen mutasi Status pembawa dan risiko kanker usus besar. J. Natl Cancer Inst., 95, 154-159. 74. Slattery, ML, Samowitz, W., Curtin, K., Ma, KN, Hoffman, M., Caan, B. dan Neuhausen, S. (2004) Asosiasi antara IRS1, IRS2, IGF1, dan IGFBP3 polimorfisme genetik dan kanker kolorektal. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 13, 1206-1214. 75. Slattery, ML, Samowitz, W., Hoffman, M., Ma, KN, Levin, TR dan Neuhausen, S. (2004) Aspirin, NSAID, dan kanker kolorektal: mungkin keterlibatan dalam jalur insulin terkait. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 13, 538-545. 76. Landi, S., Moreno, V., Gioia-Patricola, L., Guino, E., Navarro, M., de Oca, J., Capella, G. dan Canzian, F. (2003) Asosiasi umum polimorfisme gen inflamasi di interleukin (IL) 6, IL8, tumor necrosis factor alpha, NFKB1, dan Peroksisom proliferator-diaktifkan gamma reseptor dengan kanker kolorektal. Kanker Res., 63, 3560-3566. 77. Lipkin, SM, Rozek, LS, Rennert, G., Yang, W., Chen, PC, Hacia, J., Hunt, N., Shin, B., Fodor, S., Kokoris, M. et al. (2004) The MLH1 D132H varian dikaitkan dengan kerentanan terhadap kolorektal sporadis kanker. Nat. Genet., 36, 694-699. 78. de Jong, MM, Hofstra, RM, Kooi, KA, Westra, JL, Berends, MJ, Wu, Y., Hollema, H., van der Sluis, T., van der Graaf, WT, de Vries, EG et al. (2004) ada hubungan antara dua varian MLH3 (S845G dan P844L) dan risiko kanker kolorektal. Kanker Genet. Cytogenet., 152, 70-71. 79. Hinoda, Y., Okayama, N., Takano, N., Fujimura, K., Suehiro, Y., Hamanaka, Y., Hazama, S., Kitamura, Y., Kamatani, N. dan Oka, M. (2002) Asosiasi polimorfisme fungsional matriks metaloproteinase (MMP) -1 dan MMP-3 gen dengan kanker kolorektal. Int. J. Kanker, 102, 526-529. 80. Matsuo, K., Hamajima, N., Hirai, T., Kato, T., Inoue, M., Takezaki, T. dan Tajima, K. (2002) Metionin A66G gen reduktase synthase polimorfisme dikaitkan dengan risiko kanker kolorektal. Pac Asia. Kanker J. Prev., 3, 353-359. 81. Goode, EL, Potter, JD, Bigler, J. dan Ulrich, CM (2004) Metionin synthase D919G polimorfisme, metabolisme folat, dan kolorektal risiko adenoma. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 13, 157-162. 82. Loktionov, A., Watson, MA, Stebbings, WS, Speakman, CT dan Bingham, SA (2003) Plasminogen activator inhibitor-1 gen polimorfisme dan risiko kanker kolorektal dan prognosis. Kanker Lett., 189, 189-196. 83. Sparks, R., Bigler, J., Sibert, JG, Potter, JD, Yasui, Y. dan Ulrich, CM (2004) TGFfbetag1 polimorfisme (L10P) dan risiko kolorektal adenomatosa dan hiperplastik polip. Int. J. Epidemiol., Di tekan. 84. Pasche, B., Kaklamani, V., Hou, N., Young, T., Rademaker, A., Peterlongo, P., Ellis, N., Offit, K., Caldes, T., Reiss, M. et al. (2004) TGFBR1 SEBUAH 6A dan kanker: meta-analisis dari 12 studi kasus-kontrol. J. Clin. Oncol., 22, 756-758. 85. Chen, J., Hunter, DJ, Stampfer, MJ, Kyte, C., Chan, W., Wetmur, JG, Mosig, R., Selhub, J. dan Ma, J. (2003) Polimorfisme di timidilat yang synthase daerah promotor penambah memodifikasi risiko dan kelangsungan hidup Kanker kolorektal. Kanker Epidemiol Biomark. Prev., 12, 958-962. 86. Ulrich, CM, Bigler, J., Bostick, R., Fosdick, L. dan Potter, JD (2002) Timidilat sintase promotor polimorfisme, interaksi dengan folat intake, dan risiko adenoma kolorektal. Kanker Res., 62, 3361-3364. 87. Wong, HL, Seow, A., Arakawa, K., Lee, HP, Yu, MC dan Ingles, SA reseptor (2003) Vitamin D mulai polimorfisme kodon dan risiko kanker kolorektal: efek modifikasi oleh kalsium dan lemak dalam Singapore Chinese. Karsinogenesis, 24, 1091-1095. 88. Couzin, J. (2004) Genomics. Konsensus muncul pada strategi HapMap. Ilmu, 304, 671-673. 89. Cui, H., Cruz-Correa, M., Giardiello, FM, Hutcheon, DF, Kafonek, DR, Brandenburg, S., Wu, Y., Dia, X., Powe, NR dan Feinberg, AP (2003) Kehilangan IGF2 pencetakan: penanda potensi risiko kanker kolorektal. Ilmu, 299, 1753-1755. 90. Cruz-Correa, M., Cui, H., Giardiello, FM, Powe, NR, Hylind, L., Robinson, A., Hutcheon, DF, Kafonek, DR, Brandenburg, S., Wu, Y. et al. (2004) Kehilangan pencetakan dari faktor pertumbuhan insulin gen II: a potensial biomarker diwariskan untuk neoplasia usus predisposisi. Gastroenterologi, 126, 964-970. 91. Woodson, K., Banjir, A., Hijau, L., Tangrea, JA, Hanson, J., Kas, B., Schatzkin, A. dan Schoenfeld, P. (2004) Kehilangan insulin-like growth Faktor-II pencetakan dan kehadiran layar-terdeteksi kolorektal adenoma pada wanita. J. Natl Cancer Inst., 96, 407-410. 92. Jirtle, RL (2004) hilangnya IGF2 dari pencetakan: risiko diwariskan potensial Faktor untuk kanker kolorektal. Gastroenterologi, 126, 1190-1193. 93. Putih, S., Bubb, VJ dan Wyllie, AH (1996) germline APC mutasi (Gln1317) dalam keluarga kanker rawan yang tidak mengakibatkan keluarga adenomatosa poliposis. Gen Kromosom Kanker, 15, 122-128. 94. Frayling, IM, Beck, NE, Ilyas, M., Dove-Edwin, I., Goodman, P., Pak, K., Bell, JA, Williams, CB, Hodgson, SV, Thomas, HJ dkk. (1998) The APC varian I1307K dan E1317Q berhubungan dengan tumor kolorektal, tetapi tidak selalu dengan riwayat keluarga. Proc. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat, 95, 10.722-10.727. 95. Popat, S., Batu, J., Coleman, G., Marshall, G., Peto, J., Frayling, I. dan Houlston, R. (2000) Prevalensi varian APC E1317Q di kolorektal pasien kanker. Kanker Lett., 149, 203-206. 96. Gismondi, V., Bonelli, L., Sciallero, S., Margiocco, P., Viel, A., Radice, P., Mondini, P., Sala, P., Montera, MP, Mareni, C. et al. (2002) Prevalensi varian E1317Q gen APC pada pasien Italia dengan adenoma kolorektal. Genet. Test., 6, 313-317. 97. Hahnloser, D., Petersen, GM, Rabe, K., Salju, K., Lindor, NM, Boardman, L., Koch, B., Doescher, D., Wang, L., Steenblock, K. et al. (2003) The APC E1317Q varian polip adenomatosa dan kolorektal kanker. Kanker Epidemiol. Biomark. Prev., 12, 1023-1028. 98. Meijers-Heijboer, H., van den Ouweland, A., Klijn, J., Wasielewski, M., de Snoo, A., Oldenburg, R., Hollestelle, A., Houben, M., Crepin, E., van Veghel-Plandsoen, M. et al. (2002) Low-penetrasi kerentanan terhadap kanker payudara karena CHEK2 ( SEBUAH ) 1100delC di noncarriers dari BRCA1 atau Mutasi BRCA2. Nat. Genet., 31, 55-59. 99. Houlston, RS dan Tomlinson, IP (2000) Mendeteksi penetrasi rendah gen pada kanker: cara ke depan. J. Med. Genet., 37, 161-167. 100. Risch, N. (2001) Implikasi dari warisan multilokus untuk gen-penyakit studi asosiasi. Theor. Popul. Biol., 60, 215-220. 101. Houlston, RS dan Peto, J. (2003) Masa depan studi asosiasi kanker umum. Hum. Genet., 112, 434-435. 102. Botstein, D. dan Risch, N. (2003) genotipe Menemukan mendasari fenotipe manusia: kesuksesan masa lalu untuk penyakit Mendel, masa depan pendekatan untuk penyakit yang kompleks. Nat. Genet., 33 (suppl.), 228-237. 103. Gabriel, SB, Schaffner, SF, Nguyen, H., Moore, JM, Roy, J., Blumenstiel, B., Higgins, J., DeFelice, M., Lochner, A., Faggart, M. et al. (2002) Struktur blok haplotype dalam genom manusia. Ilmu pengetahuan, 296, 2225-2229. 104. Satsangi, J., Parkes, M., Jewell, DP dan Bell, JI (1998) Genetika dari penyakit radang usus (Ulasan). Clin. Sci. (London), 94, 473-478. Manusia Genetika Molekuler, 2004, Vol. 13, Ulasan Edisi 2 R185 oleh tamu pada November 4, 2015 http://hmg.oxfordjournals.org/ Download dari