University of Groningen Adipose tissue Nies, Vera · pathway to stimulate acute glucose uptake in...

University of Groningen

Adipose tissueNies, Vera

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.

Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:2017

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):Nies, V. (2017). Adipose tissue: Target and toolbox for the treatment of metabolic disease. [Groningen]:Rijksuniversiteit Groningen.

CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

Download date: 02-07-2019

https://www.rug.nl/research/portal/en/publications/adipose-tissue(4d9a4488-3562-499e-88f7-09178bcd17f5).html

Summary in EnglishSamenvatting in het Nederlands Acknowledgements/DankwoordBiography/BiografiePublication list

APPENDICES

20170330 Thesis layout inside_Final.indd 167 11-4-2017 12:13:19

168


169

Summary in English

A

Summary in English

For eras it has been a challenge for humans to find enough energy to survive, grow and reproduce. Therefore, the ability to efficiently store energy during times of plenty and to economically use it during times of scarcity was essential for survival. As such, we are genetically wired to efficiently take up and store energy. However, due to recent societal changes, our environment has become one of permanent plenty, and times of scarcity are virtually absent. We thus find ourselves equipped with genes fit to an environment of regular energy shortage, while our current industrialized environment is the opposite. As a consequence, the human population is becoming heavier and the prevalence of obesity has increased tremendously. This recent surge in obesity has also lead to an increase in non-communicable diseases, such as type 2 diabetes, cardiovascular disease and certain types of cancer. Treatment options for obesity and its associated co-morbidities are not ideal. In addition, it is poorly understood why some people are more susceptible to weight gain than others. This situation underlines the need for improved treatment options for obesity and its associated diseases, and the requirement of a better understanding of the susceptibility to and development of obesity. Adipose tissue plays a central role in the development of obesity and associated metabolic derangements. Therefore, studying adipose tissue biology improves our understanding of the etiology of obesity and its associated disorders and helps in the identification of new drug targets or compounds that can be used to combat metabolic disorders.

The aim of this thesis was to get more insight in the function of two factors that are expressed in the adipose tissue, and that are relevant to the development and treatment of obesity and non-communicable diseases: FGF1 and TUB.

FGF signaling in adipose tissue is the common denominator that links endogenously expressed FGF1 and exogenously administered FGF1 to glycemic control in vivo. How FGF1 mediates its glucose lowering effects via activation of FGFR1 signaling in adipose is still unclear. Therefore, in chapter 3 we investigated the effect of FGF1 signaling on glucose uptake in 3T3-L1 cells in vitro. We show that FGF1 has both acute and chronic stimulating effects on glucose uptake, which are regulated via different signaling pathways. The acute effects of FGF1 are dependent on MEK-ERK activation followed by GLUT4 translocation. The chronic effects are mediated via transcriptional regulation of GLUT1. We have thus identified a novel pathway to stimulate acute glucose uptake in adipocytes distinct from insulin-stimulated glucose uptake. We also observed crosstalk between the PI3K-Akt and


170

Appendices

MEK-ERK pathways during FGF1 signaling, which together ensure acute increase in glucose flux upon FGF receptor activation. FGF1-stimulated glucose uptake was not compromised in two models of insulin resistance. Together, our results suggest that FGF1 functions as an insulin-independent stimulator of glucose uptake, and exerts its effects on glucose transport primarily via MEK-ERK signaling.

Previously, our group has shown in vivo that the pharmacologic blood glucose lowering properties of FGF1 are dependent on the presence of insulin. In addition, FGF1 is unable to lower blood glucose levels in normoglycemic, chow-fed wild-type mice. We therefore hypothesized that the blood glucose lowering properties of FGF1 additionally depend on a metabolic condition present in obese (ob/ob or DIO) mouse models, such as hyperglycemia or insulin resistance. In order to elucidate the interplay between FGF1 and insulin and to investigate the dependence of FGF1 on the presence of hyperglycemia and/or insulin resistance, we determined the effects of pharmacologic FGF1 administration on glycemic control and insulin function in three different models of T1D. In chapter 4 we show that FGF1 by itself does not lower high blood glucose levels in insulin-depleted T1D mice. In addition our data indicate that FGF1 only improves glycemic control by insulin in T1D mice when these mice display a certain degree of insulin resistance. FGF1 thus depends on both the presence of insulin as well as the presence of insulin resistance to improve glycemic control. These findings suggest that FGF1 functions as an insulin sensitizer by alleviating insulin resistance.

As FGF1 has only recently been identified as an important metabolic regulator and a hormone with pharmacological properties, its functional mechanism is still largely unknown. Therefore, we further investigated its metabolic effects in obese, insulin resistant mice. In chapter 5 we used stable and radioactive isotope tracer techniques to assess whole body and tissue specific glucose metabolism. We also investigated PI3K-Akt and MEK-ERK signaling pathways in metabolically relevant tissues, and used a MEK inhibitor to determine the contribution of the MEK-ERK signaling pathway to the pharmacologic properties of FGF1. We found that FGF1 increases peripheral glucose clearance, mediated by increased glucose uptake into the muscle tissues. In line with our findings from chapter 3, FGF1 increased glucose uptake into the adipose tissue by 20-30%, but this increase was not statistically significant. This contrasts with the significant increase in muscle glucose uptake, which was 100% higher than in control animals. Based on these observations, we hypothesize that glucose uptake into adipose tissue does not significantly contribute to the blood glucose lowering effect of pharmacologically administered FGF1, but that this drop in blood glucose is dependent on glucose uptake into the muscle. The


171

Summary in English

A

dependency of FGF1 on adipose FGFR1 for its pharmacologic blood glucose lowering properties together with our observation of increased glucose uptake into the muscle point towards the existence of an adipose-to-muscle signaling axis, possibly through changes in adipokines or substrate secretion. The exact nature of this crosstalk, however, remains yet to be identified. Interestingly, although FGF1 is dependent on the presence of insulin, we did not observe changes in Akt phosphorylation upon FGF1 treatment, indicating that the insulin sensitizing effect of FGF1 is not regulated via improved Akt signaling. Interestingly, the crosstalk between MEK-ERK and PI3K-Akt that we identified in vitro (chapter 3) was also observed in vivo. However, this crosstalk seems irrelevant for the blood glucose lowering property of FGF1, as this effect is not influenced by MEK inhibition in vivo. This indicates that the blood glucose lowering properties of FGF1 are MEK-ERK independent. In contrast, the increase in plasma triglycerides by FGF1 was dependent on MEK-ERK signaling. This increase in triglycerides requires at least 12 hours to occur, and thus likely involves regulation at the transcriptional level. We conclude that FGF1 lowers blood glucose levels via FGFR1 signaling in adipose tissue, independent of MEK-ERK, which results in crosstalk between the adipose and the muscle, ultimately leading to increased glucose uptake into the muscle tissues.

TUB is a gene that has been linked to obesity development both in mice and in humans. However, the tissue distribution and level of TUB expression in humans is poorly characterized. In chapter 6 we studied the distribution and expression of TUB in the hypothalamus and adipose tissue of humans, and assessed its correlation with indices of metabolic health and body weight. We show that TUB is expressed in several nuclei in the human hypothalamus with a spatial expression pattern highly similar to that of NPY and AgRP. No differences were observed in hypothalamic TUB expression between lean and obese subjects. We discovered that TUB is also expressed in the subcutaneous and visceral adipose tissue and that this correlates with several parameters of metabolic fitness and obesity. These observations put TUB forward as an obesity risk gene. We did not find an effect of insulin or thyroid hormone on TUB expression. How TUB expression is regulated in humans therefore remains elusive.

Together, the research in this thesis provides valuable insight into the functional mechanism of FGF1, and identifies TUB as a potential obesity risk gene. This knowledge may aid in the development of FGF1-based drugs against different aspects of obesity-associated conditions. Also, our data may help in the identification of subgroups of people with an increased risk for the development of obesity and metabolic derangements.



APPENDICES


174


175

Summary in Dutch

A

Samenvatting in het Nederlands

Voor de mens is het eeuwenlang een uitdaging geweest om genoeg energie te vinden en binnen te krijgen om te overleven, te groeien en te reproduceren. De eigenschap om energie efficiënt op te slaan in tijden van overvloed, en te gebruiken in tijden van schaarste, is daarom essentieel voor overleving. Als gevolg daarvan van zijn wij genetisch zo geprogrammeerd dat we efficiënt energie opnemen en opslaan. Echter, als gevolg van recente veranderingen in onze maatschappij is onze moderne omgeving een plek geworden van permanente overvloed, waarin tijden van schaarste praktisch afwezig zijn. We zijn dus uitgerust met genen die horen bij een omgeving waarin voedsel en energie regelmatig lastig te vinden zijn, terwijl we nu leven in een omgeving waar deze juist overvloedig aanwezig zijn. We blijven meer energie opslaan dan we gebruiken, en we worden te zwaar. Als gevolg daarvan is ons gewicht enorm toegenomen, net als de prevalentie van overgewicht en obesitas. Deze toename leidt ook tot het vaker voorkomen van niet-overdraagbare ziekten zoals type 2 diabetes, hart- en vaatziekten, en sommige kankers. De huidige behandelingsopties voor obesitas en daaraan verwante comorbiditeiten zijn bij lange na niet perfect. Ook is het nog steeds onduidelijk waarom sommige mensen gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van overwicht dan anderen. Deze situatie geeft aan dat er behoefte is aan betere behandelingsmethoden van obesitas en de daarmee samenhangende aandoeningen. Ook is het nodig om beter te begrijpen hoe overgewicht ontstaat, en waarom sommige mensen meer aanleg hebben om obesitas te ontwikkelen dan anderen.

Vetweefsel speelt een centrale rol in obesitas en de daarmee samenhangende verstoringen in het metabolisme. Door het vetweefsel te bestuderen kunnen we daarom beter begrijpen hoe obesitas en geassocieerde metabole aandoeningen ontstaan. Ook helpt dit bij het identificeren van nieuwe aangrijpingspunten voor medicijnen die gebruikt kunnen worden om metabole ziektes te behandelen.

Het doel van deze thesis was om beter te begrijpen hoe twee factoren –FGF1 en TUB- die in het vetweefsel tot expressie komen betrokken zijn in het ontwikkelen en behandelen van obesitas en de daaraan gerelateerde niet-overdraagbare aandoeningen.

FGF1 signalering in het vetweefsel in vivo is de gemeenschappelijke deler die endogeen FGF1 en farmacologisch toegediend FGF1 met elkaar verbindt. Hoe FGF1 via activatie van FGFR1 in het vetweefsel de glucosebalans beïnvloedt is onduidelijk. Daarom hebben we in hoofdstuk 3 onderzocht hoe FGF1 de glucoseopname in 3T3-L1 cellen beïnvloedt, en bekeken welke intracellulaire


176

Appendices

signaleringsmechanismen daarbij betrokken zijn. In dit hoofdstuk laten we zien dat FGF1 zowel acute als chronische effecten heeft op glucosetransport, en dat deze processen via verschillende intracellulaire signaalmechanismen gereguleerd zijn. De acute effecten van FGF1 zijn afhankelijk van MEK-ERK activatie, gevolgd door GLUT4 translocatie. Deze route is anders dan de route die insuline gebruikt om glucosetransport te bewerkstelligen. We hebben dus een nieuwe signaleringsroute gevonden die betrokken is bij acute glucose opname. De chronische effecten van FGF1 worden gemedieerd via transcriptionele regulatie van GLUT1, wat sterk overeenkomt met hoe FGF21 glucoseopname stimuleert. Ook hebben we crosstalk gevonden tussen de PI3K- Akt en MEK-ERK signaalroutes tijdens FGF1 signalering. Deze crosstalk zorgt voor een acute toename in glucosetransport na FGF receptor activatie. Verder hebben we gevonden dat FGF1 nog steeds glucoseopname kan induceren in twee verschillende modellen van insuline resistentie, waar insuline-gestimuleerde glucose transport sterk verminderd was. Onze resultaten van hoofdstuk 3 suggereren dat FGF1 werkt als een insuline-onafhankelijke stimulator van glucoseopname in adipocyten, en dat FGF1 zijn effecten voornamelijk via MEK-ERK reguleert.

Eerder is aangetoond dat de bloedglucose verlagende eigenschappen van FGF1 in vivo afhangen van de aanwezigheid van insuline. Ook is aangetoond dat FGF1 niet de bloedglucosespiegel kan verlagen in normoglycemische, chow gevoede wildtype muizen. Onze hypothese is daarom dat de bloedglucose verlagende eigenschappen van FGF1 ook afhangen van een metabole conditie die aanwezig is in dikke (ob/ob of DIO) muizen, zoals bijvoorbeeld hyperglycemie of insulineresistentie. Om het samenspel van FGF1 en insuline verder te ontrafelen, en om te onderzoeken of FGF1 afhankelijk is van hyperglycemie en insulineresistentie hebben we de effecten van farmacologisch toegediend FGF1 op de bloedsuiker onderzocht in drie verschillende modellen van type 1 diabetes. Deze resultaten zijn beschreven in hoofdstuk 4. In dit hoofdstuk laten we zien dat FGF1 op zichzelf geen bloedglucoseverlagende eigenschappen heeft in insuline-deficiënte muizen. Ook impliceert onze data dat FGF1 alleen de glycemische controle door insuline verbetert als muizen een zeker mate van insulineresistentie vertonen. Deze bevindingen suggereren dat FGF1 de gevoeligheid voor insuline verbetert door verlaging van de insulineresistentie. Aangezien FGF1 slechts recentelijk geïdentificeerd is als belangrijke metabole regulator, en als hormoon met farmacologische eigenschappen, is zijn moleculaire werkingsmechanisme grotendeels nog onbekend. Daarom hebben we de metabole effecten van FGF1 onderzocht in obese, insulineresistente muizen. In hoofdstuk 5 hebben we stabiele en radioactieve isotoop tracer technieken gebruikt om lichaam- en weefselspecifiek het glucosemetabolisme te meten. Ook hebben we PI3K-Akt en


177

Summary in Dutch

A

MEK-ERK signalering onderzocht in de metabool relevante weefsels, en een MEK remmer gebruikt om de bijdrage van de MEK-ERK route aan de farmacologische eigenschappen van FGF1 te bepalen. We hebben gevonden dat FGF1 de opname van glucose in de periferie stimuleert, wat voornamelijk gemedieerd is door toename van glucose opname in de spier. Overeenkomstig met onze bevindingen in hoofdstuk 3 vonden we dat FGF1 de glucoseopname in het vetweefsel met 20-30% (hoewel niet significant) stimuleert. De glucoseopname in de spier nam met 100% toe. Op basis van deze data is onze hypothese dat glucoseopname in het vetweefsel niet significant bijdraagt aan de bloedglucoseverlagende eigenschappen van FGF1, maar dat dit effect afhankelijk is van de glucoseopname in de spier. FGF1 is dus zowel afhankelijk van FGFR1 signalering in het vetweefsel als van de glucoseopname in de spier. Dit wijst op het bestaan van een vet-naar-spier signaleringsroute, mogelijk bestaande uit veranderingen in adipokine- of substraat secretie. De precieze aard van deze crosstalk is echter onbekend. Hoewel FGF1 afhankelijk is van de aanwezigheid van insuline hebben we geen veranderingen in Akt fosforylatie waargenomen na FGF1 behandeling. Dit wijst erop dat het insuline-sensitizerende effect van FGF1 niet gereguleerd wordt via verbeterde Akt signalering. De crosstalk tussen MEK-ERK en PI3K-Akt die we ook in vitro geobserveerd hebben vonden we ook in vivo. Deze crosstalk lijkt echter irrelevant te zijn voor de bloedglucoseverlagende eigenschap van FGF1 aangezien dit effect niet beïnvloed werd door MEK remming in vivo. De bloedglucoseverlagende eigenschappen van FGF1 zijn dus MEK-ERK onafhankelijk. Dit in tegenstelling tot de toename in plasma triglyceriden die door FGF1 geïnduceerd wordt en welke wél afhankelijk is van MEK-ERK signalering. De toename in triglyceriden heeft minstens 12 uur nodig om tot stand te komen en is dus waarschijnlijk afhankelijk van transcriptionele processen. We concluderen dat FGF1 de bloedglucosespiegels verlaagt via FGFR1 signalering in het vetweefsel, wat leidt tot crosstalk tussen het vetweefsel en het spierweefsel, wat leidt tot een MEK-ERK onafhankelijke toename van glucoseopname in de spier.

TUB is een gen dat zowel in muizen als in mensen geassocieerd is met de ontwikkeling van overgewicht. Hoe en waar TUB in mensen tot expressie komt is echter slecht in kaart gebracht. Daarom, hebben we in hoofdstuk 6 de distributie en expressie van TUB in de hypothalamus en het vetweefsel van mensen gemeten, en bepaald of deze expressie samenhangt met indices van metabole gezondheid en lichaamsgewicht. We hebben gevonden dat TUB tot expressie komt in verschillende nuclei van de humane hypothalamus, met een ruimtelijk expressiepatroon dat grote gelijkenis vertoont het met dat van de neuropeptides NPY en AgRP. We hebben echter geen verschillen gevonden in hypothalamische TUB expressie tussen niet-obese en obese individuen. We hebben verder ontdekt dat TUB ook tot expressie


178

Appendices

komt in het subcutane en viscerale vetweefsel, en dat deze expressie correleert met verschillende parameters van metabole fitness en obesitas. Deze observaties tezamen wijzen erop dat verschillen in TUB expressie als indicator kunnen fungeren voor een verhoogde kans op het ontwikkelen van obesitas. Hoe TUB expressie gereguleerd wordt in mensen moet nader onderzocht worden.

Alles in ogenschouw nemend voegt dit proefschrift toe aan de huidige kennisdomein omtrent de rol van vetweefsel in de regulatie van het metabolisme. Meer concreet geeft ons onderzoek inzicht in het functionele mechanisme van FGF1, en de rol van TUB als mogelijk obesitas-risicogen. Deze kennis kan helpen bij het ontwikkelen van op FGF1 gebaseerde medicijnen tegen verschillende aspecten van obesitas-geassocieerde aandoeningen. Ook helpt ons onderzoek mogelijk bij het verbeteren van de identificatie van subgroepen van mensen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van obesitas en metabole verstoringen.


179


APPENDICES



182


183

Acknowledgements/Dankwoord

A


In de vier jaar dat mijn PhD duurde heb ik veel geleerd en veel moois meegemaakt. Dat was niet mogelijk geweest zonder de steun en bijdrage van een behoorlijk aantal mensen, zowel binnen als buiten het lab, en zowel in Groningen alsook in “het zuiden” (= alles voorbij Assen). Via deze weg wil ik jullie graag hartelijk bedanken voor alles dat jullie voor mij betekend hebben en betekenen.

Om te beginnen wil ik graag mijn promotoren Hans en Henkjan bedanken. Beste Hans, bedankt dat ik 4 jaar lang deel van je groep mocht zijn en aan dit mooie en uitdagende project mocht werken, ik vond het een fantastische ervaring. Ik heb veel vrijheid gekregen om met dit project aan de gang te gaan. Als ik vastliep kon ik altijd bij je terecht om even te brainstormen of te discussiëren, en meestal kon ik daarna met frisse moed weer verder. Ik hoop dat je die laagdrempeligheid blijft vasthouden. Ook hoop ik dat je je droge gevoel voor humor blijft houden (yellow soup). Bedankt voor je snelle en constructieve feedback op mijn schrijfsels en onderzoeksplannen. Ik heb veel van je geleerd! Henkjan, je enthousiasme over de wetenschap werkt aanstekelijk. Ik heb veel geleerd van je vermogen om uit te zoomen en onderzoek in een breder perspectief te plaatsen (“What is your research question?”). Ook bedankt voor je peptalks en wijze raad tijdens de PhD-eindsprint!

Beste leden van de leescommissie: Prof. dr. Folkert Kuipers, prof. dr. Marco Harmsen, en dr. Eric Kalkhoven, bedankt voor het lezen en beoordelen van mijn proefschrift, en voor jullie bereidheid om plaats te nemen in de oppositie. Folkert, heel veel succes met het leiden van deze mooie onderzoeksafdeling.

Mijn dank gaat ook uit naar de overige stafleden van Kindergeneeskunde. Bert, ik mocht je vanaf het moment dat je een kritische blik op mijn C.V. wierp en me vroeg wat capoeira was. Uwe, I will miss your jokes and the smell of french fries and stoofvlees in the hallways. Maaike O. en Debby, bedankt voor de peptalks, verhalen over postdoccen in het buitenland en de wetenschappelijke discussies. Janine! Hoe jij het klaarspeelt om high-level onderzoek te doen, een gezin draaiende te houden en altijd een zonnig humeur te hebben is mij een groot raadsel. Ik heb veel van je geleerd en ontzettend met je gelachen. Dankjewel voor je bijdrage aan hoofdstuk 4. Dirkjan, ik hoop van harte dat het ons lukt om ons aan de deal te houden die we onlangs sloten: dat ik zou promoveren binnen een zodanig tijdsbestek dat jij er nog bij kunt zijn. Volgens mij is dat gelukt. Barbara, Bart, Kathrin, Torsten, Jan Albert/Kuif, Marten (in memoriam), bedankt voor jullie bijdrage tijdens de KG meetings.


184

Appendices

Beste Dicky en Irene, super dat jullie mijn paranimfen zijn! Dicky, een van de beste dingen die ik tijdens mijn PhD gedaan heb is jou betrekken bij het FGF1 project. Je wetenschappelijke kennis en creativiteit lijken geen grenzen te kennen, net als je gevatte gevoel voor humor. Ik ben blij dat jij de FGF1 legacy gaat voortzetten, en ik kijk nu al uit naar je proefschrift (met minstens 15 hoofdstukken) en promotie. Irene, wij begonnen ongeveer tegelijkertijd bij Team Hans. Jarenlang konden we gezellig samen aan ons proefschrift ploeteren, sloten koffie wegstouwen (jij iets meer dan ik) en naar congressen gaan. Ik zal die tijd gaan missen! Ik hoop dat we gewoon doorgaan met paardrijritjes maken en creatieve avondjes organiseren.

Ook de rest van de Jonker Group verdient een dankwoord. Beste, Tim, vooral in het begin heb je me ontzettend veel geholpen met het vinden van mijn weg in het lab. Bedankt dat ik met mijn vragen bij je terecht kon, of dat nu ging over labtechnieken, obscure eiwitten of “de wetenschap” in het algemeen. Weilin, thanks for your awesome zombie-themed gifts. I wish you lots of positive energy. Marcela, I miss making jokes with you! Cactus fruit secretly reminds me of you. Marleen, Ana (the unicorn will come), Lori and Maaike: I enjoyed the feeling that we are not only colleagues but also friends, and I hope we stay friends when we are no longer colleagues. Ivo, jouw kennis over metabolisme, muziek en salades is ongekend. Rock on!. Kirsten, dankjewel voor je hulp bij de vele 3T3-L1 experimenten.

Veel dank ook voor de andere KG-ers die over de jaren heen hun steentje hebben bijgedragen aan een prettige werkomgeving: Hilde, Gea, Brenda (gaan we snel weer paardrijden?), Jan Freark, Gemma, Gijs, Arne, Maurien, Marije, Andrea, Jolita, Karen, Anne-Claire, Agnieszka, Sarah, Violeta, Daniela, Shyng, Janani, Yared, Sanam, Sandra, Xiang, Alex, Tamara, Patricia, Ineke, Coby, Bibi, Joanne, Eelke, Federico, Onne, Yu, Rima, Stijn, Ailina, Joanne, Mirjam, Lidiya, Otto, Dolf, Marijke, and people that I might have accidentally forgot to include here; thanks for making my time in the lab a time to remember! Marleen S, dankjewel voor je proefschrift-tips. Nicoline, roomie vanaf het 1e uur! Bedankt voor de gezelligheid tijdens de koffiebreaks. Fantastisch dat we in dezelfde maand promoveren:). Beste analisten van KG: Aycha, Renze, Trijnie, Nicolette, Albert, Martijn, Bojana, Angelika, Vincent, en Henk, jullie zijn de backbone van het lab, bedankt! Niels, thanks dat je me regelmatig behoed hebt voor scientific mayhem, of ik nou een obscuur virus in elkaar wilde draaien of was vergeten om de autoclaaf uit te zetten, you got my back. Clampmaster Theo, bedankt voor je bijdrage aan hoofdstuk 5. Beste Rick, ik weet niet waarvan ik meer onder de indruk ben, je microchirurgische skills of je mensenkennis. Best MDL. Klaas-Nico, Han, Tjasso, Manon, Jeanette, Dianne, Esther, Floris, Ali, Shiva, Turu, Fabio, Herson, Mark, Archie, Natalia, Alfredo (Juan Valdez 4 president), and Danial:


185


A

Thanks for the good times, it was a pleasure sharing the lab with you :)

Veel biomedisch onderzoek steunt op dierproeven. Daarom wil ik ook graag de muizen bedanken die onderdeel van mijn proeven zijn geweest. Ook wil ik de medewerkers van het CDP bedanken voor de goede zorgen voor mijn pluizebollen. Bijzondere dank voor Michel, die altijd supersnel reageerde als ik vragen had of me zorgen maakte om mijn muizen, en me vaak op weg geholpen heeft als ik een techniek wilde leren of vastliep met PRIS.

Chapter 3 is grotendeels tot stand gekomen in het isotopenlab. Beste isotopenlabmedewerkers, bedankt voor het verwerken van mijn samples. Frank “wie-wat-bewaart-die-heeft-wat” Perton, bedankt voor het meedenken over experimentele setups.

Dear collaborators! Jana, chapter 6 wouldn’t exist without you. I really enjoyed our collaboration and appreciated your support. Let’s keep meeting up for tea :). Ghazaleh, thanks for the collaboration! I am very happy with the result. Erik, bedankt voor de samenwerking, en ik kijk uit naar onze publicatie met de Pamstation. Ali, jammer dat onze plannen omtrent FGF1 and the vasculature op de tekentafel gesneuveld zijn, maar bedankt voor het enthousiaste welkom in Amsterdam. Clarissa, thanks for the help with the brains!

Beste Sanne, Pieter en Bart: Waar onze loopbanen ons ook brengen, ik hoop dat we zo nu en dan nog een kroegsyphilosofiesessie kunnen houden. Bart, bedankt voor je wijze levensles: Wat er ook gebeurt, gelukkig hebben we geen EB!

Queridos companheiros do Grupo Ginga da Alma: Bedankt dat jullie me zo warm verwelkomd hebben en opgenomen hebben in jullie midden! Ik koester de vele mooie uren waarin ik met jullie capoeira heb kunnen spelen en hoop op nog meer mooie jogos in de toekomst. Uma boa amizade se deve cultivar! Bedankt dat ik af en toe op jullie kon leunen, zowel binnen als buiten de roda.

Lieve vrienden en vriendinnen uit “het Zuiden”: Wat fijn dat we, ondanks al mijn omzwervingen, nog steeds bevriend zijn! Roel en Lotte, Bernard en Floor, super dat we onder het genot van een heel vol glas rode wijn verder kunnen kletsen waar we de vorige keer gestopt zijn. Beste high school buddies, fijn dat we na al die jaren nog steeds contact hebben. Nina, ik hoop dat je vol trots vanaf een wolkje toekijkt. Tim en Bas, bedankt dat jullie me na al die jaren vriendschap nog steeds kunnen verrassen en verblijden met diepzinnige discussies, nieuwe inzichten en allerlei lolligheden.


186

Appendices

Anke (op naar jouw promotie! Met jou wijsheid en doorzettingsvermogen kun je alles), Maike en Eline, mooi dat we, ondanks dat we in allerlei uithoeken van Nederland wonen, nog steeds bij elkaar komen om bij te praten. Lieve wijze Laura! Fijn dat je er bent, bedankt dat je zo nu en dan naar Groningen komt en ik altijd in Amsterdam welkom ben.

Beste familie: ooms en tantes, neefjes en nichtjes, en natuurlijk oma (90 jaar en still going strong), bedankt voor jullie interesse in mijn PhD progressie. Beste mede-academicus oom Henk, bedankt voor je adviezen en je luisterend oor.

Beste Jan Sr. en Marleen, Jan Jr. en Simone, bedankt voor het immer warme welkom in Tegelen (met asperges en motorritjes) en voor jullie interesse in mij en mijn proefschrift. Lieve Pim, we hebben het elkaar niet makkelijk gemaakt met al die buitenlandstages en intense PhDs. Bedankt dat je me, na wat initiële twijfels, vol gesteund hebt in mijn Groningen-avontuur, en je jarenlang om de week door weer en wind naar Groningen kwam om je leven met me te delen, leuke dingen te ondernemen en me te steunen als het tegenzat. Wat de toekomst ook brengt, ik zal altijd met veel liefde en plezier op die tijd terugkijken.

Beste Carolien en Luc, lief broertje en zusje. In de vier jaar dat ik aan mijn proefschrift gesleuteld heb, hebben jullie ook niet stil gezeten. Ik vind het ontzettend leuk om te zien hoe jullie je ontwikkelen, zowel op professioneel gebied als daarbuiten. Ik ben het inmiddels gewend dat jullie over veel dingen meer weten dan ik ;). Beste Laura en Jeroen, bedankt voor het brengen van nog meer vreugde in huize Nies-Blom!

Beste pap en mam! Bedankt dat jullie me van jongs af aan gestimuleerd hebben om nieuwsgierig te blijven (ook al kletste ik jullie regelmatig de oren van de kop), en eigenzinnig te zijn (Zwartsnoetje is een echt boskonijn). Mam, ik weet nog dat ik als kind eens vroeg hoe mensen beter wordt als ze ziek zijn. Je hebt toen heel geduldig uitgelegd en uitgetekend hoe men ziek wordt van slechte beestjes, en hoe cellen in je lichaam die beestjes kapot maken, zodat je weer beter wordt. Wellicht is toen de basis gelegd voor dit boekwerk vol “Knockout” muizen (hoewel diabetes technisch gezien niet tot de infectieziekten behoort, maar dat terzijde). Pap, de kwebbel- en schrijfgenen heb ik van jou geërfd. Die zijn me bijzonder goed van pas gekomen tijdens de schrijffase van mijn proefschrift. Ik vind het heel bijzonder om –op 2 dagen na- 25 jaar later dan jij te promoveren. Bedankt voor jullie steun en onvoorwaardelijke liefde!


187


A



APPENDICES


190


191

Biography/Biografie

Vera was born on November 20th, 1987 in Elst. She obtained her diploma cum laude at the Stedelijk Gymnasium Nijmegen in 2006, and subsequently studied Medical Biology at the Radboud University in Nijmegen. During her study she did internships at the dept. of Biología, Universidad de Cádiz, Spain, the dept. of Organismal Animal Physiology, Radboud University, and at the Clayton Foundation Laboratories of the Salk Institute, USA. After obtaining her master’s diploma she started as a PhD student in January 2013 in the group prof. J.W. Jonker at the dept. of Pediatrics, University Medical Centre Groningen. Here she spent 4 years elucidating the role of FGF1 in the regulation of glucose metabolism. This research was funded by the Dutch Diabetes Foundation.

Vera werd geboren op 20 november 1987 in Elst. In 2006 behaalde ze haar Gymnasiumdiploma cum laude aan het Stedelijk Gymnasium Nijmegen. Hetzelfde jaar begon ze aan de studie Medische Biologie aan de Radboud Universiteit in Nijmegen. Tijdens deze studie liep ze stage bij de afdeling Biología aan de Universidad de Cádiz, Spanje, bij de afdeling Organismale Dierfysiologie aan de Radboud Universiteit, en bij de Clayton Foundation Laboratories van het Salk Institute, USA. Na het behalen van haar masterdiploma begon ze in januari 2013 aan een promotietraject in de groep van prof. J.W. Jonker bij het Researchlaboratorium Kindergeneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hier werkte ze 4 jaar lang aan onderzoek over de rol van FGF1 in de regulatie van de glucosehuishouding. Het onderzoek werd gefinancierd door het Diabetes Fonds.



APPENDICES


195

Publication list

A

Publication list

Vera J. M. Nies, Gencer Sancar, Weilin Liu, Tim van Zutphen, Dicky Struik, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins, Ronald M. Evans, Johan W. Jonker and Michael Robert Downes. Fibroblast growth factor signaling in metabolic regulation. Frontiers in Endocrinology, 19 January 2016.

Weilin Liu, Dicky Struik, Vera J. M. Nies, Angelika Jurdzinski, Liesbeth Harkema, Alain de Bruin, Henkjan J. Verkade, Michael Downes, Ronald M. Evans, Tim van Zutphen, and Johan W. Jonker, 2016. Effective treatment of steatosis and steatohepatitis by fibroblast growth factor 1 in mouse models of nonalcoholic fatty liver disease. PNAS, 23 February 2016.

Ghazaleh Hajmousa, Alvaro A. Elorza, Vera J.M. Nies, Erik L. Jensen, Ruxandra A. Nagy, Martin C. Harmsen. Hyperglycemia induces bioenergetic changes in adipose-derived stromal cells while their pericytic function is retained. Stem Cells and Development, 1 October 2016 .

Talitha van der Meulen, Alex Mawla, Michael R. DiGruccio, Michael W. Adams, Vera J. M. Nies, Sophie Dólleman, Siming Liu, Elena Cáceres, Anna E. Hunter, Cynthia J. Donaldson, Mark O. Huising. A Neogenic Niche in Pancreatic Islets Supports Virgin Beta Cells that Arise by Transdifferentiation of Alpha Cells Throughout Adult Life. Cell Metabolism, 4 April 2017.

Vera J.M. Nies, Dicky Struik, Thomas P. van der Meer, Marcel G.M. Wolfs, Sander S. Rensen, Ewa Szalowska, Unga A. Unmehopa, Kees Fluiter, Ghazaleh Hajmousa, Wim A. Buurman, Jan Willem Greve, Farhad Rezaee, Ronit Shiri-Sverdlov, Roel J. Vonk, Dick F. Swaab, Bruce H.R. Wolffenbuttel, Johan W. Jonker, Jana V. van Vliet-Ostaptchouk. TUB gene expression in hypothalamus and adipose tissue and its association with obesity in humans. (Submitted to Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism).

Jing Qin, Arend H. Sikkema, Kristine van der Bij, Jenny C. de Jonge, Karin Klappe, Vera J. M. Nies, Johan W. Jonker, Jan Willem Kok, Dick Hoekstra, Wia Baron. Ganglioside GD1a overcomes the inhibition of myelination by fibronectin aggregates; Mechanism and therapeutic implications for multiple sclerosis. (Submitted to Journal of Neuroscience).

Vera J. M. Nies, Dicky Struik, Weilin Liu, Kirsten Runow, Michael Downes, Ronald M. Evans, Tim van Zutphen and Johan W. Jonker. FGF1 stimulates acute and chronic glucose uptake via ERK-dependent regulation of GLUT1 and GLUT4 in 3T3-L1 adipocytes. (In preparation).


University of Groningen Adipose tissue Nies, Vera · pathway to stimulate acute glucose uptake in...

Documents

Transcript of University of Groningen Adipose tissue Nies, Vera · pathway to stimulate acute glucose uptake in...