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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM, DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA

NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR

ANTÔNIO BOTELHO BARROSO

FORTALEZA

2006

2

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA

MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM, DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA

NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR

ANTÔNIO BOTELHO BARROSO

Dissertação submetida à Coordenação do Programa de

Pós-Graduação em Farmacologia, do Departamento de

Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para

obtenção do título de Mestre em Farmacologia Clínica.

Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes

FORTALEZA

2006

3

ANTÔNIO BOTELHO BARROSO

AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM, DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR

Dissertação aprovada em 02 de junho de 2006.

BANCA EXAMINADORA

__________________________________________________

Prof. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (Orientadora)

Universidade Federal do Ceará

__________________________________________________

Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes

Universidade Federal do Ceará

__________________________________________________

Prof. Dra. Vilma de Lima

Universidade Federal do Ceará

4

DDEEDDIICCAATTÓÓRRIIAA

“Dedico este trabalho a meu Pai, Pedro Teixeira Barroso, um

exemplo de Pai e de profissional, que sempre me orgulhei e cujos

passos procuro seguir.”

5

AAGGRRAADDEECCIIMMEENNTTOOSS

6

AGRADECIMENTOS

Dirijo meus especiais agradecimentos àqueles que tornaram possível à

realização deste trabalho:

À minha orientadora professora Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes,

por não ter hesitado em me acolher em seu grupo, transmitindo-me seus

conhecimentos de forma segura, dedicada e gentil;

Aos professores Dr. Manoel Odorico de Moraes e Dr. Fernando Antonio

Frota Bezerra, pela contribuição em minha formação científica e orientação na

condução do estudo;

Às professoras Dra. Vilma de Lima e Dra. Mirna Marques Bezerra pela

valiosa contribuição na redação desse trabalho;

À amiga Marne Vasconcellos, pela sua preciosa disponibilidade em todas

as etapas desta jornada e ao André pela contribuição na apresentação;

Ao colega Dr. Eymard Vieira Borges pela sua participação na realização

das exodontias;

Ao Dr. Roberto Cláudio Bezerra pela realização da análise estatística;

Aos funcionários da UNIFAC, pela alegria e cumplicidade do convívio;

À minha esposa, Márcia Barroso e meus filhos, Rafael e Clarice, pelo

constante apoio e compreensão no decorrer deste mestrado.

7

RREESSUUMMOO

8

AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM, DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA, NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR. Antônio Botelho Barroso. Orientadora: Maria Elisabete

Amaral de Moraes. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação em

Farmacologia. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, UFC, 2005.

A Extração do terceiro molar é um procedimento comum, freqüentemente

associado com dor de intensidade de moderada ou grave, e que afeta um número

significante de pacientes, o que torna os estudos clínicos que avaliam a dor

associada com a exodontia dos terceiros molares relativamente fáceis de se

executar. O objetivo deste estudo foi determinar a eficácia e a segurança da

combinação terapêutica de piroxicam, dexametasona, citrato de orfenadrina e

cianocobalamina (Rheumazin®) em comparação ao piroxicam isoladamente

(Feldene®) em um modelo de cirurgia do terceiro molar inferior. Neste estudo, que

foi do tipo randomizado e duplo cego, foram incluídos oitenta pacientes

selecionados para a exodontia do terceiro molar inferior. Os pacientes receberam

Rheumazin® ou Feldene® 30 min depois da extração do terceiro molar inferior e, a

partir daí, uma vez ao dia durante 4 dias sucessivos. A intensidade da dor foi

determinada por meio de uma escala visual analógica e pela quantidade de

medicação de escape utilizada pelos pacientes (paracetamol). O edema facial foi

avaliado através de medidas da face usando uma escala métrica calibrada (mm).

Ainda, foram também avaliados os efeitos adversos e o grau de satisfação em

relação aos tratamentos, ambos relatados pelos pacientes. Embora os resultados

tenham mostrado que não houve diferença estatística no edema facial entre os dois

grupos, Rheumazin® reduziu a dor na 6a e 120a h de tratamento. Rheumazin®

também demonstrou um melhor perfil de segurança, prevenindo efeitos adversos

tais como náusea, indisposição e dor epigástrica, dentre outros, quando comparado

ao Feldene®. Este achado torna o Rheumazin® uma boa opção para o tratamento

no pós-operatório da remoção do terceiro molar inferior.

Palavras chaves: Ensaios clínicos, exodontia, dor, edema, piroxicam,

dexametasona, orfenadrina, cianocobalamina.

9

AABBSSTTRRAACCTT

10

ABSTRACT

Efficacy and Safety of Combined Piroxicam, Dexamethasone, Orphenadrine and Cyanocobalamin in Mandibular Molar Surgery Model. Antônio Botelho Barroso. Advisor: Maria Elisabete Amaral de Moraes. Master’s Dissertation. Post-

Graduate Program in Pharmacology. Department of Physiology and Pharmacology,

UFC, 2005.

Third molar extraction is a common procedure with pain frequently moderate or

severe in intensity, and with sufficient numbers of patients to make studies relatively

easy to perform. The aim of this study was to determine the efficacy and the safety

of the therapeutic combination of piroxicam, dexamethasone, orphenadrine citrate

and cyanocobalamin (Rheumazin®) in comparison to piroxicam alone (Feldene®) in

a mandibular third molar surgery model. Eighty patients selected for removal of the

third molar were included in this study which was randomized and double blind.

They received Rheumazin or Feldene po 30 min after tooth extraction and once

daily for 4 consecutive days. Pain was determined by a visual analogue scale and

by the need for escape analgesia (paracetamol). Facial swelling was evaluated

using a tape measuring method. Record of adverse effects and patient’s satisfaction

was also considered. Although the results showed that there was no statistically

significant difference in facial swelling between the two groups, Rheumazin®

reduced pain at 6th and 120th h of treatment. Rheumazin® also demonstrated a

better safety profile preventing adverse effects including nausea, indisposition and

epigastric pain, among others, when compared to Feldene®. This fact makes

Rheumazin® a good choice for post-surgery treatment in third molar removal.

Key words: Clinical trial, pain, swelling, piroxicam, dexamethasone, orphenadrine,

cyanocobalamin

11

LLIISSTTAA DDEE FFIIGGUURRAASS EE TTAABBEELLAASS

12

LISTA DE FIGURAS E TABELAS Figura 1: Fenômenos da inflamação

Figura 2: Geração de metabólitos do ácido araquidônico e seu papel na inflamação

Figura 3: Desenho esquemático dos posicionamentos dos terceiros molares

mandibulares

18

Figura 4: Estrutura da molécula do Piroxicam 18

Figura 5: Estrutura da molécula da dexametasona 20

Figura 6: Estrutura da molécula da orfenadrina 22

Figura 7: Estrutura Molecular da vitamina B12

Figura 8: Desenho esquemático demonstrando os pontos para avaliação de edema

facial.

39

Figura 9: Distribuição dos voluntários nos grupos Rheumazin (R) ou Feldene (F). 46

Figura 10: Curva Temporal de Desenvolvimento de Dor Pós Operatória Associada

com a Exodontia dos Terceiros Molares Inferiores em Voluntários Sadios usando

uma Escala Visual Analógica (EVA).

49

Figura 11: Curva temporal para o desenvolvimento do edema pós-operatório

associado com a exodontia dos terceiros molares inferiores em voluntários sadios

usando uma escala métrica calibrada (mm).

52

Tabela 1 – Número de pacientes que indicaram os diferentes escores de dor

usando a escala visual analógica de dor (EVA).

48

Tabela 2: Quantidade (g) de medicação analgésica de escape (paracetamol 750 mg

necessária para alívio da dor não controlada por Feldene® ou Rheumazin® em

voluntários sadios submetidos a exodontia dos terceiros molares inferiores.

50

Tabela 3: Efeitos adversos relatados pelos voluntários sadios submetidos a

exodontia dos terceiros molares inferiores após o uso de Feldene® ou

Rheumazin®.

51

Tabela 4: Grau de satisfação dos voluntários sadios submetidos a exodontia dos

terceiros molares inferiores com relação aos tratamentos Feldene ou Rheumazin

considerando-se o controle da dor e do edema.

53

13

LLIISSTTAA DDEE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS EE SSIIGGLLAASS

14

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS % porcentagem

± mais ou menos

≤ menor ou igual

h hora

kg kilograma

AA ácido araquidônico

AINES antiinflamatórios não esteroidais

DP desvio padrão

CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa

COX -1 Ciclooxigenase -1

COX-2 Ciclooxigenase-2

MS Ministério da Saúde

HUWC Hospital Universitário Walter Cantídio

p.ex. Por exemplo

PG Prostaglandina

PGD2 prostaglandina D

PGE2 prostaglandina E

PGG2 prostaglandina G

PGH2 prostaglandina H

PGHS prostaglandina endoperóxido sintetase

PGI2 Prostaciclina

UFC Universidade Federal do Ceará

UNIFAC Unidade de Farmacologia Clínica

15

SSUUMMÁÁRRIIOO

16

SUMÁRIO I. INTRODUÇÃO 1

1. PROCESSO INFLAMATÓRIO 2

1.1. Inflamação Aguda 4

2. MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS 6

2.1. Prostaglandinas 8

2.2. Leucotrienos 13

3. EXODONTIA DE TERCEIROS MOLARES E INFLAMAÇÃO 154. ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS NA EXODONTIA DOS TERCEIROS

MOLARES 19

4.1. Piroxicam 19

4.2. Dexametasona 22

4.3. Orfenadrina 24

4.4. Vitamina B12 26

5. JUSTIFICATIVA 28

II. OBJETIVOS 31

II. MÉTODOS 33

1. SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS 33

2. DELINEAMENTO DO ESTUDO 34

3. ASPECTOS ÉTICOS 40

3.1. Comitê de Ética em Pesquisa 40

3.2. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 40

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO 41

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO 416. PROCEDIMENTO CIRÚRGICO NA EXODONTIA DOS TERCEIROS

MOLARES INFERIORES INCLUSOS 42

7. ANÁLISE ESTATÍSTICA 45

III. RESULTADOS 461. DISTRIBUIÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS NOS GRUPOS RHEUMAZIN® OU

FELDENE® 46

2. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DA ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA) 473. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DO CONSUMO DE ANALGÉSICO DE

ESCAPE 50

17

4. AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA ATRA VÉS DO NÚMERO DE EFEITOS

ADVERSOS 51

5. AVALIAÇÃO DO EDEMA ATRAVÉS DE MEDIDAS FACIAIS 526. AVALIAÇÃO DOS TRATAMENTOS ATRAVÉS DO GRAU DE

SATISFAÇÃO DOS PACIENTES 53

IV. DISCUSSÃO 55

V. CONCLUSÃO 62

VI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 64

VII. ANEXOS 83

ANEXO 1: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 83

ANEXO 2: REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS 91

ANEXO 3. DEFINIÇÕES DE EXPERIÊNCIAS (EVENTO) ADVERSAS 92

ANEXO 4: DECLARAÇÃO DE HELSINQUE 93

ANEXO 5: PRINCÍPIOS BÁSICOS PARA TODA PESQUISA CLÍNICA 95ANEXO 6: PRINCÍPIOS ADICIONAIS PARA PESQUISA CLÍNICA COMBINADA

A CUIDADOS MÉDICOS 99ANEXO 7: APROVAÇÃO DO ESTUDO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM

PESQUISA 100

1

IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO

2

I. INTRODUÇÃO 1. PROCESSO INFLAMATÓRIO

Vários estímulos exógenos e endógenos podem provocar uma reação

complexa no tecido conjuntivo vascularizado, denominada inflamação. A resposta

inflamatória está estreitamente interligada ao processo de reparação, tendo como

finalidade destruir, diluir ou encerrar o agente lesivo. Assim, põe em movimento

uma série de eventos que, tanto quanto possível, cicatrizam e reconstituem o tecido

danificado. A reparação começa durante as fases iniciais da inflamação, mas

geralmente se conclui depois que o agente nocivo foi neutralizado. Durante a

reparação, o tecido lesado é substituído por regeneração de células

parenquimatosas naturais, por preenchimento do defeito com tecido fibroblástico

(cicatrização), ou, mais comumente, por uma combinação desses dois processos

(ROBBINS et al., 2005).

Figura 1: Fenômenos da inflamação (ROBBINS et al, 2005)

3

A inflamação é fundamentalmente uma resposta protetora cujo objetivo

consiste em livrar o organismo da causa inicial da lesão celular (p.ex., micróbios,

toxinas, traumas) e das conseqüências dessa lesão (p.ex., células e tecidos

necróticos). Sem inflamação, as infecções seguiriam desimpedidas, as feridas

jamais cicatrizariam e os órgãos danificados poderiam tornar-se lesados

permanentes (ROBBINS et al., 2005).

Contudo, a inflamação e a reparação podem tornar-se potencialmente

lesivas. As reações inflamatórias, por exemplo, dão origem a reações de

hipersensibilidade ameaçadoras à vida como a picadas de insetos, drogas e

toxinas, bem como a algumas doenças crônicas comuns, como a artrite

reumatóide, arteriosclerose e fibrose pulmonar. A reparação por fibrose pode

produzir cicatrizes desfigurantes ou faixas fibrosas que causam obstrução intestinal

ou limitam a mobilidade das articulações. Por essa razão, foi necessário o

desenvolvimento de drogas antiinflamatórias, que idealmente aumentariam os

efeitos benéficos da inflamação, porém controlariam suas conseqüências nocivas

(FERREIRA et al., 1973; GALLIN et al., 1992; MONCADA et al., 1973, CAPONE et

al., 2003).

A resposta inflamatória ocorre no tecido conjuntivo vascularizado,

incluindo o plasma, células circulantes, vasos sangüíneos e constituintes celulares

e extracelulares do tecido conjuntivo. As células circulantes incluem neutrófilos,

monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido

conjuntivo são os mastócitos, que circundam intimamente os vasos sangüíneos, os

fibroblastos do tecido conjuntivo, e macrófagos residentes e linfócitos eventuais. A

matriz extracelular consiste em proteínas fibrosas estruturais (colágeno, elastina),

glicoproteínas aderentes (fibronectina, laminina, colágeno não-fibrilar, tenascina e

outras) e proteoglicanos. A membrana basal é um componente especializado da

matriz extracelular que consiste em glicoproteínas aderentes e proteoglicanos

(JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2004).

A inflamação divide-se em padrões agudo e crônico. A inflamação aguda

tem uma duração relativamente curta, de minutos, várias horas ou alguns dias, e

4

suas principais características são exsudação de líquido e proteínas plasmáticas

(edema) e a migração de leucócitos, predominantemente neutrófilos. A inflamação

crônica tem uma duração maior, relativamente, e está associada histologicamente à

presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sangüíneos, fibrose e

necrose tecidual (FUJIWARA & KOBAYASHI, 2005; ROBBINS et al., 2005).

1.1. Inflamação Aguda

A inflamação aguda é a resposta imediata e precoce a um agente nocivo

ou trauma. Como os dois principais componentes de defesa, anticorpos e

leucócitos, são normalmente conduzidos na corrente sangüínea, não é

surpreendente que os fenômenos vasculares desempenham um papel importante

na inflamação aguda. Por conseguinte, a inflamação aguda possui quatro

componentes principais: (1) vasodilatação, que acarreta num aumento do fluxo

sangüíneo; (2) alterações estruturais da microvasculatura, aumentando a

permeabilidade vascular permitindo, assim, exsudação de proteínas plasmáticas e

leucócitos; (3) migração de leucócitos, principalmente neutrófilos, da

microcirculação e seu acúmulo no foco inflamatório; e (4) alterações sistêmicas, tais

como dor, febre e elevação dos níveis de uma série de proteínas caracterizadas em

conjunto como proteínas de fase aguda (alfa-2 macroglobulina, fibrinogênio,

heptoglobina, componentes C3 e C5 do complemento, proteína C-reativa)

(BAUMANN & GAUDIE, 1994; RANKIN, 2005; ROBBINS et al., 2005).

Os eventos vasculares e celulares da inflamação são mediados por

fatores químicos e celulares (RANKIN, 2005; SIMMONS, et al., 2004; SERHAN, &

SAVILL, 2005). As alterações no fluxo e calibre vasculares começam pouco após a

lesão e desenvolvem-se em velocidades variáveis, de acordo com a intensidade da

lesão. As alterações ocorrem na seguinte ordem: após uma vasoconstrição

inconstante e transitória das arteríolas, com duração de alguns segundos, ocorre a

vasodilatação. Esta envolve inicialmente as arteríolas e, em seguida, resulta na

abertura de novos leitos capilares na área. Assim, sobrevém um aumento do fluxo

sangüíneo, responsável pelo calor e pelo eritema. A duração da vasodilatação

depende da intensidade do estímulo, mas é sucedida pelo próximo evento que é

5

caracterizado pela lentificação do fluxo sanguíneo. Esse achado decorre do

aumento da permeabilidade da microvasculatura, com o extravasamento de líquido

rico em proteína para dentro dos tecidos extravasculares. A perda de líquidos

resulta na concentração de hemácias nos pequenos vasos e aumento da

viscosidade sangüínea, refletidos pela presença de vasos pequenos dilatados e

repletos de hemácias, distúrbio esse denominado de estase (ROBBINS et al.,

2005).

Posteriormente observa-se uma orientação periférica de leucócitos,

predominantemente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo

denominado de marginação leucocitária. Tais leucócitos, então, aderem ao

endotélio, primeiro de maneira transitória (rolagem), depois mais avidamente e,

após pouco tempo, migram através da parede vascular (diapedese) para o tecido

intersticial em direção a um estímulo quimiotático. Os leucócitos ingerem agentes

ofensivos, buscam destruir bactérias e outros micróbios e degradam o tecido

necrótico ou antígenos estranhos (LIPOWSKY, 1996; ROBBINS et al., 2005;

SERHAN, & SAVILL, 2005).

Entretanto, quando esses eventos não ocorrem por completo ou

rapidamente, a presença de neutrófilos também pode prolongar a inflamação e

induzir lesão tecidual por liberação excessiva de enzimas, mediadores químicos e

radicais tóxicos de oxigênio e atração de novos mediadores ao local, fenômeno

esse denominado quimiotaxia, no qual, após o extravasamento, os leucócitos

emigram nos tecidos em direção ao local de lesão, se definido mais simplesmente

como locomoção orientada ao longo de um gradiente químico. Todos os

granulócitos, monócitos e, em menor grau, linfócitos respondem a estímulos

quimiotáticos com níveis variáveis de velocidade. Substâncias exógenas e

endógenas podem atuar como agentes quimiotáticos (SALLUSTO & MACKAY,

2004). Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos. Os

mediadores químicos endógenos (quimiocinas) incluem os componentes do

sistema complemento, sobretudo C5a (SUMICHIKA, 2004; GUO & WARD, 2005),

os produtos da via da lipoxigenase, principalmente leucotrieno B4 (LTB4)

(YOKOMIZO et al., 2001; McINNES, 2003) e as citocinas, particularmente aquelas

6

da família das quimiocinas, como por exemplo, a IL-8 (PEASE & SABROE, 2002;

FERREIRA, 2002; FERREIRA, 2003; SHAKOORY et al.; 2004; KASAMA et al.,

2005).

2. MEDIADORES QUÍMICOS INFLAMATÓRIOS

As respostas vascular e celular da inflamação aguda e crônica são

mediadas por fatores químicos, também denominadas de mediadores químicos da

inflamação (VANE & BOTTING, 1987). Atuando de maneira isolada, em

combinações ou em seqüência, essas substâncias amplificam a resposta

inflamatória e influenciam sua evolução A síntese dos mediadores químicos pode

ser determinada por diferentes estímulos inflamatórios, a saber: físico

(procedimentos cirúrgicos invasivos, como por exemplo, a exodontia de terceiros

molares), químico (toxinas bacterianas, complexo antígeno-anticorpo) e térmico

(frio ou calor excessivo) (ROBBINS et al., 2005).

Quanto à sua origem, podem ser provenientes do plasma, de células

(neutrófilos, macrófagos, fibroblastos) ou tecidos necróticos. Os mediadores de

origem plasmática (por exemplo, sistema complemento) ocorrem como formas

precursoras que devem ser ativadas, em geral por uma série de clivagens

proteolíticas, a fim de adquirir suas propriedades biológicas. Os mediadores de

origem celular normalmente estão seqüestrados em grânulos intracelulares, que

precisam ser secretados (por exemplo, histamina nos grânulos dos mastócitos) ou

são sintetizados originalmente (prostaglandinas, citocinas) em resposta aos mais

variados estímulos inflamatórios. As principais fontes celulares são plaquetas,

neutrófilos, monócitos/macrófagos, mastócitos e células mesenquimais (endotélio,

músculo liso, fibroblastos) (BOYCE, 2005; ROBBINS et al., 2005).

A maior parte dos mediadores executa sua atividade biológica

inicialmente ligando-se a receptores específicos nas células-alvo. Entretanto,

alguns exibem atividade enzimática direta, como por exemplo, proteases

lisossômicas, ou medeiam uma lesão oxidativa, com formação de metabólitos do

oxigênio. Ainda, um mediador químico pode estimular a liberação de mediadores

7

pelas próprias células-alvo. Esses mediadores secundários podem ser idênticos ou

semelhantes aos mediadores iniciais, mas também podem ter atividades opostas

(ROBBINS et al., 2005).

Os mediadores podem atuar em um ou alguns tipos de células-alvo ou

apresentar efeitos diferentes, de acordo com os tipos de células e tecidos. Uma vez

liberados e ativados, a maioria desses mediadores tem meia-vida fugaz, uma vez

que se decompõem rapidamente, como por exemplo, os metabólitos do ácido

araquidônico. Ainda, essa rápida meia-vida pode ser devido à inativação por

enzimas. Neste aspecto, um exemplo bem ilustrado é o caso das cininases,

responsáveis pelo término da ação da bradicinina. Ademais, outra via que reduz

significativamente a duração de ação desses mediadores é a sua remoção através

da ação de substâncias antioxidante. Assim, embora exista um sistema de controle

e verificação capaz de regular as ações dos mediadores químicos da infamação, é

lícito enfatizar que esses agentes têm o potencial de causar efeitos nocivos

(GRATEAU et al., 2005; ROBBINS, et al. 2005).

A inflamação é terminada quando o estímulo lesivo é removido e a

geração de mediadores é interrompida, o que geralmente está associado ao uso de

agentes antiinflamatórios (não esteroidais e/ou esteroidais) (GRAZIANI et al., 2005;

SNYDER et al., 2005).

8

Fosfolipídios da Membrana Celular

Ácido Araquidônico

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Prostaciclina (PGI2) Troboxano A2 (TxA2)

PGD2 PGE2 PGF2α

5-HPETE

Leucotrieno A4

Leucotrieno C4

Leucotrieno D4

Leucotrieno E4

5-HETE

Leucotrieno B4

FosfolipasesInibe

Cicloxigenase

DEXAMETASONA

Inibe 5-Lipoxigenase

QUIMIOTAXIA

QUIMIOTAXIA

VASOCONSTRIÇÃO BRONCOESPASMO PERMEABILIDADE VASODILATAÇÃO

AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

VASOCONSTRIÇÃO AGREGAÇÃO

PLAQUETÁRIA

VASODILATAÇÃO E EDEMA

PIROXICAM

Figura 2: Geração de metabólitos do ácido araquidônico e seu papel

na inflamação (modificado do ROBBINS et al. 2005).

2.1. Prostaglandinas

Dentre os diversos mediadores químicos da inflamação, destacam-se os

metabólitos do ácido araquidônico (AA) que incluem as prostaglandinas (PG),

prostaciclina (PGI2), tromboxano (TX) e leucotrienos (LT) O AA é um ácido graxo

poliinsaturado de 20 átomos de carbonos (5,8,11,14-ácido eicosatetraenóico -

donde advém o nome de seus metabólitos - eicosanóides) que é derivado

diretamente de fontes alimentares ou por conversão do ácido graxo essencial, o

ácido linoléico. Não ocorre livremente na célula, mas normalmente é esterificado

em fosfolipídios da membrana, sobretudo na posição do carbono 2 da

fosfatidilcolina, fosfatidilinositol e fosfatidiletanolamina (RAINSFORD, 1985a;

RAINSFORD, 1985b).

Os eicosanóides não são armazenados na célula e sua biossíntese é

limitada pela disponibilidade do ácido graxo precursor livre. O AA é liberado a partir

dos lipídios de membrana e outros ésteres lipídicos através da ativação da

fosfolipase A2. Os estímulos que podem ativar a fosfolipase A2 variam de acordo

9

com o tipo celular, por exemplo, trombina nas plaquetas, C5a nos neutrófilos,

bradicinina nos fibroblastos, complexos antígeno-anticorpo nos mastócitos; ainda, a

própria lesão celular, determinada por procedimentos cirúrgicos, traumatismos,

queimaduras, pode iniciar o processo (FLOWER, 1978; RANG et al., 2004;

ALLEGRETTI, et al.. 2005; FLOWER & PERRETTI, 2005). É válido ressaltar que

existem duas formas de fosfolipase A2, uma encontrada no citosol e outra presente

nos líquidos extracelulares. É principalmente a forma presente no citosol que está

implicada na produção dos mediadores lipídicos da inflamação (RANG et al., 2004).

Em resposta a esses estímulos, os lipídios das membranas celulares são

rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos

que servem como sinais intracelulares ou extracelulares. Os produtos derivados do

metabolismo do ácido araquidônico, também denominados de eicosanóides,

compõem o que se convencionou chamar de mediadores lipídicos da inflamação e

influenciam uma variedade de processos biológicos, incluindo a inflamação e

hemostasia. São mais bem vistos como autacóides ou hormônios locais de curto

alcance, os quais se formam rapidamente, exercem seus efeitos localmente e,

então, decompõem-se espontaneamente ou são destruídos por reações

enzimáticas.

Uma vez liberado, o AA é substrato de duas importantes classes de

enzimas: as ciclooxigenases, responsáveis pela síntese de prostaglandinas e

tromboxanos, e as lipoxigenases, formando os leucotrienos e as lipoxinas. Os

eicosanóides podem mediar praticamente todas as etapas da inflamação (HIGGS

et al., 1984). São encontrados em exsudatos inflamatórios e sua síntese é

aumentada em locais de inflamação. A ação antiinflamatória das drogas aspirina-

símile deve-se principalmente à inibição da atividade das ciclooxigenases,

enquanto a os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides deve-se em grande

parte à inibição da indução da ciclooxigenase. Além disso, esses agentes

esteroidais podem também estimular a síntese de inibidores da fosfolipase A2 –

lipocortina (FLOWER & VANE, 1974; VANE & BOTTING, 1987; VANE, 2003).

10

Os produtos gerados pela via da COX dependem da célula envolvida.

Por exemplo, nas plaquetas essa via leva à síntese de tromboxano A2; no endotélio

vascular ocorre síntese de prostaciclina (PGI2); nos macrófagos resulta em síntese

de PGE2 enquanto que os mastócitos sintetizam PGD2.

As prostaglandinas mais importantes na inflamação são a PGE2, PGD2,

PGF2α, PGI2 e TXA2, cada uma das quais derivada da ação de uma enzima

específica. Algumas dessas enzimas possuem distribuição tecidual restrita. Por

exemplo, as plaquetas contêm a enzima tromboxano-sintetase; portanto, o TXA é o

principal produto dessas células. O TXA2, um potente agente agregador plaquetário

e vasoconstritor, é instável e converte-se rapidamente em sua forma inativa TXB2.

O endotélio vascular não tem tromboxano-sintetase, mas possui prostaciclina-

sintetase, que leva à formação de prostaciclina (PGI2) e seu produto final estável,

PGF2α. A prostaciclina é um vasodilatador, um inibidor potente da agregação

plaquetária e, também, potencializa, sobremaneira, os efeitos de quimiotaxia e de

aumento da permeabilidade de outros mediadores. O desequilíbrio de tromboxano-

prostaciclina foi implicado como um evento precoce na formação de trombos nos

vasos sanguíneos coronários e cerebrais (FLOWER, 1978; OATES, et al., 1988;

VANE & BOTTING, 1995; VANE & CORIN, 2003).

As prostaglandinas também estão implicadas na patogenia da dor, febre

e edema durante os eventos inflamatórios (FERREIRA, et al., 1973; WEISSMANN

et al., 1980; DAVIES et al., 1984; HIGGS et al., 1984). A resposta inflamatória é

sempre acompanhada da liberação de prostaglandinas. A PGE2 é um potente

agente hiperalgésico. A hiperalgesia se baseia na sensibilização dos nociceptores

por mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas. As prostaglandinas,

particularmente a PGE2, sensibilizam os nociceptores, reduzindo o limiar de

excitabilidade dos mesmos, facilitando a atividade algogência das substâncias que

são capazes de estimular diretamente os nociceptores (histamina, bradicinina,

substância P), produzindo dor declarada (MONCADA et al., 1973; MONCADA et al.,

1976; HIGGS et al., 1984; VANE & BOTTING, 1987; CHICHORRO et al., 2004). Na

presença de PGE2 histamina e bradicinina produzem dor em concentrações

inferiores às necessárias para produzir o mesmo efeito quando na ausência de

11

PGE2. O envolvimento das prostaglandinas nos episódios de febre está associado

com a geração de PGE2 no hipotálamo, estimulado pela produção de citocinas (IL-

1) a partir de endotoxinas bacterianas (LPS). A produção de PGE2 aumenta o

ponto de ajuste da temperatura no centro termorregulador, situado no hipotálamo,

determinando o surgimento da febre. Os AINEs reajustam esse ponto de controle

da temperatura para baixo através da inibição da síntese de PGE2 no hipotálamo

(VANE & BOTTING, 1996; VANE & BOTTING, 2003). Além disso, a PGD2, principal

metabólito da via da ciclooxigenase nos mastócitos, juntamente com a PGE2 e

PGF2α (que se distribuem mais amplamente nos tecidos) são vasodilatadoras per si

e atuam de modo sinérgico com outros vasodilatadores (histamina, bradicinina) nas

arteríolas pré-capilares. Ainda, essas prostaglandinas potencializam o aumento de

permeabilidade vascular da histamina e da bradicinina nas vênulas pós-capilares.

Essa ação dilatadora combinada contribui para o eritema e edema nas áreas de

inflamação (MONCADA et al., 1973; BOUSHEL et al., 2004).

A ciclooxigenase existe em duas isoformas, a saber: ciclooxigenase 1

(COX-1) e ciclooxigenase 2 (COX-2). A COX-1 é expressa constitutivamente na

musculatura lisa vascular, nas células do estômago, rins e plaquetas, levando à

formação de pequenas quantidades de prostaglandinas, necessárias para a

homeostase (produção de muco, fluxo sanguíneo renal, vasodilatação que se opõe

a vasoconstrição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, agregação

plaquetária). A expressão dessa isoforma não é inibida pelos glicocorticóides. Por

outro lado, a expressão de COX-2 pode ser induzida por estímulos inflamatórios

(LPS, IL-1, TNF) em neutrófilos, monócitos, macrófagos, células mesangiais

glomerulares e células endoteliais. A indução de COX-2 leva, então, à produção de

grandes quantidades de prostaglandinas nos sítios inflamatórios (KHAN et al.,

2002; VANE & BOTTING, 1995a; VANE & BOTTING, 1995b; VANE et al., 1998;

SIMMONS et al., 2004). A expressão da isoforma COX-2 pode ser inibida pelos

glicocorticóides. Os glicocorticóides, que são agentes antiinflamatórios potentes,

podem atuar sub-regulando a expressão de genes de alvos específicos, incluindo o

gene da COX2, genes que codificam citocinas pró-inflamatórias (como a IL-1 e

TNF-α) e a óxido nítrico sintetase (NOSi). Esses agentes também regulam genes

12

que codificam proteínas antiinflamatórias potentes, como a lipocortina 1 - proteína

que inibe a liberação de ácido araquidônico dos fosfolipídios da membrana.

Com base nessas informações foi então sugerido que COX-2 é o alvo

relevante para os efeitos dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), enquanto

que a inibição de COX-1 por essas drogas causaria redução das prostaglandinas

necessárias para a citoproteção da mucosa gástrica, fluxo plasmático renal e

agregação plaquetária, sendo responsável por ulceração e hemorragia da mucosa

gástrica, redução do fluxo sanguíneo renal e alterações na coagulação sanguínea,

efeitos colaterais comuns com o uso crônico dos AINEs (KHAN et al., 2002; VANE

& BOTTING, 1995a; VANE & BOTTING, 1995b; GOLDEN & ABRAMSON, 1999).

Além das isoformas COX-1 e COX-2, recentemente foi identificada uma

terceira variante da COX, a COX-3 (CHANDRASEKHARAN et al., 2002;

SIMMONS, et al., 2004; SCHWAB et al., 2003). Essa isoforma é um produto do

gene da COX-1, representando um “splicing” alternativo da COX-1, ou seja, é

derivado do mesmo gene da COX-1. A COX-3 tem atividade de ciclooxigenase

dependente de glicosilação, sendo expressa abundantemente no córtex cerebral de

cães e no córtex cerebral e coração de humanos (CHANDRASEKHARAN et al.,

2002).

A COX-3 é seletivamente inibida pelo paracetamol, fenacetina, dipirona e

potentemente inibida por diclofenaco, aspirina e ibuprofeno (CLISSOLD, 1986). A

identificação da COX-3 permitiu a obtenção de uma resposta para um enigma

farmacológico antigo, uma vez que o mecanismo de ação do paracetamol vem

sendo debatido há décadas. Postulou-se que o mecanismo de ação do paracetamol

se daria através da inibição de uma COX cerebral ainda não identificada. Neste

aspecto, considerando-se que a COX-3 é expressa abundantemente no córtex

cerebral, a inibição dessa enzima no cérebro pode ser responsável pelo mecanismo

de ação do paracetamol (CHANDRASEKHARAN et al., 2002). Ademais, a

identificação da COX-3 poderá permitir o desenvolvimento de analgésicos tão

potentes quanto os opióides mas destituídos dos os efeitos colaterais associados

com o uso desses agentes, como o desenvolvimento de dependência e tolerância.

13

Entretanto, ainda são necessários estudos adicionais para esclarecer o papel da

COX-3, caracterizando o padrão específico da expressão da COX-3 em condições

fisiológicas e patológicas (CHANDRASEKHARAN et al., 2002).

2.2. Leucotrienos

A segunda classe de enzimas, da qual o ácido araquidônico pode ser

substrato, é representada pelas lipoxigenases, levando à formação de leucotrienos

e lipoxinas. Na via da lipoxigenase, os produtos iniciais são gerados por três

lipoxigenases (LO) diferentes, que estão presentes em apenas alguns tipos de

células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Após

ativação celular, a 5-LO transfere-se para a membrana nuclear e interage com uma

proteína reguladora associada à membrana, denominada proteína ativadora de

5-LO (FLAP), para formar o complexo enzimático ativo. O principal produto, 5-

HETE, que é quimiotático para neutrófilos, é convertido em uma família de

compostos coletivamente conhecidos como leucotrienos. O LTB4, é um agente

quimiotático potente e ativador das respostas funcionais de neutrófilos, como a

agregação e aderência de leucócitos ao endotélio venular, geração de radicais

livres de oxigênio e liberação de enzimas lisossômicas. Os leucotrienos que contêm

cisteinil C4, D4 e E4 (LTC4, LTD4, e LTE4) causam vasoconstrição intensa,

broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. O extravasamento

vascular, assim como o da histamina, restringe-se às vênulas. As interações

celulares são importantes na biossíntese de leucotrienos. Os produtos do ácido

araquidônico passam de um tipo celular a outro, e diferentes tipos celulares podem

cooperar entre si para gerar eicosanóides (biossíntese transcelular). Desse modo,

as células que são incapazes de gerar uma determinada classe de eicosanóides

podem produzir esses mediadores a partir de intermediários gerados em outras

células, expandindo assim a variedade e as quantidades de eicosanóides

produzidos nos locais de inflamação.

Um exemplo de biossíntese transcelular é a geração de lipoxinas. As

lipoxinas são o acréscimo mais recente à família de produtos bioativos gerados a

partir do ácido araquidônico, e os mecanismos biossintéticos transcelulares são

14

fundamentais para sua produção. As plaquetas por si sós não formam lipoxinas,

mas, quando interagem com leucócitos, podem formar os metabólitos a partir de

intermediários derivados de neutrófilos. As lipoxinas A4 e B4 (LXA4 e LXB4) são

geradas pela ação da 12-lipoxigenase plaquetária sobre a LTA4 dos neutrófilos. O

contato intercelular intensifica o metabolismo transcelular, e o bloqueio da

aderência inibe a produção de lipoxinas. As lipoxinas possuem uma gama de ações

pró-inflamatórias e antiinflamatórias. Inibem a quimiotaxia e aderência dos

neutrófilos, mas estimulam a aderência dos monócitos. A LXA4 estimula a

vasodilatação e atenua as ações de vasoconstrição estimulada pelo LTC4. Há uma

relação inversa entre a quantidade de lipoxina e leucotrienos formada, sugerindo

que as lipoxinas podem ser reguladores negativos endógenos da ação dos

leucotrienos (HIGGS, et al. 1984; VANE et al., 1998; VANE & BOTTING, 1995a;

VANE & BOTTING, 1995b; VANE & BOTTING, 2003).

Existem muitos alvos ao longo das vias sintéticas dos eicosanóides para

os quais a terapia antiinflamatória pode ser dirigida: a aspirina e outros AINEs

(piroxicam, por exemplo) inibem a ciclooxigenase e, consequentemente, a síntese

de prostaglandinas (VANE & BOTTING, 2003, FLOWER, 2006). A 5-lipoxigenase

(5-LO), contudo, não é afetada por esses agentes antiinflamatórios. Entretanto, nos

últimos anos ocorreram progressos no desenvolvimento de agentes que modulam a

síntese ou ação dos leucotrienos. Sua utilização na prática clínica é atualmente

direcionada para o tratamento da asma brônquica (BATT, 1992; BUCCELLATI et

al., 2002; NEGRO et al., 1997; LAM et al., 2002; LAM, 2003).

As estratégias terapêuticas para inibir os leucotrienos são representadas

por dois grupos principais, a saber: inibidores da síntese de leucotrienos, que

podem atuar através da inibição da 5-LO (Zileuton e ABT-761) ou da inibição da

proteína ativadora da 5-LO (FLAP) (MK-886, MK-0591 e BY-x-1005.) e

antagonistas de receptores de leucotrienos (LARSEN & JACKSON 1996; MISSON

et al., 1999; MIGOYA, et al., 2004; SCHMIDT, et al., 2005; STEVENS et al., 1994;

WU, et al., 2003)

15

Embora atualmente o uso desses agentes esteja restrito para o

tratamento da asma brônquica, vários estudos têm demonstrado seus benefícios

em modelos de dor inflamatória, representando a possibilidade da introdução de

novos agentes na terapia da dor inflamatória (SINGH et al., 2005; CUNHA &

FERREIRA, 2003; JAIN et al., 2001).

3. EXODONTIA DE TERCEIROS MOLARES E INFLAMAÇÃO

Os dentes terceiros molares surgem na cavidade oral geralmente por

volta dos 16 ou 18 anos de idade e suas forças de erupção podem cessar antes

mesmo de seu aparecimento completo no espaço final da arcada dentária. Dessa

maneira, não raramente surgem os diferentes tipos de mau posicionamento

envolvendo esse tipo dentário, o que muitas vezes determina a indicação de sua

remoção, seja por necessidade periodontal, seja por outras implicações, tais como

ortodônticas ou cirurgias ortognáticas.

O maior número de procedimentos operatórios dentro da especialidade

de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial, bem como, uma parcela

considerável dos procedimentos exodônticos do cotidiano de um cirurgião-dentista

generalista recai sobre a remoção cirúrgica dos terceiros molares impactados.

Achados demonstram que o gasto com este procedimento atinge cifras que, se

somadas, totalizam aproximadamente 150 a 400 milhões de dólares por ano nos

Estados Unidos ou 50 milhões de Euros no Reino Unido (POESCHL et al, 2003;

POESCHL et al, 2004).

Distúrbios de erupção ocorrem em diferentes fases do processo de

erupção dentária e podem ser devido a causas de retenção primária, retenção

secundária e impactação. Entende-se por retenção dentária primária aquela que

ocorre frente à presença de distúrbios sistêmicos envolvendo a tireóide e

paratireóide e se apresenta como uma inclusão dental ao nível de tecido

submucoso, sem a presença de barreiras físicas ou posições ectópicas. Com

relação à retenção secundária, o achado compatível relaciona-se com uma unidade

16

dentária emergindo na cavidade oral, mas seu processo de erupção está bloqueado

devido a uma anquilose decídua (FONSECA et al., 2004).

Dos distúrbios de erupção supracitados, a impactação é o tipo mais

freqüente. Nesse tipo de distúrbio o dente não atinge sua posição anatômica na

época normal de seu irrompimento devido à presença de barreiras físicas tais

como, extensa espessura e alto grau de condensação óssea, excesso de tecido

mole fibrosado ou dentes adjacentes desalinhados oriundos de um encurtamento

do arco ósseo alveolar em relação ao arco dentário. Ademais, a anquilose do dente

decíduo, trauma local prévio, dentes supranumerários, cisto e tumores

odontogênicos e hábitos parafuncionais, dentre outros, são citados como possíveis

causas de inclusão dentária (HOWER, 1993; PIECUCH, 2005).

Os dentes impactados mais freqüentemente são os terceiros molares

inferiores, seguidos dos terceiros molares superiores e, em menor grau, os caninos

superiores e os pré-molares inferiores. A maior taxa de impactação dos terceiros

molares é atribuída ao fato de serem os últimos dentes a irromper na cavidade oral

e este evento se dar quando o espaço livre disponível se encontra reduzido

(SHAPIRA & KUFTINEC, 2003).

Assim, o tratamento preconizado consiste na remoção cirúrgica de todos

os dentes inclusos, desde que esta remoção não seja contra-indicada. Tal

indicação é alicerçada no fato que sua remoção consiste fator de prevenção de

doenças periodontais e pericoronarite, de processos cariosos e reabsorção

radicular, futuras fraturas ósseas do tipo patológicas, como fator profilático de

tumores e cistos de natureza odontogênica, além de favorecimento de espaços

para movimentação ortodôntica (HOWER, 1993; DODSON, 2004, HALMOS, 2004,

SLADE, 2004, SHUGARS, 2005, BETTER, 2004).

O exame radiográfico é imprescindível para o diagnóstico e em especial

para o planejamento do tratamento. A partir dos resultados obtidos com a

realização deste exame complementar é que se torna possível classificar o tipo de

inclusão dentária de forma a uniformizar e estabelecer a técnica operatória

17

condizente com cada posição dentária. Inúmeras classificações foram propostas,

sendo que as mais utilizadas na prática cirúrgica são as propostas por Winter

(1926) e Pell & Gregory (1937) (GARCIA, 2000; BETTER, 2004).

A classificação de Winter estabelece uma relação entre o tipo de

inclusão e o longo eixo do terceiro molar e classifica em Vertical (sem inclinação),

Mesioangulado (com inclinação para a região de vestíbulo bucal) e Distoangular

(com a coroa voltada para a distal) (SUSARLA, 2005). Pell & Gregory classificam o

padrão de inclusão dentária como Posição I, II ou III. Nessa classificação

considera-se o espaço existente entre a borda anterior do ramo mandibular e a

superfície distal do segundo molar adjacente, bem como, o nível de inclusão do

dente em relação ao plano oclusal inferior. A terminação Posição I é utilizada

quando o diâmetro mesiodistal da coroa do terceiro molar encontra-se

integralmente localizado à frente do ramo mandibular; Posição II é conferido

quando o terceiro molar está posicionado parcialmente dentro do ramo mandibular

e Posição III o dente está totalmente imerso em tecido ósseo do ramo da

mandíbula. Ainda, o grau de inclusão está classificado em Posição A quando o

plano oclusal do terceiro molar é coincidente com o do segundo molar inferior;

Posição B o plano oclusal do terceiro molar encontra-se situado entre o plano

oclusal do segundo molar e o nível cervical deste e Posição C quando o plano

oclusal está localizado abaixo do nível cervical do dente adjacente, portanto, em

inclusão submucosa ou óssea (GARCIA, 2000; BETTER, 2004; HALMOS, 2004)

(Figura 3).

O procedimento cirúrgico de exodontia de terceiros molares impactados

compreende uma seqüência de manobras que visam permitir o acesso direto à

estrutura dentária e sua remoção mesmo que para isso seja necessário utilizar-se

de confecção de retalhos mucoperiosteal, ostectomia e odontosecção. O somatório

de todo o procedimento resulta num processo inflamatório de intensidade variável

(FONSECA et al., 2004).

De fato, dados da literatura confirmam a existência de graus variados de

desconforto após intervenção cirúrgica de remoção de terceiros molares. Dor,

18

edema e trismo são os achados mais freqüentes no quadro pós-operatório deste

tipo de cirurgia e pode ser associado à classificação de inclusão dentária, técnica

cirúrgica, tempo operatório e fatores intrínsecos ao paciente. Tais achados são

responsáveis por uma queda temporária na qualidade de vida e privação de certas

funções fisiológicas (CERQUEIRA, et al., 2004; van GOOL, et al., 1977; ZUNIGA,

2004).

Figura 3: Desenho esquemático dos posicionamentos dos terceiros molares mandibulares

Neste aspecto, em virtude da remoção cirúrgica dos terceiros molares

geralmente ser seguida de dor e por representar uma das atividades mais comuns

na prática de cirurgia oral, a dor pós-exodôntica de terceiros molares, representa,

portanto, um dos modelos mais representativos de dor aguda pós-cirúrgica e tem

19

sido utilizado com sucesso na avaliação da eficácia analgésica de diferentes

fármacos utilizados para esse fim (OLMEDO et al., 2002).

O procedimento cirúrgico está associado com a geração de mediadores

químicos que irão amplificar a resposta inflamatória, sensibilizando as terminações

nervosas e promovendo exsudação de líquidos ricos em proteínas para área

extravascular. As principais conseqüências de todo esse processo são o

surgimento de dor e edema nas áreas afetadas (KRUGER, 1984; SOUZA, 1988;

MEDEIROS, 2003). Após a cirurgia dos terceiros molares a dor é tipicamente breve

e seu pico de intensidade ocorre nos estágios precoces do período pós-operatório.

Por outro lado, o edema torna-se caracteristicamente máximo dentro de 48-72

horas após a cirurgia (OLMEDO et al., 2002).

4. ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS NA EXODONTIA DOS TERCEIROS MOLARES

Dados da literatura demonstram que o controle farmacológico dos

eventos dolorosos e edematosos associados com a remoção cirúrgica dos terceiros

molares pode ser feito através do uso de agentes antiinflamatórios não esteroidais

(drogas aspirina-símile), como o piroxicam (KHAN et al., 2002). Ademais, além da

adoção de abordagens não farmacológicas, como o uso de compressas mornas na

área afetada, tem sido muito usado a associação das drogas aspirina-símile com

fármacos de outros grupos, incluindo os glicocorticóides, como a dexametasona, os

relaxantes musculares, tendo como exemplo a orfenadrina e vitamina B12. Essa

estratégia parece ser extremamente interessante sob o ponto de vista terapêutico,

evidenciando uma melhora na qualidade de vida dos indivíduos submetidos a

exodontias de terceiros molares (HART & HUSKISSON, 1984; HUFFMAN & ARIZ,

1992; HYRKAS, 1993).

20

4.1 Piroxicam

O piroxicam, fazendo parte do grupo dos oxicans, pertence a uma série

de N-carboxamidas heterocíclicas de 1,2-benzotiazina-1,1-dióxido (Figura 4).

Figura 4: Estrutura da molécula do Piroxicam

O piroxicam é um inibidor não seletivo da ciclooxigenase que em altas

concentrações também inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares, diminui

a produção de radicais de oxigênio e inibe a função de leucócitos. É rapidamente

absorvido após administração oral ou retal, com pico de concentração plasmática

obtido dentro de 2 horas após a administração oral e em cerca de 5,5 horas após

administração retal (VERBEECK, 1986; VERBEECK, 1990).

Estudos demonstram que dosagens repetidas de 10, 20 e 30 mg,

diariamente, em pacientes com artrite reumatóide produzem equilíbrio plasmático

após sétimo dia. As concentrações plasmáticas do piroxicam não são

significativamente influenciadas pelo uso concomitante de aspirina, sulfato ferroso,

antiácidos e alimentos (BROGDEN et al, 1977; BROGDEN et al., 1986; EMERY et

al., 2002).

O piroxicam sofre circulação entero-hepática e é extensamente

biotransformado em metabólitos inativos, permitindo seu uso na presença de

comprometimento renal. Estima-se que sua meia-vida plasmática seja de

aproximadamente 45 horas, embora essa longa meia-vida apresente considerável

variação entre os indivíduos, podendo ser de 50 a 60 horas. A meia-vida

prolongada constitui uma vantagem em relação às demais drogas, pois permite a

21

administração de uma única dose diária. Após absorção, o piroxicam liga-se na

proporção de 99,3% às proteínas plasmáticas, com boa distribuição e com

penetração inclusive no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide

(VERBEECK, 1990).

O piroxicam é extensamente metabolizado no homem pelas vias de

hidroxilação do anel 5-pirodílico, formação de glicuronídios, ciclodesidratação e

hidrólise amídica. O principal metabólito no homem é produzido por hidroxilação do

anel piridílico e formação de glicuronídios. Cerca de 10% são eliminados na urina

sem sofrer metabolização, na forma inalterada, dentro dos primeiros oito dias após

administração. A droga é eliminada principalmente pelos rins e fezes (EMERY et

al., 2002; HENRY & MCGETTIGAN, 2003).

Em relação às suas propriedades farmacológicas e usos clínicos, o

piroxicam tem demonstrado atividade antiinflamatória superior à da indometacina,

naproxeno e fenilbutazona (BROGDEN et al, 1977; BROGDEN et al, 1986; HUSBY,

1986). Além da ação antiinflamatória, possui atividade analgésica e antipirética. A

ação analgésica tem revelado ser superior à do fenoprofeno, ibuprofeno, naproxeno

e fenilbutazona (BROOKS & DAY, 1991, JONES et al., 1997; JORDAN & WHITE,

2001).

O piroxicam, semelhante a diversas outras drogas não esteroidais, inibe

a fase secundária da agregação plaquetária induzida pelo ADP após administração

oral em indivíduos sadios ou em pacientes com artrite reumatóide. Além disso, inibe

também a agregação plaquetária induzida pelo colágeno, tanto in vivo como in vitro

(DI PIERRI et al., 1998). O efeito na agregação plaquetária permanece por período

de até duas semanas após a suspensão do tratamento.

As principais indicações clínicas do piroxicam incluem o tratamento da

artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante, gota aguda e artrite

reumatóide juvenil. Sua atividade analgésica tem sido demonstrada em alterações

músculo-esqueléticas, na dor do pós-parto e em traumatismos de menor

intensidade que ocorrem nas práticas esportivas (HUSBY, 1986).

22

Os efeitos colaterais gastrintestinais são os que ocorrem com maior

freqüência, atingindo 16% dos pacientes tratados. Úlcera péptica tem ocorrido em

cerca de 1% dos pacientes com artrite reumatóide. Tem sido relatada uma

incidência maior de ulceração em 2,6 a 6,9% dos pacientes quando utilizadas altas

dosagens. Outros efeitos colaterais relatados incluem cefaléia, mal-estar,

zumbidos, rash, edema, prurido, vertigem, insônia, depressão, nervosismo,

alucinações, confusão mental, parestesia púrpuras não-trombocitopênicas,

anemias, trombocitopenia, leucopenia e eosinofilia. Ainda, elevações reversíveis do

nitrogênio, creatinina e transaminase foram também relatadas (RICHY et al., 2004).

4.2. Dexametasona

A dexametasona é um glicocorticóide (Figura 5), análogo sintético da

hidrocortisona, cujo principal efeito farmacológico decorre de sua ação

antiinflamatória e imunossupressora. É um agente que pode ser administrado por

diversas vias, sendo em sua maioria, administrado pela via oral. Uma vez

absorvidos, os glicocorticóides se ligam à globulina ligadora de corticosteróide

(GLC) e penetram as células por difusão simples. A metabolização ocorre no fígado

(RANG et al., 2004).

Figura 5: Estrutura da molécula da dexametasona.

Inúmeros mecanismos estão envolvidos na supressão da inflamação

pelos glicocorticóides. Atualmente está claro que os glicocorticóides, através de

múltiplas células, são capazes de inibir a produção de fatores que são críticos na

geração da resposta inflamatória. Como conseqüência, ocorre uma redução na

23

liberação de fatores vasoativos e quimiotáxicos, secreção reduzida de enzimas

lipolíticas e proteolíticas, menor extravasamento de leucócitos para as áreas de

lesão e, por fim, fibrose diminuída (SCHIMMER & PARKER, 1996).

A indução da síntese de lipocortinas, proteínas pertencentes à

superfamília de proteínas dependentes de cálcio, as anexinas, tem sido sugerido

como o principal mecanismo pelo qual os glicocorticóides, como a dexametasona,

desempenham a sua atividade antiinflamatória (FLOWER, 2006; PEERS et al.,

1993). Essas proteínas possuem atividade anti-fosfolipase A2, reduzindo assim, a

biossíntese de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos) e PAF (FLOWER,

2006).

Os glicocorticóides também exercem importantes ações sobre as

respostas imunológicas específicas do hospedeiro, pelo menos parcialmente,

através de seus profundos efeitos sobre a produção de citocinas (SCHIMMER &

PARKER, 1996). Tem sido demonstrado que a dexametasona suprime a produção

de citocinas por monócitos humanos estimulados por LPS (WAAGE & BAKKE,

1988; KERN et al., 1988). Essa droga possui efeito inibitório sobre a síntese de

citocinas, tais como a IL-1, IL-8 e TNF-α, devendo ser destacado que, além de inibir

sua produção, também bloqueia vários dos seus efeitos, como é o caso da redução

da expressão de receptores para IL-8 (BARNES & ADCOCK, 1993).

Considerando-se os glicocorticóides como importantes agentes

antiinflamatórios, cujos efeitos são parcialmente devidos à atenuação da produção

de citocinas pró-inflamatórias (BLEEKER et al., 1997), é importante ressaltar que as

ações imunossupressoras e antiinflamatórias dos glicocorticóides estão

indissoluvelmente ligadas, talvez porque ambas resultam, em grande parte, da

inibição de funções específicas dos leucócitos (BOUMPAS, 1993).

Os glicocorticóides têm sido largamente utilizados na prática clínica

desde os princípios de 1950. Desde a sua introdução como abordagem terapêutica,

os glicocorticóides têm representado importante e muitas vezes decisivo

instrumento terapêutico no manejo de varias patologias. Sabe-se, no entanto, que o

24

seu uso prolongado, sobretudo via sistêmica, e limitado por importantes efeitos

adversos. Estes incluem supressão adrenal, alterações dos fâneros, ossos e tecido

conjuntivo e, em crianças, diminuição da velocidade de crescimento (PEDESEN e

O`BYRNE, 1997), dentre outros.

Os graves efeitos colaterais sistêmicos do uso prolongado de

glicocorticóides via oral motivaram o desenvolvimento de preparações de

glicocorticóides que pudessem exercer máximo efeito glicocorticóides, com

menores efeitos mineralocorticóides, visto que esses últimos efeitos respondem

pela maior parte de retenção de líquidos e eletrólitos, responsáveis pelo aumento

da pressão arterial.

4.3. Orfenadrina

Citrato de orfenadrina (RS)-dimetil-2-(2-dimetilbenzhidroxi) etil) é

amplamente empregado como um relaxante da musculatura esquelética (Figura 6).

Os relaxantes musculares esqueléticos são amplamente usados para tratar a

espasticidade que pode ocorrer na síndrome do neurônio motor superior e a dor ou

espasmo muscular decorrente de condições músculo-esqueléticas periféricas.

Essas condições são comumente encontradas na clínica e em muitos pacientes

pode causar incapacidade funcional e dor, reduzindo marcantemente a qualidade

de vida. Os relaxantes musculares esqueléticos representam um importante grupo

dentro da classe de medicamentos usados para tratar essas condições

(HINGORANI, 1971; CHOU et al., 2004).

Figura 6: Estrutura da molécula da orfenadrina

25

As drogas classificadas como relaxantes musculares esqueléticos

incluem baclofen, carisoprodol, dantrolene, tizanidina, orfenadrina, dentre outras.

Embora o mecanismo de ação da maior parte desses agentes ainda não esteja

claro, alguns autores afirmam que os benefícios terapêuticos desses agentes

parecem estar relacionados a propriedades sedativas dessas drogas. Embora as

drogas relaxantes musculares sejam capazes de aliviar os sinais e sintomas do

espasmo muscular, nenhumas delas se mostrou mais eficaz do que os analgésicos

e antiinflamatórios na melhora da dor dos pacientes (VALTONEN, 1975; CHOU et

al., 2004).

A orfenadrina é um agente espasmolítico, comumente encontrado em

associações com outras drogas. Esse agente reduz a espasticidade, a qual se

caracteriza por um aumento dos reflexos tônicos e por espasmos dos músculos

flexores, juntamente com fraqueza muscular. Com freqüência, esta espasticidade

encontra-se associada à paralisia cerebral, esclerose múltipla e acidente vascular

cerebral (SLORDAL & GJERDEN, 1999; MILLER & KATZUNG, 2003).

Considerando-se a sua farmacocinética, a orfenadrina apresenta uma

taxa de ligação protéica baixa, com seu efeito tendo início variando de 5 minutos

até 1 hora quando se utilizam as vias intramuscular ou oral, respectivamente. O

pico de concentração plasmática ocorre dentro de meia hora, quando por via

intramuscular, e entre 6 e 8 horas, quando por via oral, assegurando uma duração

de efeito de até 12 horas. A orfenadrina sofre biotransformação hepática, sendo

excretada por via renal, mas também, uma pequena parcela desse fármaco, é

excretada por via fecal (HUISMAN et al., 1979; LUTZ et al., 1983).

A orfenadrina, juntamente com um outro grande número de fármacos,

atua no alívio do espasmo muscular temporário causado por traumatismo ou

distensão locais. A maioria desses agentes atua como sedativos ou ao nível da

medula espinhal ou do tronco cerebral (BUCHS, 1970; McGUINNESS, 1983;

MILLER & KATZUNG, 2003). Ainda, alguns autores classificam essa substância

como um agente anticolinérgico de efeitos predominantes sobre o sistema motor

extrapiramidal, podendo ser utilizado para diminuir os tremores e a rigidez muscular

26

associados ao parkinsonismo, proporcionando alívio na contratura muscular sem

prejudicar o tônus ou a motilidade voluntária (GJERDEN & SLORDA, 1998;

SLORDAL. & GJERDEN,, 1999; SILVA, 2002). Em virtude de sua ação

anticolinérgica, o uso da orfenadrina está contra-indicado em pacientes com

glaucoma, retenção urinária e miastenia gravis (DRENCK & JENSTRUP, 1988;

HUNSKAAR, & DONNELL, 1991).

4.4. Vitamina B12 Fundamentais para a manutenção de processos biológicos vitais, as

vitaminas só começaram a ser estudadas no início do século XX. Já bem antes,

porém, sabia-se ser necessário incluir certos alimentos na dieta, para evitar

algumas doenças. Vitamina é um composto orgânico biologicamente ativo,

necessário ao organismo em quantidades muito reduzidas para manter os

processos vitais. Assim como as enzimas, as vitaminas representam um autêntico

biocatalizador, que intervém em funções básicas dos seres vivos, como o

metabolismo, o equilíbrio mineral do organismo e a conservação de certas

estruturas e tecidos (HILLMAN, 2006).

A vitamina B12, também denominada cianocobalamina ou cobalamina, é

uma vitamina hidrossolúvel (Figura 7). Apresenta-se, principalmente, na carne de

fígado e está associada à maturação dos glóbulos vermelhos no sangue. Como a

absorção dessa vitamina efetua-se na parte terminal do intestino delgado, após ter

sido devidamente ativada no estômago, pela ação do fator intrínseco produzido

pelas células parietais, a sua carência torna-se comum em pessoas operadas do

estômago quando foi retirada a parte que produz o fator intrínseco responsável pela

absorção da vitamina B12. Dessa maneira, são propensos a apresentarem

manifestações de falta de vitamina B12 os vegetarianos restritos (que não ingerem

carnes, ovos, leite e seus derivados), os portadores de parasitoses intestinais, as

pessoas operadas do pâncreas, os portadores de doenças inflamatórias crônicas

dos intestinos e os idosos (HILLMAN, 2006).

27

Figura 7: Estrutura Molecular da vitamina B12

A deficiência dessa vitamina se traduz em anemia pronunciada, a

chamada anemia perniciosa, por afetar os tecidos com rápida renovação celular,

particularmente a medula óssea (KIM et al, 1996). Todavia, sua restrição grave

resulta em importantes distúrbios dos nervos, não sendo corrigidos nem mesmo

pela suplementação de acido fólico, outra vitamina essencial, capaz de suprir as

necessidades de vitamina B12, mas somente sob alguns aspectos dessa carência

(RANG et al., 2004). A carência de vitamina B12 na alimentação conduz, alem dos

citados, fraqueza, anorexia, glossite e distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares

(ALPERS, 2005).

Nos seres humanos, existem duas reações enzimáticas essenciais que

exigem a presença de vitamina B12. Numa delas, a metilcobalamina atua como

intermediário na transferência de um grupo metil N5-metiltetraidrofolato para a

metionina. Na ausência de vitamina B12, não pode ocorrer a conversão do principal

folato da dieta e de armazenamento, o N5-metiltetraidrofolato, em tetraidrofolato, o

precursor dos co-fatores do folato. Em outra reação que exige a presença de

vitamina B12 e a isomerização da metilmalonil-CoA em succinil-CoA pela enzima

28

metilmalonil-CoA mutase. Na deficiência de vitamina B12 essa conversão não

ocorre, com conseqüente acúmulo anormal de metilmalonil-CoA. Acredita-se,

atualmente, que toda a ruptura da síntese de metionina esteja implicada como

causa dos problemas neurológicos (SANTI E MASTERS, 2003).

Um aspecto patológico da degeneração neurológica consiste na

degeneração da bainha de mielina dos nervos, seguida de ruptura de axônios nos

cornos dorsal e lateral da medula espinhal e nos nervos periféricos. A correção da

deficiência de vitamina B12 parece interromper a progressão da doença

neurológica. Além disso, a vitamina B12 é indicada por alguns autores para tratar

dores musculares ou articulares. Entretanto, sua eficácia como analgésico nestas

situações não está completamente confirmada (ALPERS, 2005).

5. JUSTIFICATIVA

A exodontia dos terceiros molares é o procedimento mais comum na

prática da cirurgia buco-maxilo-facial. A retenção desses dentes pode atuar como

agente desencadeador de complicações locais e sistêmicas, o que justifica sua

remoção. Ainda, dependendo da angulação e da severidade da impactação, a

remoção dos terceiros molares pode representar um procedimento cirúrgico

invasivo, determinando, portanto, um trans e um pós-operatório extremamente

doloroso, reduzindo sobremaneira a qualidade de vida dos pacientes.

Neste sentido, a redução ou completa eliminação da dor inflamatória,

através de uma técnica anestésica adequada e o uso de antiinflamatórios não

esteroidais (drogas aspirina-símile) e antiinflamatórios esteroidais (glicocorticóides)

deve constituir o principal objetivo do cirurgião dentista.

Com alguma freqüência esses agentes terapêuticos apresentam-se em

associações que visam reduzir o risco de toxicidade inerente a cada fármaco como,

por exemplo, distúrbios do trato gastrintestinal com o uso de drogas aspirina símile

e alterações no metabolismo dos carboidratos e proteínas com os glicocorticóides,

29

assegurando os benefícios terapêuticos dos fármacos associados. Apesar disso, é

lícito enfatizar que em toda a associação de medicamentos existe o risco de se

produzirem interações que podem modificar favorável ou desfavoravelmente a

atividade das drogas, aumentar a toxicidade e as reações adversas dos

medicamentos, podendo expor o paciente ao risco de efeitos adversos dos

fármacos, e elevar o custo do tratamento.

Desta forma, com base no exposto, o presente estudo busca avaliar os

benefícios terapêuticos e os prováveis efeitos adversos de uma associação de

fármacos contendo um antiinflamatório não-esteróide (PIROXICAN), um

antiinflamatório esteróide (DEXAMETASONA), um relaxante muscular

(ORFENADRINA) e uma vitamina do complexo B (VITAMINA B12) na dor

inflamatória após a extração de terceiros molares inferiores (mandibulares) em

voluntários sadios.

30

OOBBJJEETTIIVVOOSS

31

II. OBJETIVOS 1. OBJETIVO GERAL

• Avaliar a eficácia e a segurança da combinação de piroxicam,

dexametasona, orfenadrina e cianocobalamina no modelo de dor e inflamação na

exodontia do terceiro molar mandibular.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Avaliar a intensidade de dor nos voluntários após extração dos

terceiros molares através de uma escala analógica visual (0 a 10 pontos);

• Avaliar a intensidade de dor nos voluntários após extração dos

terceiros molares através da quantidade de medicação de escape consumida para

o alívio da dor;

• Analisar o edema facial nos voluntários após extração dos terceiros

molares através de medidas da face usando escala métrica calibrada;

• Identificar o grau de satisfação do paciente com relação ao tratamento

através de escores que variam de fraco a excelente;

• Avaliar a segurança através da identificação dos efeitos colaterais nos

voluntários após o uso da combinação de piroxicam, dexametasona, orfenadrina e

cianocobalamina.

32

MMAATTEERRIIAAIISS EE MMÉÉTTOODDOOSS

33

III. MATERIAIS E MÉTODOS 1. SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS

Participaram desse estudo oitenta voluntários adultos saudáveis os quais

necessitavam remoção de terceiros molares mandibulares e concordaram em

participar espontaneamente. Não houve restrições quanto ao grupo étnico. Todos

os voluntários tiveram confirmado as condições saudáveis através de exames

clínicos e laboratoriais. Ainda, os sujeitos do presente estudo não consumiram nos

três meses prévios ao início da pesquisa nenhum medicamento, incluindo aqueles

vendidos sem prescrição médica, que pudesse afetar respostas inflamatórias, como

também não apresentavam doenças sistêmicas, não faziam consumo de álcool,

tabaco ou quaisquer outras condições que não permitissem a sua participação.

Os voluntários participaram inicialmente de um processo de seleção, no

qual deveriam assistir a uma reunião onde receberam esclarecimentos iniciais

sobre as condições nas quais seria desenvolvida a pesquisa clínica. Nesta etapa foi

realizada avaliação odontológica, incluindo realização de radiografia panorâmica

convencional e apical do 3º molar, registro de dados demográficos (incluindo

pressão sanguínea sistólica e diastólica, freqüência cardíaca, medida de

temperatura corpórea e aferição de peso) e coleta de sangue para análise clínica e

laboratorial. Os exames laboratoriais foram realizados somente no pré-estudo

(seleção do voluntário), conforme descrito no ANEXO II.

Após o recebimento dos resultados dos exames radiológicos e de análise

clínica e laboratorial, o investigador informou ao voluntário se o mesmo poderia

participar do estudo e forneceu as orientações pertinentes em caso contrário. Nesta

ocasião os voluntários já foram também informados sobre as restrições de uso de

medicamentos e demais quesitos (diretrizes e restrições) comentados adiante.

Antes da admissão no estudo, os voluntários foram avaliados das

condições emocionais para participar da investigação, ocasião em que foram

prestadas as informações adicionais relativas ao estudo em questão. Após isso, os

34

voluntários tiveram todas as dúvidas restantes esclarecidas, e caso concordassem,

assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participação no

estudo. Previamente à assinatura do Termo de Consentimento, o paciente foi

informado do seu direito de deixar o estudo se desejar ou considerar conveniente.

Todos os participantes foram esclarecidos sobre possíveis riscos e

benefícios do estudo, e um consentimento escrito informado foi obtido deles. A

idade dos voluntários selecionados estava na faixa entre 15 e 65 anos de idade.

Além disso, os mesmos eram capazes deglutir os comprimidos e cooperar

adequadamente com o procedimento de ensaio. Para todas as mulheres foi exigido

ter um teste negativo de gravidez pelo menos 15 dias antes da cirurgia.

2. DELINEAMENTO DO ESTUDO Um estudo prospectivo, randomizado, duplo cego controlado foi

desenvolvido para determinar a eficácia e os eventos adversos apresentados pela

combinação de 10 mg de piroxicam, 1 mg de dexametasona, 35 mg de citrato de

orfenadrina e 2,5 mg de cianocobalamina (Rheumazin®; Catafarma, Santa

Catarina, Brasil), ou usando 20 mg de piroxicam isoladamente (Feldene®; Pfizer,

São Paulo, Brasil) como o controle positivo.

As etapas do desenvolvimento do ensaio clínico estão delineadas a

seguir.

35

SELEÇÃO DE VOLUNTÁRIOS

AVALIAÇÃO BASAL DE EDEMA E ESCALA DE DOR

CIRURGIA T0

Delineamento do ensaio clínico

Para a padronização do estudo, somente exodontias consideradas

moderadamente difíceis (de acordo com a classificação de Winter ou Pell &

Gregory) foram aceitas. Para esta qualificação, uma radiografia panorâmica foi feita

para determinar a posição do elemento dentário. Foram selecionados os voluntários

que apresentaram uma condição de erupção dentária completa, parcial ou

impactado em combinação a qualquer posição clássica conforme a classificação de

Winter ou Pell & Gregory (GARCIA, 2000; BETTER, 2004; HALMOS, 2004).

A classificação de Winter mostra a relação entre a inclinação do terceiro

molar e distal em relação aos segundos molares e a classificação por Pell e

MMEEDDIICCAAÇÇÃÃOO (30min pós CIRURGIA)

T1 1a AVALIAÇÃO (30 min após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA)

2a AVALIA T2ÇÃO (1h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA)

3a AVALIAÇÃO (2h após MEDICA T3ÇÃO (DOR, EDEMA)

T44a AVALIAÇÃO (3h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA)

5a AVALIAÇÃO (4h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA) T5

6a AVALIAÇÃO (5h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA)

MEDICAÇÃO FINAL (96h após MEDICAÇÃO INICIAL)

T6

7a AVALIAÇÃO (24h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA) visita 1 + MMEEDDIICCAAÇÇÃÃOO

8a AVALIAÇÃO (48h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA) visita 2 + MEDICAÇÃO

9a AVALIAÇÃO (72h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA) visita 3 + MEDICAÇÃO

10a AVALIAÇÃO (120h após MEDICAÇÃO (DOR, EDEMA E TRISMA) visita 4 -

36

Gregory é extensamente usada para predizer a dificuldade de extrair terceiros

molares mandibulares impactados. A classificação de tais molares é baseada nas

relações espaciais do dente (como mostrado por radiografia) com o ramo

ascendente da mandíbula e com o plano oclusal. Além de se obedecer tais

classificações, o tempo de cirurgia foi calculado para ser menor do que 40 minutos.

Depois da seleção e observado um período de pelo menos 1 semana

sem fazer uso de qualquer medicação, os voluntários considerados qualificados

para participar do estudo foram agendados para realização do procedimento

cirúrgico (exodontia do 3º molar) no Serviço de Cirurgia Buco-Dentária da

Faculdade de Odontologia da Universidade Federal do Ceará (UFC). Em todas as

exodontias foram utilizados como anestésico local mepivacaína a 2% associada a

adrenalina (1: 100. 000) (Scandicaine 2%) por técnica de anestesia intraoral

mandibular direta. Quando necessária, a osteotomia foi realizada com broca

número 702 sob irrigação simultânea com solução fisiológica.

Após o procedimento e conforme avaliação do pesquisador responsável

pelo procedimento odontológico o voluntário foi encaminhado para a Unidade de

Farmacologia Clínica (UNIFAC) da Faculdade de Medicina da UFC para a dispensa

da medicação conforme randomização. O voluntário foi avisado previamente que

após a administração da medicação deveria permanecer na UNIFAC por 04 horas.

Em tempo, a UNIFAC, credenciada pela Agência Nacional de Vigilância

Sanitária, dispõe de uma estrutura assistencial própria que consiste de salas para

consultório, enfermarias, posto de enfermagem perfazendo um total de 24 leitos,

destinados exclusivamente para ensaios clínicos e fármaco-clínicos, além de toda

infra-estrutura para internamento de voluntários. Está equipada com uma unidade

de procedimentos especiais, dotada de monitores de eletrocardiografia, oxímetro de

pulso, cardioversor/desfibrilador, ventilador artificial, bombas de infusão e toda a

medicação necessária para procedimentos de urgência, inclusive ressuscitação

cardiopulmonar.

37

Após 30 minutos da realização do procedimento cirúrgico, cada voluntário

recebeu por via oral um comprimido de Rheumazin® ou Feldene® juntamente com

um copo de água (240mL). A primeira administração foi realizada na UNIFAC e

partir daí os voluntários foram solicitados a ingerir um comprimido, uma vez ao dia,

durante os próximos 04 dias seguintes. Ao final do tratamento foi realizada a

contabilidade da medicação dispensada, assegurando desta forma, a adesão do

paciente ao estudo. Após essa administração inicial da medicação em estudo os

voluntários ficarão em observação durante 04 horas visando à detecção de

possíveis eventos adversos. (Os voluntários foram instruídos sobre os efeitos

adversos em potencial que podem ocorrer durante o curso do tratamento, bem

como sobre a necessidade de comunicá-los imediatamente ao investigador ou sua

equipe Anexo II).

Todos os medicamentos foram colocados em envelopes idênticos e

claramente marcados com as iniciais do nome de cada paciente. A eficácia de

analgésico foi determinada de acordo com a dor pós-operatória mensurada através

de uma escala visual e através da quantidade de consumo de paracetamol (750

mg) (Tylenol; Janssen-Cilag, São Paulo, Brasil) como analgesia de escape, sempre

que o paciente julgasse ser necessário. Para a análise do edema foi utilizada uma

fita métrica calibrada medindo-se as distâncias entre pontos demarcados na face

do voluntário antes de se iniciar qualquer procedimento.

As pontuações de dor foram medidas antes do procedimento operatório

(dados basais) e nas 6ª, 24ª, 48ª, 72ª e 120ª hora de tratamento com o auxílio de

uma escala visual analógica (EVA). Esta escala utiliza uma linha em que se

demarcam 10 pontos que representam as graduações das sensações de dor, onde

0 indica ausência de dor e 10 a máxima dor suportada. Tais pontuações foram

indicadas pelos voluntários na sexta hora após uso do respectivo fármaco e durante

as visitas subseqüentes. Para isso, foram solicitados aos pacientes que indicassem

com uma marca ao longo desta linha correspondente à quantia de dor a qual eles

tinham experimentado no período anterior (O’BRIEN et al., 1996).

38

Além da escala visual analógica, a intensidade dolorosa foi também

avaliada por meio de uma escala qualitativa determinada pelo consumo de

analgésico de escape. Neste sentido, durante o estudo, foi permitido aos pacientes

levar analgésicos de escape (paracetamol 750 mg), caso a dor pós-operatória não

fosse controlada pelos medicamentos estudados. A quantidade de paracetamol foi

calculada em gramas durante os cinco dias de estudo, onde a dose máxima

permitida foi de 3 g por dia. A necessidade de mais de 6 g como analgesia de

escape nas primeiras 48 h constituiu fracasso em responder ao tratamento

selecionado e o paciente foi retirado estudo. Não foi permitido o uso concomitante

de nenhum outro medicamento, incluindo aqueles adquiridos sem receita médica.

Imediatamente antes da anestesia e cirurgia foram registradas as

medidas de face (mm) através de uso de uma fita métrica calibrada. Essa medida

foi utilizada para avaliar o edema facial posterior. Para isto foi usada a soma dos

valores entre três pontos fixos demarcados com caneta permanente. A primeira

medida foi a partir do bordo inferior do lóbulo da orelha ao pogônio, atravessando a

região correspondente ao terceiro molar inferior (Figura 8-A). O segundo foi da

parte inferior lóbulo da orelha à comissura labial (Figura 8-B). A soma destas

primeiras medidas foi considerada como valor basal de cada voluntário. Depois

disso, os registros foram feitos às 6, 24, 48, 72 e 120 horas após a cirurgia a fim de

se comparar aos respectivos dados basais. Em todas as visitas, foi solicitado aos

voluntários que receberam Feldene® ou Rheumazin® para informar quaisquer

desconfortos durante o estudo, além de efeitos adversos da medicação.

39

A

B

B

A

Figura 8: Desenho esquemático demonstrando os pontos para

avaliação de edema facial. A primeira medida foi tomada a partir da parte inferior

do lóbulo da orelha ao pogônio, atravessando região correspondente ao terceiro

molar mandibular (A). A segunda medida foi feita considerando a parte inferior do

lóbulo da orelha à comissura labial (B).

Ao final do estudo foram solicitados aos participantes do estudo que os

mesmos procedessem a uma avaliação geral do tratamento considerando

analgesia e controle do edema. Para essa avaliação, os participantes utilizaram

uma classificação em graus de satisfação através de pontuações 0, 1, 2, 3 ou 4

40

como pobre, moderado, bom, muito bom ou excelente, respectivamente. Depois

dessa avaliação, os pacientes foram então liberados do estudo.

3. ASPECTOS ÉTICOS

3.1. Comitê de Ética em Pesquisa

Para a seleção dos voluntários foram seguidos critérios de exclusão e de

inclusão em conformidade com o protocolo aprovado pelo Comitê de Ética da

Universidade Federal de Ceará.

O projeto de pesquisa, com o protocolo experimental e o Termo de

Consentimento, foram submetidos ao Comitê de Ética em Pesquisa da

Universidade Federal do Ceará, credenciado pelo CONEP - Conselho Nacional de

Saúde/MS.

3.2. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Os voluntários receberam uma explanação da natureza e dos objetivos

do estudo. Foi enfatizado que o estudo tem a finalidade de pesquisa, e que o

voluntário não poderá esperar que haja qualquer efeito terapêutico. A partir desta

explanação, deve ficar claro para o voluntário ele é livre para se retirar a qualquer

momento do estudo sem ser obrigado a fornecer o motivo de fazê-lo e sem que isto

cause qualquer prejuízo no seu atendimento junto à UNIFAC.

Uma vez aprovada a participação do voluntário no estudo, foi solicitado a

cada voluntário que, caso concordasse, assinasse o Termo de Consentimento

(Anexo I) para participar no estudo, antes da admissão no primeiro período de

tratamento.

O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque (1965)

e revisões subseqüentes estabelecidas em Tóquio (1975), Veneza (1983), África do

41

Sul (1996) e Edimburgo (2000), e com a resolução 196/96 do Ministério Brasileiro

de Saúde (Anexo III).

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO

Os seguintes critérios foram atendidos para que o voluntário fosse

admitido no estudo:

• Voluntário de ambos os sexos com idade entre 16 e 65 anos;

• Voluntário examinado e considerado indicado a exodontia do 3º molar;

• Voluntário foi capaz de compreender a natureza e objetivo do estudo,

inclusive os riscos e efeitos adversos e com intenção de cooperar com o

pesquisador e agir de acordo com os requerimentos de todo o protocolo, o que foi

confirmado mediante a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO

A presença de qualquer um dos seguintes critérios abaixo excluiu o

voluntário do estudo:

• . Voluntário tem hipersensibilidade conhecida aos fármacos utilizados

neste protocolo ou a compostos quimicamente relacionados; história de reações

adversas graves;

• História ou presença de doença hemorrágica;

• História de úlcera péptica em atividade;

• Achados eletrocardiográficos que, a critério do investigador, não

possibilitam recomendar sua participação no estudo;

• Os resultados dos exames laboratoriais foram considerados, pelo

investigador, clinicamente significativos para fins deste estudo;

42

• Fez uso de medicação regular dentro de 01 semana ao início do

estudo, que o investigador julga clinicamente significante para não participação no

estudo;

• Foi hospitalizado por qualquer motivo nas seis semanas antecedentes

ao início do estudo;

• Mulheres grávidas;

• Tem qualquer condição que o investigador julga relevante para a não

participação do estudo.

6. PROCEDIMENTO CIRÚRGICO NA EXODONTIA DOS TERCEIROS MOLARES INFERIORES INCLUSOS

Para a exodontia dos terceiros molares inferiores inclusos (cirurgia de

dentes inclusos), realizou-se uma cirurgia que consistiu das seguintes fases:

levantamento de retalho mucoperiósteo, exposição da linha de extração livre,

remoção do dente, limpeza de ferida e sutura (WINTHER, 1977).

O grau de dificuldade na remoção de um dente impactado dependente da

capacidade de se obter o melhor acesso ao mesmo (PETERSON, 1996). O

mucoperiósteo, inclui a mucosa e o periósteo na sua espessura total. Esses tecidos

devem ser incisados para que se obtenha um campo operatório mais limpo. A

incisão deve ser firme e única, para se evitar lacerações e apoiada sobre osso

sadio. O deslocamento do retalho deve ser muito cuidadoso com rebatimento para

junto da linha oblíqua externa com um destaca-periósteo. Quando o retalho é

rebatido além da linha oblíqua externa, pode resultar em aumento das

complicações pós-operatórias com elevação do índice de morbidade (MEDEIROS,

2003).

O osso recobre a superfície do terceiro molar incluso e, para a sua

remoção quase sempre é necessário uma osteostomia ou remoção do tecido ósseo

o que promove uma intensa resposta inflamatória em decorrência de ser uma

manobra desencadeante de acentuado traumatismo. É conveniente lembrar da

43

relação direta entre trauma e edema. A osteostomia é realizada com o uso de

instrumentos rotatórios (brocas) que pelo atrito com o tecido ósseo promove uma

elevação da temperatura local, passível de provocar lesão no tecido ósseo

remanescente e que pode evoluir para necrose, comprometendo intensamente o

resultado terapêutico do ato operatório. A osteostomia é iniciada no sentido vertical,

paralela e logo atrás da raiz distal do segundo molar (GREGORI, 1996).

Na etapa subseqüente, remove-se o tecido ósseo que recobre as

porções vestibular e distal do dente impactado até abaixo da linha cervical. A

seguir, a broca é utilizada para se remover o osso medular entre o dente e o osso

cortical na área medular, o que se denominada “fazer um fosso”. Isso possibilita

pontos de apoio para a utilização de alavancas (KRUGER, 1984).

A remoção de quantidade adequada da cobertura óssea distalmente à

coroa propicia a exposição do dente para assegurar uma linha de extração livre.

Após a exposição adequada da coroa, um elevador reto é colocado mesialmente,

tão perto quanto possível, do colo do dente. Com movimentos rotatórios, o dente é

levantado do alvéolo (WINTHER, 1977).

Após a remoção do dente impactado do processo alveolar, realiza-se o

debridamento das esquíolas ósseas e de outros fragmentos da ferida. Esta é então

irrigada com uma solução salina estéril tomando-se o cuidado de também irrigar

meticulosamente abaixo do retalho mucoso. Uma vez preso, o folículo é elevado

com uma pressão lenta e contínua até que se desprenda dos tecidos moles e duros

à sua volta (PETERSON, 1996).

Na etapa final, realizou-se a manobra de síntese ou de suturas que

visaram reposicionar as estruturas anatômicas que foram rompidas ou

interrompidas durante o desenvolvimento do ato operatório. São de fundamental

importância para a evolução da ferida cirúrgica, principalmente por favorecer a

imobilização dos tecidos, por reduzirem os espaços anatômicos e por criarem

condições para a estabilização do coágulo. Quase sempre são feitas suturas

simples interrompidas (GREGORI, 1996).

44

O procedimento cirúrgico buco-dentário pode ser resumido como se

segue:

• Anti-sepsia com Periogard® (solução de cloroexidina a 0,12%);

• Preparo do campo operatório;

• Anestesia local por bloqueio regional dos nervos alveolar inferior,

lingual e bucal com mepivacaína (6 a 8 mL, por procedimento);

• Incisão e descolamento do retalho muco-periostal;

• Dissecação e remoção do capuz pericoronário;

• Osteotomia (quando necessário) com brocas 702 e simultânea

irrigação com soro fisiológico;

• Remoção do dente com uso de alavancas ou fórceps apropriados;

• Limpeza da cavidade alveolar;

• Reposicionamento do retalho e sutura por pontos com fio de seda 3-0.

Trata-se, portanto, de um procedimento traumático que induz uma

intensa reação inflamatória aguda sucedida por trismo, edema e dor.

7. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Para a análise estatística foi utilizado o teste t-Student para valores

paramétricos e o teste de Mann-Whitney para parâmetros não paramétricos. Para a

significância foi considerada p<0,05.

45

RREESSUULLTTAADDOOSS

46

III. RESULTADOS

1. DISTRIBUIÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS NOS GRUPOS RHEUMAZIN® OU FELDENE®

O presente ensaio clínico, controlado e randomizado, envolveu oitenta

voluntários submetidos à extração dos terceiros molares inferiores. Após os

processos de seleção e inclusão dos voluntários, os mesmos foram alocados em

dois grupos diferentes de forma aleatória. Ao final do estudo, observou-se a

distribuição dos mesmos quanto à idade nesses grupos.

No grupo Rheumazin (Grupo R) foram incluídos trinta e nove voluntários,

com a idade variando de 15 a 50 anos, sendo a média de idade neste grupo de 23

anos. Os voluntários que receberam Feldene (Grupo F) foram constituídos por 41

voluntários com a idade variando entre 16 e 43 anos, sendo a média de idade de

22,7 anos. Ambos os grupos foram considerados homogêneos de acordo com a

idade ou gênero uma vez que não foi observada nenhuma diferença estatística

(p>0,05) entre os grupos quando esses parâmetros foram avaliados (Figura 9).

0

10

20

30

40

50

F=Feldene

R=Rheumazin

V = N. voluntários/grupo Id= Média das idades/grupo V

Id

Figura 9: Distribuição dos voluntários nos grupos Rheumazin (R) ou Feldene (F). Os voluntários foram alocados aleatoriamente nos diferentes grupos. Ao final

verificou-se Idade média no grupo R= 23 (15-50) anos e Idade média no grupo

F=22,7 (16- 43) anos.

47

2. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DA ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA)

Como descrito anteriormente, a dor foi medida usando uma escala visual

analógica (EVA). O valor basal para ambos os grupos foi o ponto 0 da escala

(escore zero). Tal escore indica a ausência de sintomatologia dolorosa, enquanto

que escores subseqüentes, graus progressivos de dor, até o escore 10, o qual

indica o máximo de dor suportável.

Nos intervalos de tempo de 6, 24, 48, 72 e 120 horas após a

administração dos medicamentos (Rheumazin® ou Feldene®), os voluntários

informaram a intensidade de dor indicando na escala visual analógica.

Independente do tratamento utilizado, o máximo grau de dor foi dois (2), sendo os

escores mais prevalentes 0 ou 1. O tratamento com Rheumazin® mostrou uma

redução estatisticamente significante (p<0,05) na sintomatologia dolorosa nos

tempos 6 e 120 horas após a administração dos fármacos em estudo, comparado

ao tratamento com Feldene®. De fato, na 6ª hora, 25 voluntários (64,1% da

amostra) que receberam Rheumazin® indicaram escore zero na escala visual

analógica, enquanto apenas 14 (34,1% da amostra) daqueles que receberam

Feldene® indicaram esse escore. Ainda, 120 horas após a administração dos

fármacos os 39 (100% da amostra) e 33 (80,49% da amostra) voluntários que

receberam Rheumazin® e Feldene®, respectivamente, indicaram escore zero

(Tabela 1; Figura 10).

48

Tabela 1 – Número de pacientes que indicaram os diferentes escores de dor usando a escala visual analógica de dor (EVA).

ESCORES GRUPO TEMPO 0 1 2 MÉDIA

Valor -p

FELDENE 16 21 4 0,1003

RHEUMAZIN

6 h

26 15 1 0,0839 *

0,026

FELDENE 24 16 1 0,0859

RHEUMAZIN

24 h

33 7 2 0,0839

0,072

FELDENE 29 9 3 0,0973

RHEUMAZIN

48 h

33 8 1 0,0750

0,367

FELDENE 29 8 2 0,0911

RHEUMAZIN

72 h

36 5 0 0,0517

0,110

FELDENE 33 5 1 0,0723

RHEUMAZIN

120 h

40 1 0 0,0244 *

0,041

Os pacientes que receberam Feldene® ou Rheumazin® informaram a

intensidade de dor indicando-a na Escala Visual Analógica (EVA) nos tempos de 6,

24, 48, 72 e 120 h. (*) indica p< 0,05; Teste de Mann-Whitney.

49

0 24 48 72 96 1200.00

0.25

0.50

0.75

1.00 FeldeneRheumazim

Time (h)

Pain

Vis

ual A

nalo

gue

Scal

e (m

m)

*

*

Figura 10: Curva Temporal de Desenvolvimento de Dor Pós

Operatória Associada com a Exodontia dos Terceiros Molares Inferiores em Voluntários Sadios usando uma Escala Visual Analógica (EVA). Pacientes

receberam Feldene® ou Rheumazin® 30 minutos após o procedimento cirúrgico

e a partir daí diariamente durante 4 dias. Os mesmos foram solicitados a informar

a intensidade da dor indicando um escore (0-10) na EVA nos diferentes intervalos

de tempo (6, 24, 48, 72 e 120 horas) após a administração dos fármacos. Os

dados representam média ± EPM dos escores. *p<0,05 (Teste T de Student).

50

3. AVALIAÇÃO DA DOR ATRAVÉS DO CONSUMO DE ANALGÉSICO DE ESCAPE

Os achados anteriores foram corroborados pela análise das quantidades

totais de medicação analgésica de escape consumida (paracetamol). Embora não

tenha alcançado diferença estatística (p>0,05), observou-se uma tendência a um

menor consumo de analgésico de escape (paracetamol) nos voluntários que

receberam Rheumazin®.

De fato, a quantidade de paracetamol, em gramas (g), usada pelos

voluntários tratados com Rheumazin® foi de 28,5 g, enquanto aqueles voluntários

que receberam Feldene® consumiram 36 g de paracetamol durante todo o período

do presente estudo (Tabela 2).

Tabela 2: Quantidade (g) de medicação analgésica de escape (paracetamol 750 mg) necessária para alívio da dor não controlada por Feldene® ou Rheumazin®

em voluntários sadios submetidos à exodontia dos terceiros molares inferiores.

CONSUMO DE PARACETAMOL (g)

GRUPO 6 h 24 h 48 h 72 h 120 h

FELDENE® 0,231±0,068 0,308±0,075 0,231±0,068 0,205±0,066 0,128±0,054

RHEUMAZIN® 0,292±0,072 0,231±0,068 0,146±0,056 0,073±0,041 0,098±0,047

Os pacientes que receberam Feldene® ou Rheumazin® informaram a

quantidade de dor indicando-a através do consumo de Paracetamol nos tempos de

6, 24, 48, 72 e 120h. Os dados representam média ± EPM do consumo de

paracetamol expresso em gramas (g). p>0,05 (Teste T de Student).

51

4. AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA ATRAVÉS DO NÚMERO DE EFEITOS ADVERSOS

Além das análises da dor e do edema, em cada visita os voluntários que

estavam recebendo Feldene® ou Rheumazin® foram solicitados a relatar qualquer

desconforto observado durante o estudo, além dos efeitos adversos que porventura

tivessem ocorrido. Os voluntários que receberam Feldene® relataram um grande

número de efeitos adversos, incluindo dor de cabeça, distúrbios gastrintestinais,

febre, calafrios, insônia e parestesia. Por outro lado, dentre os voluntários que

receberam Rheumazin®, apenas um relatou a ocorrência de moderada dor gástrica

(Tabela 3).

Tabela 3: Efeitos adversos relatados pelos voluntários sadios submetidos à exodontia dos terceiros molares inferiores após o uso de Feldene® ou Rheumazin®.

EFEITOS ADVERSOS FELDENE (n) RHEUMAZIN (n)

Dor de cabeça 3 -

Náusea, dor gástrica 2 1

Febre, calafrios 3 -

Insônia, parestesia 2 -

Total 10 (25,6%) 1 (2,43%)

Os pacientes que receberam Feldene® ou Rheumazin® informaram a

quantidade de dor indicando-a através do consumo de Paracetamol nos tempos de

6, 24, 48, 72 e 120h.

52

5. AVALIAÇÃO DO EDEMA ATRAVÉS DE MEDIDAS FACIAIS

Para a análise do edema, os pacientes foram avaliados diariamente e os

dados expressos em milímetros (mm), sendo considerado a variação na medida

facial, comparado com os dados basais obtidos no início do estudo, antes da

cirurgia, que foram iguais a zero. Foi observado que nenhum dos fármacos

(Rheumazin e Feldene) usados no presente estudo foram capazes de inibir o

edema induzido pelo procedimento cirúrgico, que foi máximo na 6ª hora após o

procedimento cirúrgico e persistiu até 120 horas (Figura 9).

0 24 48 72 96 1200

2

4

6

8

10

12Rheumazin

Time (h)

Edem

a (m

m)

0 24 48 72 96 1200

2

4

6

8

10

12

Feldene

Edem

a (m

m)

Figura 11: Curva temporal para o desenvolvimento do edema pós-operatória associado com a exodontia dos terceiros molares inferiores em voluntários sadios usando uma escala métrica calibrada (mm). Pacientes

receberam Feldene ou Rheumazin 30 minutos após o procedimento cirúrgico e a

partir daí diariamente durante 4 dias. A primeira medida da face foi feita na 6ª

hora após administração dos fármacos e a partir dai nos tempos 24, 48, 72 e 120

horas após a cirurgia. Os dados representam média ± EPM dos escores. *p>0,05

n=80 (Teste T de Student).

53

6. AVALIAÇÃO DOS TRATAMENTOS ATRAVÉS DO GRAU DE SATISFAÇÃO DOS PACIENTES

Ao término do estudo os pacientes foram solicitados a avaliar o

tratamento considerando-se a dor e o edema. Os pacientes avaliaram a eficácia

das drogas atribuindo-se critérios Pobre, Moderado, Bom, Muito Bom ou Excelente.

Tais parâmetros corresponderam a escores 0, 1, 2, 3 ou 4, respectivamente.

Embora não tenha alcançado diferença estatística (p>0,05), dentre os voluntários

que receberam Rheumazin®, 95% afirmaram que o tratamento foi muito bom ou

excelente, enquanto que dentre aqueles que receberam Feldene®, 79,5%

atribuíram os mesmos critérios para o tratamento (Tabela 4).

Tabela 4: Grau de satisfação dos voluntários sadios submetidos à exodontia dos terceiros molares inferiores com relação aos tratamentos Feldene ou Rheumazin considerando-se o controle da dor e do edema

ESCORE GRUPO 0 1 2 3 4

MÉDIA ±

EPM

Valor p

FELDENE® 0 (0%)

2 (5,1%)

6 (15,4%)

7 (18%)

24 (61,5%)

3,56±0,15

RHEUMAZIN® 0 (0%)

0 (0%)

2 (5%)

9 (22%)

30 (73%)

3,68±0,09

0,225

Os pacientes avaliaram a eficácia das drogas atribuindo-se critérios

Pobre, Moderado, Bom, Muito Bom ou Excelente. Tais parâmetros

corresponderam a escores 0, 1, 2, 3 ou 4, respectivamente.

54

DDIISSCCUUSSSSÃÃOO

55

IV. DISCUSSÃO

A remoção dos terceiros molares é uma das atividades mais comuns na

prática de cirurgia oral e geralmente é acompanhada por efeitos indesejáveis que

incluem dor, edema e trisma. Desta forma, a dor após a extração dos terceiros

molares é um dos modelos mais representativos de dor aguda pós-operatória e tem

sido usado com grande êxito nos últimos anos para avaliar a eficácia analgésica de

diferentes drogas (BARDEN et al., 2004; KRUGER, 1984; SOUZA, 1988;

MEDEIROS, 2003).

Esses procedimentos cirúrgicos implicam em liberação de mediadores

químicos, sensibilidade de terminações nervosas e retenção de líquido rico em

proteína no espaço extravascular. As conseqüências desse processo podem ser o

aparecimento, principalmente, de dor e edema (CERQUEIRA, et al., 2004). A dor é

tipicamente breve e atinge seu pico nas fases iniciais do período pós-operatório, ou

seja, dentro das primeiras 24 horas após a extração, enquanto o edema é

caracteristicamente máximo 48-72 horas após a intervenção cirúrgica e a

compressão das terminações nervosas livres pelo edema (BASBAUM & LEVINE,

1990; BOZIC et al., 1996; DRAY, 1995; COTRAN & BRISCOE, 1997; GEBHART &

MCCORMACK, 1994; OLMEDO et al., 2002).

Dados da literatura demonstram o controle farmacológico da dor após

cirurgia oral com drogas antiinflamatórias não esteroidais (DAINES) tais como

piroxicam e outros oxicans (DESJARDINS, 1988). Embora essas drogas sejam

capazes de inibir a produção e liberação de prostaglandinas (PGs), metabólitos do

ácido araquidônico envolvidos no processo inflamatório (dor, edema), seus efeitos

sobre a síntese de leucotrienos (LTs) através da via das lipooxigensases ainda não

está claro (HART & HUSKISSON, 1984; RAINSFORD, 1985a, RAINSFORD,

1985b; VANE & BOTTING, 1987; MEADE et al., 1993; VANE & BOTTING, 1995,

ABRAMSON & WEISSMAN, 1989; MONCADA et al., 2001; FLOWER, 2006).

56

Apesar disso, é sabido que os LTs podem contribuir para um aumento da

resposta inflamatória na área lesada (16). Embora as DAINES sejam capazes de

prevenir a ocorrência de muitos eventos da resposta inflamatória, como a dor, em

muitos casos esses agentes não conseguem prevenir a formação do edema. A

prevenção do edema pode se dar de uma maneira mais efetiva após o uso de

antiinflamatórios esteroidais (glicocorticóides), como a dexametasona (KAAL &

VECHT, 2004; HIRSCHELMANN et al., 1991; GOLIKOV et al., 1994; STEWART et

al., 2002; CLARK et al., 1993).

Os efeitos terapêuticos dos glicocorticóides são geralmente atribuídos à

supressão de múltiplas vias sinalizadoras envolvidas na resposta inflamatória

levando a uma redução nos níveis de mediadores químicos da inflamação (PGs,

LTs, citocinas) no sítio da injúria. Essas drogas são responsáveis pela indução da

síntese de vários genes, incluindo o gene da lipocortina, que inibe a fosfolipase A2

(PLA2), uma enzima responsável pela ativação das vias das ciclooxigenases, que

determina formação de PGs, e pela ativação da via das lipooxigenases,

responsável pela síntese dos LTs (17, 18). Tal mecanismo de ação pode explicar,

pelo menos em parte, o efeito global desses agentes sobre as células, contribuindo

para a redução das conseqüências da resposta inflamatória, especialmente o

edema (CAMERON, 2005; KAAL & VECHT, 2004; HIRSCHELMANN et al., 1991;

GOLIKOV et al., 1994; STEWART ET AL., 2002).

Por esta razão, o uso associado de dexametasona com piroxicam pode

representar uma alternativa na perspectiva de aumentar o efeito terapêutico com

doses menores, porém eficazes, de ambos os agentes, favorecendo uma maior

segurança. Essa estratégia pode contribuir para a redução da ocorrência dos

clássicos efeitos colaterais dos DAINES sobre o trato gastrintestinal, coagulação e

função renal, assim como dos glicocorticóides, que podem determinar supressão

das adrenais, afetarem adversamente o metabolismo de proteínas, carboidratos e

lipídios, balanço hidroeletrolítico, dentre outros efeitos adversos, determinando uma

série de complicações sistêmicas. Foram desenvolvidos esteróides sintéticos nos

quais foi possível separar as ações glicocorticóides das ações mineralocorticóides.

Por exemplo, dexametasona e betametasona apresentam mínima capacidade de

57

retenção de sódio. Entretanto, não foi possível separar as ações antiinflamatórias

das outras ações dos glicocorticóides (Dale et al., 2003). Neste sentido, um

esteróide ideal para uso após extração dos terceiros molares deve possuir máximo

efeito antiinflamatório e mínima atividade mineralocorticóide. Dexametasona, um

esteróide sintético comumente usado após cirurgia odontológica, possui essas

propriedades (CLARK et al., 1993; GOLIKOV et al., 1994; LINENBERG, 1965;

TROULLOS et al., 1990).

Na prática odontológica observa-se certa resistência, por parte dos

clínicos, no uso dos glicocorticóides para o controle da resposta inflamatória

pós-cirúrgica; justificada com base nos graves efeitos adversos inerentes a esses

agentes. Entretanto, é lícito enfatizar que tais efeitos adversos geralmente se

manifestam quando os glicocorticóides são administrados em altas doses por

longos períodos de tempo. Quando os glicocorticóides são utilizados por um curto

período de tempo, ou seja, menos de uma semana, não é comum observar-se o

aparecimento de efeitos adversos graves, mesmo com a administração de doses

moderadamente grandes.

Rheumazin® é um medicamento composto por uma associação de

piroxicam (10 mg), em uma dose equivalente à metade daquela encontrada no

Feldene® (piroxicam - 20 mg), com uma dose baixa de dexametasona (1 mg), além

de orfenadrina, um agente relaxante muscular e vitamina B12 (cianocobalamina),

que é uma vitamina antineurítica importante na transmissão nervosa, para

assegurar a transmissão nervosa periférica.

O uso da vitamina B12 se justifica pela possibilidade da ocorrência de

trauma do nervo alveolar inferior após alguns procedimentos odontológicos,

incluindo cirurgias de terceiros molares inferiores, implantes, cirurgias pré-protéticas

e periodontais (ZUNIGA & LA BANC, 1993). O trauma do nervo alveolar inferior

pode determinar alterações neurosensoriais (parestesias) na língua, assoalho bucal

e lábio. A lesão do nervo alveolar inferior interrompe um arco neural importante. As

fibras envolvidas no sistema mastigatório têm suas células originadas na raiz e no

núcleo mesencefálico. Quando essas fibras são rompidas, uma ligação importante

58

no arco é perdida; desta forma, um componente inibitório que controla a força da

mordida fica ausente, tornando-se então comuns traumas na língua e lábios.

Embora a maioria dos pacientes não procure tratamento após trauma do nervo

alveolar inferior relacionado à remoção dos terceiros molares inferiores, a alteração

de sensibilidade no lábio inferior decorrente do trauma nervoso pode persistir por

até 24 meses e significar uma complicação pós-cirúrgica, como queimaduras

freqüentes no lábio e língua (POGREL & KABAN, 1993; WEISSBACH & TAYLOR,

1968; REYNOLDS, 1976; WATANABE et al, 1994; MIERZEJEWSKI &

ROZENGURT, 1976; SCOTT, 1999; PITTOCK et al., 2002).

O uso de combinações de drogas pode ser justificado pelo o aumento da

potência terapêutica ao mesmo tempo em que assegura uma redução do

aparecimento de possíveis efeitos adversos, aumentando a segurança do

tratamento e a adesão do paciente. Além disso, a associação de um analgésico e

antiinflamatório não esteroidal, juntamente com um antiinflamatório esteroidal, um

relaxante muscular e uma vitamina antineurítica pode contribuir para uma resposta

terapêutica analgésica e antiinflamatória aumentada (AGLAS et al., 1998; SCOTT,

1999; SISK & BONNINGTON, 1985; TROULLOS et al., 1990).

Dados da literatura demonstram que o uso de DAINES em combinação

com dexametasona reduz a dose necessária para obtenção do efeito

antiinflamatório desta última. De fato, os DAINES parecem modular a expressão de

receptores tipo III para os glicocorticóides, aumentando o número desses

receptores o que pode potenciar a atividade da dexametasona. Após tonsilectomia,

dexametasona, na dose de 2mg, pode reduzir a dor e a necessidade de drogas

analgésicas. Tais achados podem explicar a potência terapêutica do Rheumazin

em comparação ao Feldene, embora na composição do Rheumazin a concentração

de dexametasona e piroxicam seja a metade daquela usualmente usada em

processos inflamatórios dolorosos. Ainda, a presença da orfenadrina, produzindo

relaxamento muscular poderia aumentar o efeito terapêutico da dexametasona,

enquanto a cianocobalamina poderia contribuir para a preservação e reparo das

células nervosas (HINGORANI, 1971; YAMATSU, 1976; YAMAZAKI, 1994).

59

O presente ensaio clínico com Rheumazin® mostrou que 1mg de

dexametasona combinado a 10 mg de piroxicam foi eficaz para o alívio da

sintomatologia dolorosa após a cirurgia de remoção do terceiro molar. Ademais, o

uso do Rheumazin® foi associado com menos necessidade de medicação

analgésica de escape após a cirurgia, o que pode reduzir a possibilidade de efeito

hepatotóxico do paracetamol. Além disso, o uso de dexametasona pode reduzir o

risco de hipersensibilidade ao piroxicam através de ações imunossupressoras do

glicocorticóide. As reações alérgicas aos DAINES podem resultar em uma síntese

aumentada de leucotrienos o que pode determinar um efeito antagônico sobre a

atividade da COX.

Um outro evento que pode ser observado após cirurgias do terceiro molar

é o espasmo muscular. Drogas que têm atividade relaxante muscular combinada

com analgésicos e antiinflamatórios podem reduzir o espasmo muscular após

procedimentos cirúrgicos lesivos com maior eficácia do que quando usados

isoladamente. De fato, o uso concomitante de dexametasona e piroxicam pode

determinar um efeito sinérgico, contribuindo para uma redução na concentração de

orfenadrina para valores de 35 mg, que é a concentração presente no Rheumazin®.

Para que os processos de reparo celular e cicatrização em áreas

traumatizadas ocorram de forma satisfatória é essencial a presença de

determinadas substâncias, como as vitaminas. A vitamina B12 (cianocobalamina),

presente no Rheumazin®, atua como co-enzima na síntese de DNA e, juntamente

com a dexametasona, possui atividade neuronal protetora (HALL, 1993).

O efeito sinérgico de dexametasona, piroxicam, citrato de orfenadrina e

cianocobalamina, de acordo com os resultados obtidos neste estudo conduzido na

Unidade de Farmacologia Clínica da Universidade Federal do Ceará (UNIFAC),

permite concluir que o Rheumazin® pode ser eficazmente usado para controle da

dor e do edema que ocorrem após cirurgia para remoção do terceiro molar,

podendo também ser usado em substituição ao Feldene®, quando houver indicação

para o tratamento pós-operatório. Ademais, os resultados mostraram eficácia

60

terapêutica equivalente na dosagem avaliada, quando comparado ao controle

positivo Feldene®.

Ainda, é lícito enfatizar que os pacientes que receberam Rheumazin®

necessitaram de menor quantidade de medicação analgésica de escape do que

aqueles que receberam Feldene®. Uma vez que o paracetamol é freqüentemente

usado como analgésico em odontologia na presença de condições dolorosas

(LOKKEN & SKJELBRED, 1980), e possui um risco potencial de produzir

hepatoxicidade em doses diárias superiores a 3 gramas, a administração do

Rheumazin® poderia reduzir a possibilidade do surgimento desse grave efeito

colateral.

A despeito da não observação de diferença estatística, o que

provavelmente foi devido ao pequeno número de pacientes no presente estudo,

quando se solicitou dos pacientes uma avaliação do tratamento, observou-se que

entre aqueles que receberam Rheumazin® 95% consideraram como excelente ou

muito bom, em comparação ao Feldene, onde 79,5% dos pacientes apresentaram o

mesmo escore.

Em conclusão, embora ambas as drogas usadas no presente estudo

apresentaram a mesma eficácia no controle da dor e do edema, Rheumazin®

demonstrou uma clara tendência para prevenir efeitos adversos como náuseas,

indisposição ou dor epigástrica, quando comparado ao Feldene®. Tal achado

demonstra que o Rheumazin representa um uma boa alternativa analgésica e

antiinflamatória para prevenção e tratamento dos desconfortos, como dor e edema,

observados após extração dos terceiros molares.

61

CCOONNCCLLUUSSÃÃOO

62

V. CONCLUSÃO

O sinergismo e a complementação terapêutica entre a Dexametasona,

Piroxicam, Orfenadrina e Vitamina B12, demonstrado nesta pesquisa, permitem

concluir que o RHEUMAZIN® pode ser utilizado no tratamento da dor e do edema

pós-trauma, por apresentar eficácia terapêutica e segurança comparável ao

FELDENE®, além de possibilitar menor utilização de medicação analgésica

adicional e menor ocorrência de eventos adversos, o que justifica a sua inclusão na

terapêutica da dor e inflamação pós-trauma.

63

RREEFFEERRÊÊNNCCIIAASS BBIIBBLLIIOOGGRRÁÁFFIICCAASS

64

VI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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82

AANNEEXXOOSS

83

VII. ANEXOS ANEXO 1: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO AVALIAÇÃO DO USO DE RHEUMAZIN®, UMA ASSOCIAÇÃO DO PIROXICAM, DEXAMETASONA, CIANOCOBALAMINA E ORFENADRINA NA EXODONTIA DO TERCEIRO MOLAR

Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua

participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade.

Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar,

para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.

O abaixo-assinado, _________________________, ____ anos, RG nº__________,

declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário

do projeto de pesquisa supracitado, de responsabilidade dos pesquisadores:

Professora Maria Elisabete Amaral de Moraes, Professor Manoel Odorico de

Moraes e Professor Fernando A. Frota Bezerra da Unidade de Farmacologia

Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), e Dr.

Antônio Barroso da Clínica São Rafael. O abaixo-assinado está ciente que:

NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO

O objetivo da pesquisa é verificar a eficácia terapêutica (eficácia no combate a

inflamação, dor e inchação) do RHEUMAZIN® (Catafarma Indústria Farmacêutica

Ltda) comparado com o FELDENE® (Laboratórios Pfizer Ltda.) em pacientes

submetidos a exodontia do terceiro molar (extração ou retirada do “dente do siso”).

PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES

Antes de sua participação no estudo você será esclarecido das condições nas

quais será desenvolvida a pesquisa clínica. Após esta etapa, um dos

pesquisadores lhe fará um exame, medindo o seu pulso, sua temperatura, sua

pressão arterial. Também será feito um exame do coração (eletrocardiograma).

84

Será perguntado se você teve ou tem alguma doença, alergia a medicamentos e se

você faz uso regular de algum medicamento.

Em visita ao laboratório Louis Pasteur ou na Unidade de Farmacologia Clínica será

coletada, através de uma veia de seu antebraço, amostra de sangue para exames

laboratoriais. Os exames laboratoriais incluem exame de sangue como hemograma

completo (hemoglobina, hematócrito, contagem diferencial de glóbulos brancos,

contagem de glóbulos vermelhos e plaquetas); tempo de protrombina, tempo

parcial de tromboplastina ativada e bioquímica sangüínea (transaminases,

creatinina,) que serão feitos somente no pré-estudo. Se você for do sexo feminino,

em idade possível de engravidar, será aproveitada essa coleta de sangue para

fazer um exame que possa constatar gravidez.

Se necessário, após um exame físico-odontológico feito pelo pesquisador

responsável, você também será submetido a exame radiológico de rotina

(radiografia) do dente a ser retirado (terceiro molar ou “dente do siso”) para

confirmação dos critérios que definirão a sua participação no estudo.

Durante o estudo, você será submetido à um procedimento odontológico para a

retirada do terceiro molar, na Clínica São Rafael conforme agendado,

aproximadamente às 7:00h. Este procedimento é o normalmente utilizado para a

retirada desse tipo de dente e consiste da realização de uma limpeza da boca com

uma solução antisséptica (bochechos) seguida de anestesia local com lidocaína

com fenilefrina e posterior remoção do dente com uso de alicates e outras

ferramentas apropriadas.

Imediatamente após o procedimento de retirada do dente, e após avaliação do

pesquisador responsável pelo procedimento odontológico, será solicitado que você

se encaminhe para a Unidade de Farmacologia Clínica da UFC, onde você será

avaliado quanto a presença de inchação no rosto (edema) e sintoma de dor. Logo

em seguida, em torno de 40 minutos após o término do procedimento cirúrgico,

será administrado então, a primeira dose da medicação, conforme randomização

(espécie de sorteio que indicará qual o medicamento que você tomará). A

85

medicação é um antiinflamatório, que é um tipo medicamento usado habitualmente

para procedimentos desta natureza. Você poderá ser “sorteado” para tomar 1

comprimido de RHEUMAZIN® ou 1 cápsula de FELDENE que serão engolidos com

um copo de água. Você tomará o seu medicamento 1 vez ao dia, durante 4 dias.

Você deverá permanecer por mais 5 horas em observação, na própria Unidade de

Farmacologia Clínica, sendo avaliado a cada hora durante sua permanência,

quanto ao sintoma de dor e medida do inchaço, após a primeira administração da

medicação.

Nos dois dias seguintes e no 5º dia após a extração dentária você retornará a

Unidade de Farmacologia Clínica para ser examinado conforme o horário

agendado. No 4º dia do tratamento, você poderá tomar o medicamento na sua

própria casa, seguindo estritamente o protocolo de estudo. Após você ter terminado

de tomar a medicação ainda será marcado um outro dia para que possa ser

novamente examinado por um dos pesquisadores. A data marcada lhe será

informada quando você comparecer a Unidade de Farmacologia Clínica no quinto

dia de uso da medicação.

RESPONSABILIDADES

É condição indispensável, para participação no ensaio clínico, que você siga o

protocolo.

Algumas regras deverão ser seguidas para sua participação no estudo:

Você não pode ser dependente de drogas ou álcool;

Você não pode ter doado sangue ou plasma dentro dos três meses que antecedem

o estudo; não pode tomar bebidas contendo cafeína e xantinas (chocolate, café,

chá, coca-cola, etc) nas 06 horas que antecedem o procedimento cirúrgico;

Você não pode ingerir nenhum tipo de bebida alcoólica durante o período das

administrações subseqüentes do medicamento.

É ainda de sua responsabilidade em relação a sua participação no ensaio clínico:

• comparecer na data e horários informados;

• tomar toda a medicação prevista;

86

• retornar à Unidade de Farmacologia Clínica na data, horário e local combinados,

para realização da consulta e exames de alta (pós-estudo), independentemente

de haver sido interrompida sua participação no estudo ou de sua desistência.

Aos voluntários do sexo feminino é condição indispensável para participação no

ensaio clínico que não estejam grávidas, comprovado por exame de gravidez (Beta-

HCG). Não é permitida a participação se vier a ficar grávida após o exame, se

estiver amamentando, ou se estiver pretendendo engravidar durante o prazo de

duração do estudo. Caso, mesmo tendo considerado estas precauções, vier a

suspeitar que engravidou durante a participação no estudo, deverá comunicar

imediatamente o fato à equipe e deverá interromper sua participação.

BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES

A participação neste estudo tem objetivo de submetê-lo a um tratamento com

antiinflamatórios que são os remédios normalmente utilizados após essa

modalidade de “extração de dente”. Você poderá tomar um dos medicamentos do

protocolo conforme sorteio. Qualquer que seja o resultado do sorteio você estará

recebendo gratuitamente esse tipo de medicação antiinflamatória, que é o tipo de

remédio normalmente utilizado As duas medicações possíveis de serem tomadas

contém piroxicam, um antiinflamatório bastante utilizado. Entretanto, uma das

medicações contém somente piroxicam e a outra (RHEUMAZIN®) contem o

piroxicam associado com dexametasona (outro medicamento antiinflamatório),

orfenadrina (utilizado em nevralgia) e vitamina B12. Caso você ache que o

medicamento do estudo não está controlando bem a sua dor, lhe será permitido

utilizar Tylenol® comprimido desde que você anote o dia e a hora em que você

tomou. O Tylenol® também lhe será fornecido gratuitamente.

POSSÍVEIS RISCOS E DESCONFORTOS

Para você realizar os exames de sangue será necessário puncionar (furar com um

agulha esterilizada) um veia do seu antebraço e isto as vezes pode provocar algum

grau de dor e também algum tipo de hematoma no local, mas de leve intensidade.

A extração do dente do siso ou terceiro molar sempre é feita sob anestesia local e

quando passa o efeito da anestesia você poderá ter dor e inchação no rosto.

87

O uso de Rheumazin® ou do Feldene® pode ocasionalmente causar reações como

dor de cabeça, enjôos, tontura, diarréia, dor na barriga, flatulência, coceira e lesões

na pele, reações alérgicas.

Lembramos que qualquer medicamento pode as vezes determinar o aparecimento

de reações imprevisíveis

INTERCORRÊNCIAS (efeitos indesejáveis)

Se você sofrer algum malefício em decorrência direta de sua participação no

estudo, você receberá tratamento nesta Instituição, sem qualquer custo.

Qualquer efeito indesejável deve ser comunicado o mais rápido possível aos

pesquisadores responsáveis. Você pode comparecer a Unidade de Farmacologia

Clinica ou entrar em contato por telefone, utilizando os números indicados no final

deste Termo.

RESSARCIMENTO

Você será ressarcido das despesas de locomoção e tempo despendidos na

realização do supracitado estudo clínico, após a visita final.

Estima-se que durante o período de sua participação no Estudo você terá como

despesa apenas os gastos de deslocamento da residência ou trabalho até a

Unidade de Farmacologia Clínica e laboratório Louis Pasteur, para a realização dos

exames, avaliações da dor e edema bem como para receber a medicação após a

retirada do dente do siso.

PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA

Sua participação é voluntária e você tem a liberdade de desistir ou interromper a

participação neste estudo no momento que desejar. Neste caso, você deve

informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua

equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no

seu atendimento desta Instituição.

88

Independente de seu desejo e consentimento, sua participação no ensaio clínico

poderá ser interrompida, em função:

• da ocorrência de eventos adversos;

• da ocorrência de qualquer doença que, a critério médico, prejudique a

continuação de sua participação no estudo;

• do não cumprimento das normas estabelecidas;

• de qualquer outro motivo que, a critério dos pesquisadores, seja do interesse de

seu próprio bem estar ou dos demais participantes;

• da suspensão do Estudo como um todo.

A Unidade de Farmacologia Clínica o manterá informado, em tempo oportuno,

sempre que houver alguma informação adicional que possa influenciar seu desejo

de continuar participando no estudo e prestará qualquer tipo de esclarecimento em

relação ao progresso da pesquisa, conforme sua solicitação.

DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES QUANTO A PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO

Os registros que possam identificar sua identidade serão mantidos em sigilo, a não

ser que haja obrigação legal de divulgação. A Unidade de Farmacologia Clínica não

lhe identificará por ocasião da publicação dos resultados obtidos.

Contudo, o(s) monitor(es) do Estudo, auditor(es), membros do Comitê de Ética em

Pesquisa Clínica, ou autoridades do(s) órgão(s) regulamentar(es) envolvido(s) terão

direito de ter acesso aos registros originais de dados clínicos de sua pessoa,

coletados durante a pesquisa, na extensão em que for permitido pela Lei e

regulamentações aplicáveis, com o propósito de verificar os procedimentos e dados

do ensaio, sem no entanto violar a condição de que tais informações são

confidenciais. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você

está também autorizando tal acesso, mesmo se você se retirar do Estudo.

CONTATOS E PERGUNTAS

Caso surja alguma intercorrência, deverá procurar a Unidade de Farmacologia

Clínica (Fone 288.8250) e solicitar que a mesma contate os pesquisadores

responsáveis pelo ensaio clínico ou então diretamente com os mesmos nos

telefones indicados no final deste Termo de Consentimento.

89

Poderá contatar a Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes para receber

informações adicionais, relacionadas à pesquisa ou quanto aos seus direitos como

voluntário.

Poderá contatar a Secretaria do Comitê de Ética em Pesquisas do HUWC – UFC

(fone: 288. 8338) para apresentar recursos ou reclamações em relação ao ensaio

clínico.

Só assine este termo se você tiver a certeza de que recebeu todas os

esclarecimentos e informações necessárias para poder decidir conscientemente

sobre a sua participação neste estudo.

ASSINATURAS Ao assinar este Termo de Consentimento eu também estou certificando que toda a

informação que eu prestei, incluindo minha avaliação clínica, é verdadeira e correta

até onde é de meu conhecimento, e declaro estar recebendo uma cópia assinada

deste documento.

Ao assinar este Termo de Consentimento estou autorizando o acesso às minhas

informações de saúde aos membros da equipe de pesquisadores, monitores,

auditores, membros do Comitê de Ética em Pesquisa e membros de órgãos

regulamentares envolvidos, nas condições estabelecidas descritas nos itens acima.

Ao assinar este Termo de Consentimento eu não renunciei qualquer direito legal

que eu venha a ter ao participar deste Estudo.

Eu, por fim, declaro que li cuidadosamente todo este documento denominado

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que, após, tive nova oportunidade

de fazer perguntas sobre o conteúdo do mesmo o também sobre o Estudo e recebi

explicações que responderam por completo minhas dúvidas e reafirmo estar livre e

espontaneamente decidindo participar do Estudo.

90

Se, caso, possuir menos que 18 anos, entrego todos os direitos e consentimento,

referidos a este Estudo, ao meu responsável, que juntamente com minha

assinatura também assinará este termo e assumirá total responsabilidade sobre

minha pessoa no decorrer do Estudo.

Fortaleza,_____/_____/______

NOME DO VOLUNTÁRIO DATA Assinatura do voluntário

NOME DO VOLUNTÁRIO DATA Assinatura do responsável.

PESSOA QUE ESTÁ OBTENDO O

TERMO DE CONSENTIMENTO

DATA Assinatura

CONTROLE INTERNO Nº Protocolo: __________ Nº Voluntário: _____

Telefones Para Contato Dra. Maria Elisabete Amaral De Moraes (85) 3223 2600

Dr. Manoel Odorico De Moraes (85) 3288 8201

Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra (85) 3288 8250

Dr. Antônio Botelho Barroso (85) 3261 2422

91

ANEXO 2: REGISTRO DE EVENTOS ADVERSOS Voluntário nº:_____________ Iniciais do Voluntário:____________

Descrição Data de início Severidade Leve Mod. Sev.

Atribuída ao fármaco? Sim Pos NÃo Des

Ação adotada

1. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 2. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 3. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 4. ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

Mod. = Moderada Sev. = Severa Pos. = Possível Des = desconhecida

Comentários

MEDICAÇÃO PARA TRATAMENTO DE EVENTOS ADVERSOS

Se o voluntário teve qualquer efeito adverso que necessitou uso de drogas para

tratamento, abaixo se encontram todas as informações correspondentes:

No do efeito

adverso

Fármaco administrado

(nome genérico ou comercial)

Via (oral, IV., IM.)

Dosagem (mg/dose, no

doses/dia)

Dose total administrada (mg)

1. 2. 3. 4.

Comentários

92

ANEXO 3. DEFINIÇÕES DE EXPERIÊNCIAS (EVENTO) ADVERSAS

Intensidade

Leve Experiência adversa facilmente tolerada

Moderada Experiência adversa desagradável o bastante para interferir

na atividade cotidiana

Severa Experiência adversa que impossibilita a realização da

atividade cotidiana normal.

Relacionamento Suposto com A Droga Experimental

Não A experiência adversa definitivamente não está relacionada ao

fármaco em teste.

Desconhecida Há outras causas mais prováveis e não há suspeitas de que o

fármaco seja a causa.

Possível Não foi demonstrado um relacionamento de causa e efeito direto

entre o fármaco e a experiência adversa, porém, há uma

possibilidade razoável de que o fármaco esteja envolvido.

Sim Há um relacionamento direto de causa e efeito entre a

experiência e o fármaco em estudo.

93

ANEXO 4: DECLARAÇÃO DE HELSINQUE PRÍCIPIOS ÉTICOS PARA PESQUISA ENVOLVENDO SERES HUMANOS

Adotado pela 18a Assembléia Geral da Associação Médica Mundial

Helsinque, Finlândia, Junho 1964 e emendas da 29a Assembléia Geral da

Associação Médica Mundial, Tóquio, Japão, Outubro 1975.

35a Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Veneza, Itália,

Outubro 1983.

41a Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Hong Kong,

Setembro 1989.

48a Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Oeste de

Somerset, república da África do Sul, Outubro 1996.

52a Assembléia Geral da Associação Médica Mundial, Edimburgo,

Escócia, Outubro 2000.

INTRODUÇÃO

A Associação Médica Mundial desenvolveu a Declaração de Helsinque

como uma declaração de princípios éticos para fornecer orientações aos médicos e

outros participantes em pesquisas clínicas envolvendo seres humanos. Pesquisa

clínica envolvendo seres humanos inclui pesquisa com material humano

identificável ou dados identificáveis.

É dever do médico promover e salvaguardar a saúde de seus pacientes.

O conhecimento e a consciência do médico estão direcionados para o cumprimento

deste dever.

A Declaração de Genebra da Associação Médica Mundial compromete o

médico com as seguintes palavras “A Saúde do meu paciente será minha primeira

consideração”, e o Código de Ética Médica Internacional declara que, “Um médico

deve agir somente no interesse do paciente quando fornecer cuidados médicos que

talvez possam prejudicar a condição física e mental do paciente”.

94

A evolução médica é baseada na pesquisa que se fundamenta, em parte,

na experimentação envolvendo seres humanos.

Em pesquisa clínica com seres humanos, considerações relacionadas ao

bem-estar dos seres humanos devem prevalecer sobre os interesses da ciência e

sociedade.

O objetivo principal da pesquisa clínica envolvendo seres humanos é

melhorar os procedimentos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos e entender a

etiologia e patogênese da doença. Até mesmo os melhores métodos profiláticos,

diagnósticos e terapêuticos comprovados devem ter, continuidade, sua eficácia,

eficiência acessibilidade e qualidade, testados por pesquisas.

Na prática clínica atual e na pesquisa clínica, a maioria dos

procedimentos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos envolve riscos e encargos.

Pesquisa clínica é restrita por padrões éticos que promovem o respeito

por todos os seres humanos e protegem sua saúde e direitos. Algumas populações

de pesquisa são vulneráveis e necessitam de proteção especial. As necessidades

particulares dos desavantajados economicamente e clinicamente devem ser

reconhecidas. É necessária atenção especial também para aqueles que não podem

dar ou recusar o consentimento por eles mesmos, para aqueles que podem ser

sujeitos a fornecer o consentimento sob coação, para aqueles que não se

beneficiarão pessoalmente da pesquisa e para aqueles para os quais a pesquisa é

associada com precauções.

Os investigadores de pesquisa devem estar conscientes das exigências

éticas, legais e regulatórias para pesquisa em seres humanos em seus próprios

países bem como exigências internacionais cabíveis. Nenhuma exigência ética,

legal e regulatória local deve poder reduzir ou eliminar quaisquer das proteções dos

seres humanos publicadas nesta Declaração.

95

ANEXO 5: PRINCÍPIOS BÁSICOS PARA TODA PESQUISA CLÍNICA

1. É dever do médico, na pesquisa clínica, proteger a vida, saúde,

privacidade e dignidade do ser humano.

2. Pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve estar em

conformidade com os princípios científicos geralmente aceitos e deve ser baseada

no conhecimento minucioso da literatura científica, outras fontes de informação

relevantes e em experimentação laboratorial e, quando apropriado, de

experimentação animal.

3. Cuidados apropriados devem ser tomados na conduta da pesquisa que

possa afetar o ambiente, e o bem-estar de animais usados para pesquisa deve ser

respeitado.

4. O desenho e a realização de cada procedimento experimental

envolvendo seres humanos devem ser claramente discutidos no protocolo

experimental. Este protocolo deve ser submetido a análise, com comentários,

orientações, e quando apropriado, à aprovação de um comitê de ética médica

especialmente indicado que deve ser independente do investigador e do

patrocinador do estudo ou qualquer outro tipo de influência indevida. Este comitê de

ética independente deve estar de acordo com as regulações e leis locais do país no

qual a pesquisa clínica será conduzida.

5. O comitê tem o direito de monitorar estudos em andamento. O

pesquisador tem a obrigação de fornecer informações de monitorização ao comitê,

especialmente qualquer evento adverso sério. O pesquisador deve também

submeter ao comitê, para revisão, informações a respeito do financiamento,

patrocinador, aflições institucionais, outros conflitos de interesse em potencial e

incentivos aos sujeitos.

6. Pesquisas clínicas envolvendo seres humanos somente deverão ser

conduzidas por indivíduos cientificamente qualificados e sob a supervisão de um

96

médico competente. A responsabilidade por paciente deverá sempre ser designada

a indivíduo medicamente qualificado e nunca a critério próprio do paciente, mesmo

que este tenha dado seu consentimento para tal.

7. Todo projeto de pesquisa clínica envolvendo seres humanos deve ser

precedido pela avaliação cuidadosa dos possíveis riscos e encargos para o

paciente e outros. Isto não impede a participação de voluntários saudáveis em

pesquisa clínica. O desenho de todos os estudos deve ser publicamente disponível.

8. Os investigadores devem abster-se de se envolver em estudos clínicos

envolvendo seres humanos, a menos que estejam confiantes que os riscos

envolvidos foram avaliados adequadamente e podem ser gerenciados

satisfatoriamente. Os investigadores devem interromper qualquer investigação se a

relação risco/benefício tornar-se desfavorável ou se houver provas conclusivas de

resultados positivos e benefícios.

9. Pesquisas clínicas envolvendo seres humanos apenas deverão ser

conduzidas se a importância dos objetivos excede os riscos e encargos inerentes

ao paciente. Isto é de importância especial quando os seres humanos são

voluntários saudáveis.

10. A pesquisa clínica é justificada apenas se há uma probabilidade

razoável de que as populações nas quais a pesquisa é realizada se beneficiarão

dos resultados da pesquisa.

11. Os sujeitos devem ser voluntários e participantes informados no

projeto de pesquisa.

12. O direito do paciente de resguarda sua integridade deve ser sempre

respeitado. Toda precaução deve ser tomada para respeitar a privacidade do

sujeito, a confidencialidade das informações do sujeito e para minimizar o impacto

do estudo na integridade física e mental, bem como na personalidade do paciente.

97

13. Em qualquer pesquisa envolvendo seres humanos, cada paciente em

potencial deve estar adequadamente informado quanto aos objetivos, métodos,

fontes de financiamento, quaisquer possíveis conflitos de interesse, afiliações

institucionais do pesquisador, os benefícios antecipados e riscos em potencial do

estudo e qualquer desconforto que possa estar vinculado. O sujeito deverá ser

informado da liberdade de se abster de participar do estudo ou de retirar seu

consentimento para sua participação em qualquer momento, sem retaliação. Após

assegurar-se de que o sujeito entendeu toda a informação, o médico deverá então

obter o consentimento informado espontâneo do paciente, preferencialmente, por

escrito. Se o consentimento não puder ser obtido por escrito, o consentimento –

não escrito deve ser formalmente documentado e testemunhado.

14. Ao obter o consentimento informado, o investigador deverá ter

especial atenção em relação àqueles pacientes que apresentam relação de

dependência com o médico ou possam consentir a realização do estudo sob

coação. Nestes casos, o consentimento informado deverá ser obtido por

investigador bem informado não envolvido com a pesquisa e que seja totalmente

independente desse relacionamento.

15. Para sujeitos de pesquisa que forem legalmente incompetentes,

incapazes física ou mentalmente de dar o consentimento ou menores legalmente

incompetentes, o investigador deverá obter o consentimento informado do

representante legalmente autorizado, de acordo com a legislação apropriada.

Esses grupos não devem ser incluídos em pesquisas a menos que esta seja

necessária para promover a saúde da população representada e esta pesquisa não

pode, em seu lugar, ser realizada em indivíduos legalmente competentes.

16. Quando um sujeito considerado legalmente incompetente, como uma

criança menor, é capaz de aprovar decisões sobre a participação no estudo, o

investigador deve obter esta aprovação, além do consentimento do representante

legalmente autorizado.

98

17. Pesquisas com indivíduos dos quais não é possível obter

consentimento, incluindo consentimento por procuração ou superior, deverão ser

realizadas apenas se a condição física/mental que impede a obtenção do

consentimento informado, seja uma característica necessária para a população da

pesquisa. As razões incapazes de fornecer o consentimento informado devem estar

declaradas no protocolo experimental, para consideração e aprovação pelo Comitê

de Ética. O protocolo deve declarar que o consentimento para permanecer na

pesquisa deve ser obtido o mais rápido possível, do indivíduo ou representante

legalmente autorizado.

18. Ambos autores e editores têm obrigações éticas. Na publicação de

resultados de pesquisa, o investigador é obrigado a preservar a precisão dos

resultados. Resultados negativos bem como positivos devem ser publicados ou,

caso contrário, devem estar disponíveis para publicação. As fontes de

financiamento, afiliações institucionais e quaisquer conflito de interesse devem ser

declarados na publicação. Relatórios da experimentação que não estão de acordo

com os princípios presentes nesta Declaração não devem ser aceitos para

publicação.

99

ANEXO 6: PRINCÍPIOS ADICIONAIS PARA PESQUISA CLÍNICA COMBINADA A CUIDADOS MÉDICOS

1. Investigador pode associar pesquisa clínica a cuidados médicos,

apenas até o ponto em que a pesquisa é justificada por seu valor profilático,

diagnóstico terapêutico em potencial. Quando a pesquisa clínica é combinada a

cuidados médicos, aplicam-se padrões adicionais para proteção dos pacientes que

são sujeitos de pesquisa.

2. Os benefícios, riscos, encargos e eficácia de um novo método devem

ser testados comparativamente com os melhores métodos atuais profiláticos,

diagnósticos e terapêuticos existentes.

3. Na conclusão do estudo, todo paciente colocado no estudo, todo

paciente deve ter o acesso assegurado aos melhores métodos profiláticos,

diagnósticos e terapêuticos comprovados, identificados pelo estudo.

4. Médico deve informar detalhadamente ao paciente quais aspectos do

tratamento estão relacionados à pesquisa. A recusa do paciente em particular do

estudo nunca deve interferir com a relação médico-paciente.

5. No tratamento de um paciente, quando métodos profiláticos,

diagnósticos e terapêuticos comprovados não existem ou foram ineficazes, o

médico, com o consentimento informado do paciente, deve ser livre para utilizar

medidas profiláticas, diagnosticas e terapêuticas não comprovados ou inovadores,

se no seu julgamento, esta ofereça esperança de salvar vida, restabelecimento da

saúde e alívio do sofrimento. Quando possível essas medidas devem ser objeto de

pesquisa, desenhada para avaliar sua segurança ou eficácia. Em todos os casos,

as novas informações devem ser registradas e, quando apropriado, publicadas. As

outras diretrizes relevantes desta Declaração devem ser seguidas.

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ANEXO 7: APROVAÇÃO DO ESTUDO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA