UNIVERSIDAD DE LOS ANDES BOGOTA-COLOMBIA

FACULTAD DE CIENCIAS - DEPARATAMENTO DE QUIMICA

Grupo de Investigación en Compuestos Bio-orgánicos GICOBIORG

TRABAJO DE GRADO

Optimización de las condiciones para la síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles

Aspirante:

LUIS CARLOS SERRANO SUÁREZ Código:200813472 cc.1018438966

Asesor: Prof. Jaime A. Portilla Salinas, Dr.Sc. Fecha: Diciembre 1 de 2017

A mi padre por el apoyo constante y su ejemplo de vida. "In order to progress we must recognize our ignorance and leave room for doubt." Richard Feynman.

Agradecimientos

Manifiesto mi más sentido y sincero agradecimiento a los profesores del Departamento de Química de la Universidad de los Andes en sus distintas áreas de conocimiento por su apoyo y conocimiento brindado durante mi estadía en la Universidad; en especial a los profesores del área de Química Orgánica. Particularmente agradezco al Prof. Leonardo Villamil del departamento de matemáticas por todo el saber que inculco en mi persona, deferente al lenguaje del universo y su filosofía. De una forma muy especial agradezco al profesor Jaime A. Portilla Salinas, quien enaltece el arte de ser profesor cultivando con gran esfuerzo en sus estudiantes lo que representa ser químico y el espíritu científico que no conoce fronteras y siempre va más allá del deber institucional y personal.

Tabla de contenido

Página

1. Introducción 4 2. Planteamiento del problema 5 3. Objetivos 6

3.1 Objetivo general

3.2. Objetivos específicos

4. Antecedentes 7

4.1 1,2,4-triazoles 7

4.2. Síntesis de 5-aminotriazoles 9 5. Metodología 10 6. Resultados y discusión 12 7. Conclusiones 15 8. Sección experimental 16 9. Bibliografía 18

1

Lista de abreviaturas y acrónimos Ar Radical arilo

CCD Cromatografía en Capa Delgada

CC Cromatografía de columna

DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado

h Hora

HPLC-MS Cromatografia liquida acoplada a masas.

IR Infrarrojo

min Minuto

MeO Radical metoxilo

Me Radical metilo

μWave Microondas

TR 1,2,4-Triazoles

RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear de Protón

RMN 13C Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13

US Radiación por ultrasonido

UV-Vis Ultravioleta visible

2

Lista de Esquemas Esquema 1. Tautomería y estabilidad de 1,2,4-triazoles.

Esquema 2. Síntesis de los 5-aminotriazoles 3a-g y su utilidad sintética para formar los

productos 7-9.

Esquema 3. Estructuras de 1,2,4-triazoles diversamente sustituidos. Esquema 4 síntesis de 1,2,4-triazoles-3,5-disutituidos a partir de iminoesteres 10 26

Esquema 5. Síntesis de 1,2,4-triazoles-3,5-disutituidos a partir de nitrilos. 27

Esquema 6. Resumen grafico del estado del arte para la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-

triazoles en contraste con el método del presente estudio.

Esquema 7. Mecanismo para la formación de 5-amino-1,2,4-triazoles 3 vía aroilaminoguanidinas

17.22

Esquema 8. Síntesis de 2-(amino(iminio)metil)hidrazina-1-carboxilato hidrato 18 30

Esquema 9. Mecanismo propuesto para la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3a-g

Esquema 10. Espectros de 1H RMN de 5-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol 3f (400 MHz,

DMSO-d6)

3

1. Introducción

Los 1,2,4-triazoles (TR) son compuestos heteroaromáticos estables con 3 heteroátomos de

nitrógeno en posiciones 1,2 y 4. Este heterociclo nitrogenado perteneciente a la familia de los

azoles, al contener 3 heteroátomos puede presentar tres tautómeros diferentes, siendo el

tautómero-1H el más predominante debido a su estabilidad por enlace de hidrógeno

intermolecular, además que si los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 son idénticos, habría similitud

en los dos primeros tautómeros (Esquema 1)1.a-b

Esquema 1. Tautomería y estabilidad de 1,2,4-triazoles

Los derivados de 1,2,4-triazol se destacan por su amplia gama de aplicaciones tanto en el ámbito

científico como industrial, a pesar que aún no se han observado ejemplos de estos azoles en la

naturaleza.2 Varias moléculas que poseen este azol es su estructura se caracterizan por presentar

interesantes aplicaciones biológicas.3-4 Por ejemplo, el fármaco Rizatriptan es utilizado para

combatir la migraña,5 el Voriconazole6 y Fluconazol7 son agentes antifúngicos reconocidos y el

Aprepitant8 utilizado en quimioterapia. De otro lado, se han encontrado estos triazoles en

inhibidores de corrosión, 9 en herbicidas10como el Amitrol11, y como precursores en la síntesis de

sistemas heterocíclicos fusionados.12

Por lo tanto, el valor de los 1,2,4-triazoles ha suscitado el desarrollo de diversas estrategias sintéticas

para obtenerlo. Algunas síntesis de TR incluyen reacciones en fase sólida, 13 mediante

mecanoquímica, 14 síntesis asistida por microondas, 15 uso de metodologías de dos o más pasos en

un solo recipiente (‘one-pot’),16y reacción catalizadas con cobre17. En este trabajo se buscó llevar a

cabo la optimización de la síntesis de 5-aminotriazoles 3-arilsustituidos mediante una estrategia

‘one-pot’ asistida por microondas, debido a las ventajas que aporta este tipo de metodologías en

cuanto a tiempo y rendimientos de reacciones, así como su fácil manipulación y reconocido uso. Las

reacciones ‘one-pot’ implican una transformación química, en donde dos o más reacciones

proceden de forma independiente y con mecanismos significativamente diferentes en una mezcla

de reacción18; de allí surge el término ‘one’ en un solo paso y ‘pot’ que alude a una sola mezcla de

reacción. A priori las especies pueden ser mezcladas al inicio de la reacción (reacciones

multicomponente), o bien pueden ser agregadas en una secuencia determinada.

En este documento se describe el estudio de una metodología tipo ‘one-pot’ asistida por microondas

en donde los reactivos fueron agregados en el primer paso para formar un intermedio de ciclación,

y en un segundo paso, se adicionó un aditivo para completar el proceso mediante una

ciclocondensación efectuada en dos fases de reacción.

4

De esta manera se logró obtener una serie de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles con muy buenos

rendimientos. Además, se destaca el hecho de que el reactivo más importante

(aminoguanidina:H2CO3) presentó dificultades para su manipulación exitosa (algo de

descomposición), lo cual estancó la investigación durante algún tiempo. Sin embargo, el

éxito de este proceso junto con la posibilidad de utilizar el reactivo con ácido carb ónico en

lugar de ácido clorhídrico (aminoguanidina:HCl, más costoso) compensan el esfuerzo.

2. Planteamiento del Problema

El estudio de métodos de síntesis eficientes para la obtención 1,2,4-triazoles es un campo de

investigación atractivo y vigente a la fecha, siendo particularmente útil la investigación hacia la

obtención de 5-amino[1,2,4]triazoles 3 como sistemas 1,3-bis-nucleofílicos. Estas heteroaril-aminas

3 se han utilizado eficientemente en reacciones de ciclocondensación con β-enaminonas 4,

isonitrilos 5 o cianamida 6 para formar respectivamente triazolo[1,5-a]pirimidinas 7, Imidazo[1,2-

b]triazoles 8 o triazolo[1,5-a]triazinas 9 (Esquema 2).19a-b La síntesis de 5-amino[1,2,4]triazoles 3

implica el uso de reactivos costosos e insolubles en disolventes orgánicos de uso común en síntesis,

presentando también una pobre solubilidad las respectivas aminas a obtener. Por lo tanto, su

investigación se ha visto más limitada al uso de aminotriazoles comerciales, lo cual no permite que

se puedan diversificar apropiadamente la sustitución de los productos tipo 7-9. En la síntesis de este

tipo de compuestos es importante la variada naturaleza electrónica que se pueda introducir en estas

estructuras fusionadas, debido a las interesantes propiedades fotofísicas que ellas exhiben, 20 lo

cual es un tema de investigación reciente que se viene desarrollando en el GICOBIORG hacia el

diseño de sensores moleculares.21

Es importante mencionar que este tema de investigación ya lo había estudiado S.

Bohórquez22 en un trabajo de pregrado desarrollado en el GICOBIORG, sin embargo, el

estudio no se hizo utilizando la metodología ‘one pot’ y se llegaron a realizar 4 ejemplos (R: H,

Cl, Me, NO2) en la formación de 5-amino-2-aril[1,2,4]triazoles 3. Por lo tanto, este proyecto inicia

con algunas bases metodológicas, buscando mejorar la consecución de las heteroaril-aminas 3 a

partir de aminoguanidina 1 y el apropiado cloruro de benzoilo 2 (Esquema 2).

Esquema 2. Síntesis de los 5-aminotriazoles 3a-g y su utilidad sintética para formar los productos 7-9

5

3. Objetivos

3.1. General

Optimizar las condiciones para la síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3a-g.

3.2. Específicos

A. Sintetizar 5-amino-3aril-1H-1,2,4-triazoles 3 a partir de bicarbonato de aminoguanidinio 1 y

cloruros de benzoilo 2a-g iniciando el estudio con las condiciones encontradas por S. Bohorquez.

B. Optimizar las condiciones de reacción que llevan a la síntesis de los 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-

triazoles 3.

C. Evaluar el alcance del procedimiento planteado para la obtención de una serie de 5-amino-3-aril-

1H-1,2,4-triazoles 3a-g.

6

4. Antecedentes

A continuación se describe el estado del arte en la síntesis de 1,2,4-triazoles que anteceden al

presente trabajo de investigación.

4.1 1,2,4-Triazoles

Los primeros estudios acerca sobre la síntesis de 1,2,4-triazoles los llevaron a cabo Bladin, Einhorn-

Brunner y Pellizzari.23 La obtención de los primeros 1,2,4-triazoles comprendía la reacción entre

acilhidrazinas, que reaccionan con diferentes electrófilos de tipo amida o nitrilo para dar lugar a la

respectiva amidohidrazona; esta última sufre una ciclación intramolecular y forma el sistema 1,2,4-

triazólico. A pesar de que los TR han sido estudiados desde hace más de 100 años, el arquetipo de

reacción sigue siendo invariante en cuanto a la amidohidrazona intermedia involucrada en el

proceso.

En los últimos años se han encaminado los esfuerzos hacia la obtención de 1,2,4-triazoles (TR)

diversamente sustituidos,24 además de la búsqueda de procedimientos eficientes y de fácil

aislamiento como el desarrollado para su isómero estructural el 1,2,3-triazol, que se basa en

reacciones tipo ‘click’ Ŧ. Los procedimientos sobre la síntesis de 1,2,4-triazoles se pueden clasificar

según la posición y número de sustituyentes requeridos, tal como se muestra en el esquema 3. Por

ejemplo, mediante métodos generalizados se pueden preparar triazoles 1; 3; 4 o 5-monosustituidos

tipo A, 1,3; 1,5; 3,5; 4,5 o 3,4-disustituidos tipo B, 1,3,5-trisustituidos o 3,4,5-trisustituidos tipo C,

además de que se pueden obtener productos que contengan varios anillos de triazol en su

estructura D (Esquema 3).25

Esquema 3. Estructuras de 1,2,4-triazoles diversamente sustituidos ŦReacciones click: compendio de reacciones caracterizadas por su alto rendimiento y que no requieren mayores procedimientos de purificación como cromatografía. Chandrasekaran, S., Click Reactions in Organic Synthesis. Wiley: 2016.

7

Dentro de esta amplia gama de triazoles diversamente sustituidos se destacan, para el desarrollo

de este trabajo, los sistemas 3,5-disutituidos. Además, las sustituciones en las posiciones 3 y 5 del

azol deja libre los nitrógenos de las posiciones 1, 2 y 4 del anillo, convirtiéndose así en un ligando

potencial para la química de coordinación y sus correspondientes aplicaciones. Este tipo de triazol

se prepara mediante la interacción de acilhidrazinas junto con un electrófilo apropiado que

contenga otro átomo de nitrógeno (amidas o nitrilos). El enfoque clásico para la obtención de 1,2,4-

triazoles (Reacción de Pellizzari) se utilizó recientemente en el trabajo publicado por el grupo de A.

V. Kutkin,26 donde se modificó el reactivo electrofílico clásico por esteres imínicos 10 , los cuales

reaccionaron con las correspondientes acilhidrazinas 11 bajo reflujo en benceno para formar una

amplia librería de 1,2,4-triazoles 12 (Esquema 4).

Esquema 4 síntesis de 1,2,4-triazoles-3,5-disutituidos a partir de iminoesteres 10 26

Un trabajo importante relacionado con el desarrollado de la presente investigación se basa en la

síntesis asistida por microondas de 3,5-difenil-1,2,4-triazol 15, publicado por el grupo de Yeung.27

Es este caso, el producto deseado 15 se obtuvo en un solo paso mediante la reacción entre

benzonitrilo 13 y benzoilhidrazina 14 en presencia de K2CO3 y n-BuOH como disolvente, durante un

tiempo prolongado si se tiene en cuenta que es bajo irradiación microondas, aunque la reacción

procedió con muy buen rendimiento (Esquema 5).

Esquema 5. Síntesis de 1,2,4-triazoles-3,5-disutituidos a partir de nitrilos27

8

4.2. Síntesis de 5-aminotriazoles

El objetivo de este trabajo es la síntesis de 5-amino-1,2,4-triazoles 3-sustituidos, con el fin de formar

un sistema 1,3-bis-nucleofílico, que pueda servir para la obtención de nuevas estructuras

heterocíclicas altamente nitrogenadas y que además posean conjugación π-extendida. Esto con el

objeto de encontrar nuevos fluoróforos de potencial uso para el diseño de sensores moleculares.

En ese orden de ideas, existen varios métodos que preceden este trabajo de grado. La obtención de

5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3 fue descrita recientemente por S. Bohórquez22 en el GICOBIORG

utilizando bicarbonato de aminoguanidinio 1 y cloruros de benzoilo 2. Sin embargo, Dolzhenko28.a-b

y Chernyshev29 han descrito esta metodología utilizando clorohidrato de aminoguanidina 16 y

cloruros de benzoilo 2. Cabe mencionar que el reactivo 16 (25 g por $400.000) es de un costo

superior (casi 10 veces) al bicarbonato 1 (100 g por $160.000) por S. Bohórquez.22 En todos estos

trabajos, la reacción se lleva a cabo en dos pasos mediante la aroilaminoguanidina intermedia 17

obtenida bajo condiciones de reflujo durante 12 horas. La posterior ciclación intramolecular del

intermedio aislado 17 bajo irradiación de microondas, condujo a la formación de los 5-amino-3-aril-

1H-1,2,4-triazoles deseados 3 (Esquema 6). Por todo lo anterior, es importante la búsqueda de

mejores estrategias para la síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles, tanto desde el punto de

vista económico como de eficiencia. Por ello, en este trabajo se insiste en el uso de bicarbonato de

aminoguanidinio 1 y en reacciones inducidas por microondas. Además que aquí se logró un mayor

alcance de sustrato en comparación con los trabajos previos.

Métodos Previos de síntesis de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 322,28.a-b.29

El presente trabajo también se sintetizan 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3

Esquema 6. Resumen grafico del estado del arte para la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles en contraste con

el método del presente estudio

9

5. Metodología

Basándose en los antecedentes experimentales del GICOBIORG y en la investigación sobre métodos

existentes para la obtención del aminotriazol objetivo 3, se condujo una investigación para la

optimización en la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3a-g. En ese orden de ideas, se

realizó un enfoque de optimización con el fin de i. mejorar la conversión de producto ii. Minimizar

el número de pasos tanto de síntesis como de purificación y iii. Reducir el tiempo de síntesis. Es

evidente que el factor más relevante para este estudio es minimizar la variable ii. Para tal fin se

abordó la problemática desde un punto de vista mecanístico para la formación de 1,2,4-triazoles 3

en dos etapas independientes (Esquema 7).

(i) formación de aroilaminoguanidinas

(ii) ciclocondensación 5-exo trigonal de aroilaminoguanidinas

Esquema 7. Mecanismo para la formación de 5-amino-1,2,4-triazoles 3 vía aroilaminoguanidinas 1722

Como es posible apreciar en los pasos de reacción (i) y (ii), obtener los 5-amino-1,2,4-triazoles 3

mediante una metodología tipo ‘one-pot ’ es plausible; siempre y cuando se encuentren las

condiciones físicas y químicas que así lo permitan. Por lo que en el presente trabajo se tiene la

hipótesis de obtener los productos en un solo paso sin la necesidad de aislar la

aroilaminoguanidina 17. Demostrar la hipótesis planteada y correlacionarla a los parámetros de

optimización requirió del intimo conocimiento de los factores que influían en la formación de los

aminotriazoles 3. Por una parte, el primer paso de reacción (i) comprende la formación de la

aroilaminoguanidina 17 utilizando el respectivo cloruro de ácido 2; procedimiento que es favorecido

a altas temperaturas. Tras varios ensayos preliminares en los que se intentó obtener 3 con altas

temperaturas y tiempos igualmente elevados en microondas, se aisló un producto inesperado 18.

El cual se logró caracterizar mediante difracción de rayos X de monocristal. Se estableció que La

estructura correspondía a la betaina derivada del ácido carbónico y aminoguanidina, es decir que el

reactivo 1 (bicarbonato de aminoguanidinio) reaccionó con el mismo sin la participación del cloruro

de benzoilo 2. Posiblemente, este par iónico íntimo 1 mediante fuerte calentamiento en disolventes

polares (1,4-dioxano, DMF, agua, etanol) no interactúa con el sustrato 2, pero sí de disocia

parcialmente para que luego la aminoguanidina libre reaccione con el ácido carbónico formando

rápidamente el zwitterion 18 (Esquema 8).

10

Sobre este resultado, es importante mencionar que hay un trabajo que describe la formación de 18

a partir del carbonato de aminoguanidinio 1. La conversión se llevó a cabo mediante una

recristalización secuencial de 1 con agua-etanol y luego tres veces más con agua destilada.30

Esquema 8. Síntesis de 2-(amino(iminio)metil)hidrazina-1-carboxilato hidrato 18 30

Con el resultado desfavorable obtenido en los ensayos preliminares, se determinó que la

metodología experimental debía enfocarse en la correcta trasformación del bicarbonato de

aminiguanidinio 1, de tal forma que fuese más reactivo y disminuyendo en la medida de lo posible

la formación de 18 en el proceso. Al igual que en los trabajos que preceden este estudio, se plantea

usar una metodología experimental asistida por microondas. Ya que, tendría una notable ventaja

frente a procedimientos por reflujo. Sin embargo, es importante resaltar una limitante operativa

que esta metodología representaba para el caso particular de la síntesis de los aminotriazoles 3. Los

primeros ensayos se realizaron con el reactor de microondas CEM Discover SP operando con un

tubo de 35 ml. A pesar del volumen, se alcanzaba rápidamente la presión máxima dada la

considerable cantidad de CO2 liberada durante la reacción. La presión del reactor era manejable

dependiendo de la cantidad de sustrato usado. Por lo tanto, se establecieron las condiciones

frontera para el estudio experimental, concluyendo que el máximo operativo estaba en

aproximadamente 1.5 mmol, 200 mg con 170 psi de presión por ensayo .Dado que el equipo soporta

un máximo de 300 psi de presión, doblar la cantidad de reactivos implicaría superar este límite.

11

6. Resultados y discusión

A continuación se presentan los procedimientos llevados a cabo para la obtención de los diferentes 5-aminotriazoles 3, teniendo en cuenta los parámetros de optimización descritos en la sección de metodología. 6.1. Síntesis de 5-aminotriazoles 3

Teniendo en cuenta las hipótesis planteadas en la sección 5, se llevaron a cabo nuevos ensayos y

replicas a trabajos anteriores realizados en el grupo de investigación GICOBIORG. Utilizando una

mezcla equimolar (1.5 mmol) de aminoguanidina 1 y cloruro de benzoilo 2a como modelo de

reacción. 22,28.a-b.29 Los primeros experimentos no fueron reproducibles y presentaron varios

inconvenientes. En primer lugar, Se cambiaron las condiciones químicas tales como: tipo de

disolvente, la base, y las proporciones de los reactivos. En segundo lugar, se variaron las condiciones

físicas como: los tiempos de reacción y el método de calentamiento (reflujo y/o microondas).Sin

embargo, en ninguno de los caso se evidenciaba la formación del producto 3.En tercer lugar, existe

un agravante experimental inherente al modelo de reacción, ya que es bastante difícil de

monitorear el avance de la reacción por cromatografía de capa delgada así como por 1H RMN dada

la naturaleza química de los reactivos y del producto. En último lugar, solo existía el trabajo de S.

Bohórquez22 como referente bibliográfico del uso de la aminoguanidina 1 como reactivo de partida.

Todos estos factores obstaculizaron el avance de la investigación. Finalmente y después de indagar

sobre trabajos relativamente similares, se decidió recristalizar la aminoguanidina 1 dado que esta

tenía una apariencia visual diferente (amarillo pálido) al reactivo nuevo y recién abierto (blanco), tal

y como lo trabajó S.Bohórquez. Con el principal precursor recristalizado, se procedió con el proceso

de optimización de la reacción. Los primeros experimentos realizados con el reactivo recristalizado

1 no arrojaron resultados diferentes a los ya trabajados en el GICOBIORG, donde se utilizó dioxano

como disolvente para aislar el intermedio 17a y radiación de microondas para la ciclación hacia el

producto 3a en agua como disolvente.22

Continuando con el objetivo de la optimización de un proceso versátil tipo ‘one pot’ para obtener

los aminotriazoles 3, se procedió en primera instancia con la reacción modelo en dioxano y mezclas

dioxano: agua (1:1 v/v), debido a que el segundo paso es reportado en agua, 22 utilizando un leve

exceso de aminoguanidina 1. Los resultados se resumen en la tabla 1 (entradas 1-6). Solo se observó

formación de producto a 180 0C y 30 minutos de reacción (entrada 6), sin embargo el rendimiento

fue muy bajo. Con el resultado obtenido, el cual se presenta en el esquema 8, se pensó en el uso de

tolueno como disolvente, ya que es un disolvente apolar y con un punto de ebullición relativamente

alto que podría favorecer el calentamiento por microondas y la interacción con el cloruro de

benzoilo 2a. De este modo, se encontraron las condiciones óptimas en dos pasos consecutivos (one-

pot) a 40 minutos en tolueno y 30 minutos en agua, agregando en esta última etapa 3 equivalentes

de K2CO3 para favorecer la ciclación final (tabla 1, entrada 6).

12

Tabla 1. Resultados en la obtención 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles por una metodología ‘one pot’ a partir

de cloruros de benzoilo 2a-g y bicarbonato de aminoguanidinio 1.a

Entrada Disolvente Base (equiv) T (°C) t (i) (min)b t (ii) (min)c Rend. (%)d

1 (i) Dioxano, (ii) Agua - 50 15 15 30 2 (i) Dioxano, (ii) Agua - 90 24 24 33 3 (i) Dioxano, (ii) Agua - 180 30 30 52 4 (i) Tolueno, (ii) Agua - 180 40 30 66 5 (i) Tolueno, (ii) Agua (ii) Na2CO3(3) 180 40 30 88 6 (i) Tolueno, (ii)Agua (ii) K2CO3(3) 180 40 30 97

a Condiciones de reacción: 1 (1.5 mmol), 2a (1.4 mmol) y disolvente (1.2 ml) bajo microondas. b Tiempo del paso (i), (60-70 psi). c Tiempo

del paso (ii), (130-150 psi). d Rendimiento del producto crudo luego de extraerlo con AcOEt y secarlo bajo alto vacío.

Con el fin de evaluar el alcance del procedimiento ‘one pot’ planteado para la obtención de 5-amino-

3-aril-1H-1,2,4-triazole 3a, se realizaron varios ensayos variando el cloruro de benzoilo, con

lo cual se logró obtener eficientemente la serie de 3-aril-5-aminotriazoles 3a-g. Los

productos se obtuvieron con excelente rendimiento (93-97%), sin que la naturaleza electrónica del

sustituyente influyese en las ciclaciones. Los detalles de su síntesis de describen en la sección

experimental. Con el método ya optimizado, se decidió utilizar cloruros de acilo alifáticos (cloruro

de acetilo y de sebacoilo), al igual que ácidos carboxílicos (ácido acético, y benzoico) y anhídridos de

ácido (anhídrido ftálico y acético). Sin embargo, se concluyó que la reacción, a pesar de los buenos

resultados, se limita al uso de cloruros de ácido aromáticos. Posiblemente los demás derivados se

descomponen antes de reaccionar, debido a que las condiciones de temperatura de reacción son

bastante fuertes, además que los otros derivados de ácido son menos reactivos.

Para analizar los resultados obtenidos del procedimiento ‘one pot’ en cuanto a la formación de los

aminotirazoles 3a-g, Se propone un mecanismo de ciclación catalizada por base según se aprecia

en el esquema 9. Es plausible pensar que durante el primer paso de reacción al usar un disolvente

apolar como el tolueno y altas temperaturas se da más fácilmente la interacción del bicarbonato de

aminoguanidinio 1 con el cloruro de benzoilo 2 y se evita así la previa descomposición de 1.

Concluido el primer paso de reacción la aroilaminoguanidina 17 se encuentra protonada debido al

ácido clorhídrico que se formaría del primer paso. La base agregada neutraliza el excedente de ácido

y cataliza la ciclación, deprotonando la aroilaminoguanidina 17. El resultado experimental de la

optimización (tabal 1 entrada 6) puede explicarse dado que el K2CO3 es una base no muy fuerte ni

demasiado débil, lo que contribuye a la deprotonación del intermedio de ciclación sin participar en

otros procesos. Sumado al hecho de que se ha logrado demostrar que el K2CO3 promueve reacciones

de ciclocondensación con grupos amino, tal y como lo describe Mazaahir Kidway 31 y Yeung.27

13

Esquema 9. Mecanismo propuesto para la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3a-g

Cabe resaltar que el sistema tolueno-agua formado en la segunda etapa de reacción permite hacer

una extracción liquido-líquido al mismo tiempo que formar el producto durante la reacción. De esa

forma, los posibles subproductos y excedentes de los precursores pueden seguir reaccionando en

la fase orgánica para formar mayor cantidad del intermedio 17.

Para culminar el análisis en cuanto a la formación de los aminotirazoles 3a-g (ver sección

experimental), se explica a continuación el espectro de RMN 1H del 5-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-

1,2,4-triazol 3f que se tomó como referencia para la discusión. En los espectros de RMN (1H y 13C)

correspondientes a 3f (Esquema 10) se observa la elucidación estructural de este compuesto con

su completa asignación, en el que se destacan las señales característica de los protones del grupo

metilo Me (CH3O 3.78 ppm) los del grupo amino (NH2 5.97 ppm) y el correspondiente al protón acido

en posición 1 del 1,2,4-triazol (NH 12.35 ppm). En 6.95 ppm se observa un doblete que integra para

dos protones (Hm, J = 8.7 Hz) y en 7.81 ppm aparece otro doblete acoplado con el anterior y que

también integra para dos protones (Ho J = 8.5 Hz), ambos pertenecientes al grupo arilo (Esquema

10).

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1ppm

3.412.132.10 2.021.00

TMS

DMSO-d6

H2O

CH3

NH2

HmHo

NH

0.0

0

2.5

0

3.3

9

3.7

8

5.9

7

6.9

56.9

7

7.8

07.8

2

12.

37

7.5 7.0 6.5 6.0ppm

2.132.10 2.02

NH2

HmHo

5.9

7

6.9

56.9

7

7.8

07.8

2

Esquema 10. Espectros de 1H RMN de 5-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol 3f (400 MHz, DMSO-d6).

FASE ACUOSA

FASE ORGANICA (TOLUENO)

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7. Conclusiones

El resultado del presente trabajo de investigación, muestra la efectividad de la reacción tipo ‘one pot’ asistida por microondas para la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3. Este trabajo abre las puertas hacia la síntesis de nuevos derivados de 1,2,4-triazoles en el GICOBIORG, dada la factibilidad de la metodología planteada en términos de eficiencia, cortos tiempos de reacción y reducción de los pasos extractivos del producto 3a-g. No obstante, se hace necesario evaluar en un futuro los compuestos 3a-g mediante análisis HPLC-MS con el fin de corroborar los estudios de H1RMN C13RMN y de esa forma confirmar los resultados obtenidos. El presente estudio concluye de manera óptima el objetivo de sintetizar 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles a partir de cloruros de ácido aromáticos. Sin embargo el alcance del procedimiento es limitado al no haber obtenido resultado alguno con cloruros de acilo alifáticos, anhídridos de ácido, ni ácidos carboxílicos. A pesar de ello, los compuestos 3a-g fueron usados satisfactoriamente a manera de precursores en ensayos preliminares para la obtención 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidinas, demostrando así su utilidad sintética y la viabilidad del procedimiento planteado. Adicionalmente, el estudio concluye estableciendo una metodología de purificación pertinente para manejar de forma apropiada el bicarbonato de aminoguanidio 1 con fines sintéticos. Aunque se advierte la dificultad que dicho reactivo presenta al ser utilizado en síntesis que incluyan el uso de medios acuosos y con solventes polares.

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8. Sección Experimental 8.1. Materiales y equipos Los experimentos por microondas se hicieron en un equipo CEM DiscoverTM SP en recipientes de 35ml. Las reacciones fueron monitoreadas por CCD utilizando cromatofolios Merck Sil G/UV245 y mediante la medición de puntos de fusión.Los puntos de fusión se midieron en un fusiómetro digital Stuart SMP10. Los espectros RMN 1H y RMN 13C fueron obtenidos en el equipo Bruker Avance de 400 MHz utilizando TMS como referencia interna, DMSO-d6 como disolvente para caracterizar los 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3a-g. Los experimentos de difracción de rayos X de monocristal se hicieron en un equipo SuperNova Agilent Technologies con fuente de cobre, para resolver/refinar la estructura se utilizó el programa SHELXL/SHELXS y para las gráficas moleculares que se representan como un diagrama ORTEP se utilizó el programa Mercury - Crystal Structure Visualisation. Los reactivos se adquirieron de diferentes fuentes comerciales. Se usaron Cloruros de benzoilo 2a-g sin previa purificación .Los disolventes se utilizaron en concentraciones comerciales, excepto el dioxano que fue secado siguiendo un procedimiento reportado en la literatura.El bicarbonato de aminoguanidinio 1 marca Merck se sometió a un proceso de purificación por recristalización de la siguiente manera: 12 g de bicarbonato de aminoguanidinio 1 en 120 ml H2O desionizada se calienta con agitación a 60°C durante 3 horas. El sólido es recolectado por filtración y lavado con agua y MTBE (Metil Tert-Butil Éter). El procedimiento se repite 3 veces hasta observar un polvo blanco. El porcentaje de recuperación es del 60% p.f. 172-173°C. 8.2 Procedimiento general para la obtención de 5-amino-3-aril-1H-1,2,4-triazoles En un recipiente de microondas de 35ml se agregan 1.4 mmol de bicarbonato de aminoguanidinio

1 previamente purificado y 1.2 ml de tolueno. Tras sonicar durante 5-min, se agregan 1.5mmol del

respectivo cloruro de benzoilo 2a-g. La mezcla de reacción es irradiada en el microondas CEM

Discover SP bajo las siguientes condiciones: 150 W, 180°C, 60-70psi, por 40 minutos. Tras concluir

el primer ciclo se agrega una pequeña porción de agua (1.2ml) y 3 equivalentes (4.2 mmol) de

carbonato de potasio. La mezcla de reacción es nuevamente irradiada en el microondas CEM

Discover SP bajo las siguientes condiciones: 150 W, 180°C, 130-150psi, por 30 minutos. Al concluir

ambos ciclos en microondas el producto es aislado mediante repetidas extracciones liquido-liquido.

La fase acuosa se neutraliza con una solución saturada de NaHCO3 y se hacen extracciones con

acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó el disolvente a sequedad.

El sólido es recolectado y secado a 80°C por 1 hora a presión reducida para dar lugar a los 5-amin-

3-aril-1H-1,2,4-triazoles 3a-g.

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8.3. Datos físicos y espectroscópicos

5-Amino-3-Fenil-1H-1,2,4-Triazol 3a Sólido blanco. p.f. 220-223°C. Rendimiento: 97%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 6.08 (s, 2H, NH2), 7.34 (t, J= 7.1 Hz, 1H, H-m), 7.40 (t, Jp= 7.4 Hz, 2H, H-m), 7.90 (d, J= 7.5 Hz, 2H, H-o), 12.34 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ = 125.8 (C-p), 128.87 (C-o), 129.47 (C-m), 132.35 (C-i), 158.56 (C-3), 158.68(C-5).

5-Amino-3-(4-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol 3b Sólido blanco. p.f. 230-231°C. Rendimiento: 93.5%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 2.31 (s, 3H, CH3), 6.07 (s, 2H, NH2), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 2H, H-m), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 2H, H-o). RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 21.34 (CH3), 125.79 (C-o), 127.89 (C-i), 128.22 (C-m), 138.04(C-p), 158.01 (C-3) y 166.05 (C-5) ppm.

5-Amino-3-(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-Triazol 3c Sólido blanco. p.f. 220-221°C. Rendimiento: 93% RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 3.78 (s, 3H, CH3), 5.97 (s, 2H, NH2), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H, H-m), 7.81 (d, J= 7.85 Hz, 2H, H-o) y 12.37 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 55.58 (CH3), 114.28 (C-m), 121.86 (c-i), 127.24 (C-o), 131.10 (C-3), 158.81 (C-5) y 162.48(C-p) ppm.

5-Amino-3-(4-Nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol 3d Sólido amarillo. p.f. 270-272°C. Rendimiento: 93%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 6.07 (s, 2H, NH2), 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H-m), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H-o) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 125 (C-m), 127.2 (C-o), 139.02 (C-i), 147.1 (C-p), 157 (C-3) y 160.1 (C-5) ppm.

5-Amino-3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol 3e Sólido blanco. p.f. 226-228°C. Rendimiento: 95.7%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ=6.25 (s, 2H, NH2), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H, H-m), 7.94 (d, J= 8.2Hz, 2H, H-o). RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 126.5 (C-o), 129.2 (C-i), 129.1 (C-m), 130.48 (C-p), 158.7 (C-3) y 161.08 (C-5) ppm.

5-Amino-3-(4-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol 3f Sólido blanco. p.f. 230-235°C. Rendimiento 97%: RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 6.22 (s, 2H, NH2), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 2H, H-m), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H, H-o) y 12.54 (s, 1H, NH) ppm. RMN 13C (DMSO- d6, 100 Hz): δ= 123.75 (C-p), 131.84 (C-i), 132.19 (C-o), 133.01 (C-m), 167.45 (C-3) y 169.86 (C-5) ppm.

5-Amino-3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol 3g Sólido blanco. p.f. 222-225°C. Rendimiento: 94.5%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ= 6.12 (s, 2H, NH2), 7.23 (t, J= 8.7 Hz, 2H, F), 7.91 (d, J=7.3, 2H, H-o). RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz): δ= 115.66 (C-m), 127.88 (C-o), 129.03 (C-i), 158.54 (C-3), 161.71(C-5), 163(C-p) ppm.

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