UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE …La preeclampsia es una enfermedad multisistémica y...
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E HISTOTECNOLÓGICO Determinación de factores angiogénicos tirosincinasa-1 soluble tipo fms y factor de crecimiento placentario como marcadores predictivos de la preeclampsia en madres embarazadas entre 10 a 36 semanas de gestación en el hospital gíneco obstétrico isidro ayora durante el período enero a mayo de 2016 Trabajo de Investigación presentado como requisito previo a la obtención del Título de Licenciado en Laboratorio Clínico e Histotecnológico Autor: Jinde Espín Cristian Javier Tutor: Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña Quito, diciembre 2016
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E HISTOTECNOLÓGICO
Determinación de factores angiogénicos tirosincinasa-1 soluble tipo fms y factor de
crecimiento placentario como marcadores predictivos de la preeclampsia en madres
embarazadas entre 10 a 36 semanas de gestación en el hospital gíneco obstétrico isidro
ayora durante el período enero a mayo de 2016
Trabajo de Investigación presentado como requisito previo a la obtención del Título de
Licenciado en Laboratorio Clínico e Histotecnológico
Autor: Jinde Espín Cristian Javier
Tutor: Dr. Milton Patricio Tapia Calvopiña
Quito, diciembre 2016
ii
© DERECHOS DE AUTOR
Yo, Jinde Espín Cristian Javier, en calidad de autor del trabajo de investigación: “Determinación
de factores angiogénicos tirosincinasa-1 soluble tipo fms y factor de crecimiento placentario
como marcadores predictivos de la preeclampsia en madres embarazadas entre 10 a 36 semanas
de gestación en el hospital Gíneco Obstétrico Isidro Ayora durante el período Enero a Mayo de
2016”, autorizo a la Universidad Central del Ecuador hacer uso del contenido total o parcial que
me pertenecen, con fines estrictamente académicos o de investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8, 19 y
demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.
También, autorizo a la Universidad Central del Ecuador realizar la digitación y publicación de
este trabajo de investigación en el repositorio virtual de conformidad a lo dispuesto en el Art.
144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.
Cristian Javier Jinde Espín
C.I. 1804624573
iii
APROBACIÓN DEL TUTOR
DEL TRABAJO DE TITULACIÓN
Yo Milton Tapia Calvopiña en mi calidad de tutor del trabajo de titulación, modalidad Proyecto
de Investigación, elaborado por CRISTIAN JAVIER JINDE ESPÍN; cuyo título es:
DETERMINACIÓN DE FACTORES ANGIOGÉNICOS TIROSINCINASA-1 SOLUBLE
TIPO FMS Y FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO COMO MARCADORES
PREDICTIVOS DE LA PREECLAMPSIA EN MADRES EMBARAZADAS ENTRE 10 A
36 SEMANAS DE GESTACIÓN EN EL HOSPITAL GÍNECO OBSTÉTRICO ISIDRO
AYORA DURANTE EL PERÍODO ENERO A MAYO DE 2016, previo a la obtención de
Grado de Licenciado en Laboratorio Clínico e Histotecnológico; considero que el mismo reúne
los requisitos y méritos necesarios en el campo metodológico y epistemológico, para ser
sometido a la evaluación por parte del tribunal examinador que se designe, por lo que lo
APRUEBO, a fin de que el trabajo sea habilitado para continuar con el proceso de titulación
determinado por la Universidad Central del Ecuador.
En la ciudad de Quito, a los 22 días del mes de septiembre de 2016.
Firma
Dr. Milton Tapia Calvopiña Msc.
iv
APROBACIÓN DE LA PRESENTACIÓN ORAL/TRIBUNAL
El tribunal constituido por: Dr. Marcelo Chiriboga, (Presidente); Dr. Carlos Torres (Vocal) y
MSc. Lucrecia Pabón (Vocal).
Luego de receptar la presentación oral del trabajo de titulación previo a la obtención del grado
académico de Licenciado en Laboratorio Clínico e Histotecnológico, presentado por el señor
JINDE ESPIN CRISTIAN JAVIER
Con el título:
“DETERMINACIÓN DE FACTORES ANGIOGÉNICOS TIROSINCINASA-1
SOLUBLE TIPO FMS Y FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO COMO
MARCADORES PREDICTIVOS DE LA PREECLAMPSIA EN MADRES
EMBARAZADAS ENTRE 10 A 36 SEMANAS DE GESTACIÓN EN EL HOSPITAL
GÍNECO OBSTÉTRICO ISIDRO AYORA DURANTE EL PERÍODO ENERO A MAYO
DE 2016”
Emite el siguiente veredicto: Aprobado
Fecha: 19 de diciembre de 2016
Para constancia de lo actuado firman:
Nombre Apellido
Presidente: Dr. Marcelo Chiriboga
Vocal 1: Dr. Carlos Torres
Vocal 2: MSc. Lucrecia Pabón
v
DEDICATORIA
Al Creador por haberme dado las duras batallas que me han hecho llegar hasta este momento
especial en mi vida. A mi padre Miguel que pese a los malos momentos que pasamos me supo
demostrar su apoyo, supo confiar en mí hasta ganarse mi confianza y mi respeto. A mi madre
Carmen que con su esfuerzo y su amor incondicional supo apoyarme y cuidar de mí en todo
momento. A Lenin quien pese a nuestras diferencias al final supo demostrarme su apoyo y su
cariño. A Luz, Ángel, Carmen y Gustavo quienes me vieron crecer me apoyaron y me tendieron
su mano en los momentos más difíciles en mi vida.
Y finalmente no por ser la menos importante a la niña de mis ojos, Génesis quien con su llegada
me llenó de aliento y me devolvió las ganas para vivir.
Con mucho amor para ustedes. Cristian
Quito, 2016
vi
AGRADECIMIENTO
La gratitud es el valor más preciado que debemos practicar, por esta razón mi eterno
agradecimiento a la Universidad Central del Ecuador por permitirme obtener un grado
académico y por contribuir con sus conocimientos científicos para la consecución de la presente
investigación.
A mi familia quien me ha dado el impulso para continuar a pesar de las dificultades, y quienes
me han apoyado en cada rumbo de mi vida.
Agradezco también a mi tutor el Dr. Milton Tapia por su tiempo y paciencia brindado a lo largo
de este trabajo.
Y por último pero no menos importante un agradecimiento muy especial al Dr. Gastón
Zambrano, la Lcda. Johana Delgado y a todo el personal que forma parte del servicio de
Laboratorio Clínico del HGOIA, quienes me brindaron la más sincera y desinteresada de las
ayudas durante esta etapa.
Cristian Javier Jinde Espín
Quito, 2016
vii
ÍNDICE DE CONTENIDO
© DERECHOS DE AUTOR ........................................................................................................................ ii
APROBACIÓN DEL TUTOR..................................................................................................................... iii
APROBACIÓN DE LA PRESENTACIÓN ORAL/TRIBUNAL ............................................................... iv
DEDICATORIA ........................................................................................................................................... v
AGRADECIMIENTO ................................................................................................................................. vi
ÍNDICE DE CONTENIDO ........................................................................................................................ vii
LISTA DE TABLAS .................................................................................................................................... x
LISTA DE FIGURAS ................................................................................................................................. xii
LISTA DE ANEXOS ................................................................................................................................. xiii
RESUMEN ................................................................................................................................................ xiv
SUMMARY ................................................................................................................................................ xv
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................................ 1
CAPÍTULO I ................................................................................................................................................ 3
EL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN ..................................................................................................... 3
1.1 Planteamiento del problema ................................................................................................................ 3
1.2 Formulación del problema .................................................................................................................. 4
1.3 Preguntas directrices ........................................................................................................................... 4
1.4 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................................... 5
1.5 OBJETIVOS ....................................................................................................................................... 7
CAPÍTULO II ............................................................................................................................................... 8
MARCO TEÓRICO ...................................................................................................................................... 8
2.1 MARCO LEGAL ................................................................................................................................ 8
CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR ............................................................ 8
TÍTULO VII-CAPITULO PRIMERO .............................................................................................. 8
2.2 MARCO INSTITUCIONAL ............................................................................................................ 10
2.2.1 Hospital Gineco Obstétrico Isidro Ayora ................................................................................... 10
2.2.1.1 Generalidades ...................................................................................................................... 10
2.2.1.2 Servicios del Hospital ......................................................................................................... 10
2.3.1 Embarazo ................................................................................................................................... 11
2.3.2 Complicaciones del embarazo ................................................................................................... 12
2.4 Toxemia del embarazo o preeclampsia ............................................................................................ 16
viii
2.4.1 Definición .................................................................................................................................. 16
2.4.2 Teoría ......................................................................................................................................... 17
2.4.3 Incidencia ................................................................................................................................... 17
2.4.4 Factores de riesgo....................................................................................................................... 18
2.4.5 Clasificación .............................................................................................................................. 19
2.4.6 Cuadro clínico ............................................................................................................................ 21
2.4.7 Diagnóstico ................................................................................................................................ 22
2.4.8 Etiopatogenia ............................................................................................................................. 23
2.4.9 Fisiopatología ............................................................................................................................. 23
2.4.9.1 Etapa I (placentaria) ............................................................................................................ 24
2.4.9.1.1 El desarrollo vascular placentario ................................................................................ 24
2.4.9.1.2 Desequilibrio angiogénico ........................................................................................... 26
2.4.9.1.3 Influencia de los factores antiangiogénicos en el desarrollo de la PE.......................... 28
2.4.9.2 Etapa II (materna) ............................................................................................................... 29
2.5 Evaluación de laboratorio ................................................................................................................. 30
2.5.1 Determinantes biológicos para el diagnóstico de la preeclampsia ......................................... 30
2.6 Técnica para la determinación de Factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF .......................................... 34
CAPÍTULO III ............................................................................................................................................ 35
METODOLOGÍA ....................................................................................................................................... 35
3.1 Diseño de investigación .................................................................................................................... 35
3.2 Tipo de estudio .................................................................................................................................. 35
3.3 Área de estudio ................................................................................................................................. 35
3.4 Población y muestra .......................................................................................................................... 35
3.5 Criterios de inclusión y exclusión ..................................................................................................... 36
3.6 Variables ........................................................................................................................................... 36
3.7 Factores intervinientes ...................................................................................................................... 37
3.8 Técnicas e instrumentos de recolección de datos .............................................................................. 37
3.9 Técnicas para el análisis e interpretación de resultados .................................................................... 37
3.10 Consideraciones bioéticas ............................................................................................................... 38
3.11 Esquema de la propuesta ................................................................................................................. 38
3.12 Matriz de operacionalización de variables ...................................................................................... 39
CAPÍTULO IV............................................................................................................................................ 40
RESULTADOS........................................................................................................................................... 40
ix
4.1 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN .................................................................................................. 40
4.2 DISCUSIÓN ..................................................................................................................................... 53
4.3 CONCLUSIONES ............................................................................................................................ 55
4.4 RECOMENDACIONES ................................................................................................................... 56
CAPÍTULO V ............................................................................................................................................. 57
LA PROPUESTA ....................................................................................................................................... 57
5.1 TÍTULO ............................................................................................................................................ 57
5.2 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................................. 57
5.3 BENEFICIARIOS ............................................................................................................................. 57
5.4 TRÍPTICO DE DIFUSIÓN ............................................................................................................... 57
LA PREECLAMPSIA ................................................................................................................................ 59
PREDICCION TEMPRANA ...................................................................................................................... 59
PREVENCION DE COMPLICACIONES ................................................................................................. 59
CAPÍTULO VI............................................................................................................................................ 60
MARCO ADMINISTRATIVO .................................................................................................................. 60
6.1 Cronograma....................................................................................................................................... 60
6.2 Recursos ............................................................................................................................................ 61
6.3 Presupuesto y financiamiento ........................................................................................................... 61
BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................................ 62
ANEXOS .................................................................................................................................................... 64
x
LISTA DE TABLAS
Tabla Nº 1 Distribución de la muestra por edad gestacional de pacientes embarazadas que acudieron en al
HGOIA en el período Enero a Mayo de 2016. ........................................................................................... 40
Tabla Nº 2 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 10 a 14 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 41
Tabla Nº 3 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 10 a 14 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 41
Tabla Nº 4 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 15 a 19 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 42
Tabla Nº 5 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 15 a 19 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 42
Tabla Nº 6 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 20 a 23 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 43
Tabla Nº 7 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 20 a 23 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 43
Tabla Nº 8 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 24 a 28 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 44
Tabla Nº 9 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 24 a 28 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 44
Tabla Nº 10 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 29 a 33 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 45
Tabla Nº 11 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 29 a 33 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 45
Tabla Nº 12 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 34 a 36 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 46
Tabla Nº 13 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 34 a 36 semanas de
gestación. .................................................................................................................................................... 46
Tabla Nº 14 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre la semana 37 al parto... 47
Tabla Nº 15 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre la semana 37 al parto. . 47
xi
Tabla Nº 16 Frecuencia de pacientes embarazadas que presentaron hipertensión y proteinuria en cada
grupo de edad gestacional. .......................................................................................................................... 48
Tabla Nº 17 Frecuencia de sFlt-1 altos y normales en todas las madres embarazadas. ............................. 49
Tabla Nº 18 Frecuencia de PIGF bajos y normales en todas las madres embarazadas. ............................. 49
Tabla Nº 19 Pacientes que presentaron sFlt-1 y PIGF alterados y normales en diferentes grupos de edad
gestacional................................................................................................................................................... 50
Tabla Nº 20 Coeficiente de Pearson que correlaciona de niveles altos de sFlt-1 con el desarrollo de la
preeclampsia. .............................................................................................................................................. 51
Tabla Nº 21 Coeficiente de Pearson que correlaciona de niveles bajos de PIGF con el desarrollo de la
preeclampsia. .............................................................................................................................................. 52
xii
LISTA DE FIGURAS
Fig. 1 Hospital Gineco Obstétrico Isidro Ayora. ........................................................................................ 10
xiii
LISTA DE ANEXOS
ANEXO Nº 1 .............................................................................................................................................. 65
ACTA DE CONFIDENCIALIDAD ........................................................................................................... 65
ANEXO Nº 2 .............................................................................................................................................. 66
DECLARACIÓN DE USO EXCLUSIVO DE DATOS PARA LA INVESTIGACIÓN........................... 66
ANEXO Nº 3 .............................................................................................................................................. 67
Aprobación de la Gerencia del HGOIA ...................................................................................................... 67
ANEXO Nº 4 .............................................................................................................................................. 68
Aprobación del Comité de Docencia e Investigación del HGOIA del HGOIA .......................................... 68
ANEXO Nº 5 .............................................................................................................................................. 69
Oficio para realizar el Proyecto de Investigación en el HGOIA ................................................................. 69
ANEXO Nº 6 .............................................................................................................................................. 70
Oficio de aprobación del tutor del trabajo final .......................................................................................... 70
ANEXO Nº 7 .............................................................................................................................................. 71
Escala para interpretación del coeficiente de correlación de Pearson ......................................................... 71
ANEXO Nº 8 .............................................................................................................................................. 72
Oficio de designación de tutor .................................................................................................................... 72
ANEXO Nº 9 .............................................................................................................................................. 73
Matriz de recolección de datos.................................................................................................................... 73
xiv
TÍTULO: “Determinación de factores angiogénicos tirosincinasa-1 soluble tipo fms y factor de
crecimiento placentario como marcadores predictivos de la preeclampsia en madres embarazadas
entre 10 a 36 semanas de gestación en el Hospital Gíneco- Obstétrico Isidro Ayora durante el
período Enero a Mayo de 2016”
Autor: Cristian Javier Jinde Espín
Tutor: Milton Patricio Tapia Calvopiña
RESUMEN
La preeclampsia es una enfermedad multisistémica y multifactorial causante de muerte
materna, fetal y neonatal, afecta al 7% de las mujeres gestantes en el mundo, por ello la
identificación precoz de las pacientes en riesgo permite realizar un seguimiento
personalizado y estudiar potenciales estrategias preventivas. Se recolectó los datos del
Laboratorio Clínico de 205 madres embarazadas de 10 a 36 semanas de gestación, las variables
evaluadas fueron niveles de factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF y la presencia o ausencia de
hipertensión y proteinuria. En el estudio se determinó que las madres embarazadas que presentan
niveles de factores angiogénicos alterados en el primer trimestre están desarrollando
preeclampsia aun sin presentar las manifestaciones clínicas, durante el segundo y tercer trimestre
dicha alteración es más frecuente con un daño endotelial placentario que es evidente con la
presencia de las manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad. La determinación de niveles
de factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF durante el desarrollo del embarazo puede tener un papel
potencialmente útil en la predicción de la preeclampsia de forma temprana.
PALABRAS CLAVE: MADRES EMBARAZADAS, PREECLAMPSIA, FACTORES
ANGIOGÉNICOS.
xv
TITLE: “Determining the angiogenic factors the soluble tyrosine-1 like fms and placental
growth factor as predictive markers of preeclampsia in pregnant women between 10–36 gestation
weeks at the Obstetric-Gynecologist Hospital “Isidro Ayora” during the period January-May
2016”
Autor: Cristian Javier Jinde Espín
Tutor: Milton PatricioTapia Calvopiña
SUMMARY
Preeclampsia is a multisystem and multifactorial disease this is the cause of maternal, fetal
and neonatal death, which to the 7% of pregnant women in the world, the early identification of
patients at risk allows to do a personalizer monitory and study some potential prevention
strategies. Recollected clinical laboratory data from 205 pregnant women between 10-36
gestation weeks, the evaluated variables were the level of angiogenic factors as sFlt-1 and PIGF,
and the pressure or absence of hypertension and proteinuria. This study determined that pregnant
mothers who have to the angiogenic factors levels altered in the first quarter develop
preeclampsia without presenting clinical manifestations, during the second and third quarter this
alteration is more common with on endothelial placental damage, which is evident with de
diseases typical clinical demonstration. Determining the angiogenic factors levels sFlt-1 and
PIGF during the pregnancy may have a useful role predicting preeclampsia early.
KEY WORDS: PREGNANT WOMEN, PREECLAMPSIA, ANGIOGENIC FACTOR
Dr. Patricio Muñoz. Traductor Intérprete. CERTIFICA que la que antecede es la traducción fiel
y completa al idioma inglés de un documento redactado en español.
Firma Sello
1
INTRODUCCIÓN
La preeclampsia (PE) es una vasculopatía sistémica que claramente es evidenciada por su
sintomatología clásica: hipertensión, proteinuria y edema. Es conocido que se produce esta
enfermedad por un desequilibrio de los niveles de los factores angiogénicos en la circulación
materna y un desbalance entre los factores proangiogénicos encargados del desarrollo vascular
placentario.
La etiología de la preeclampsia es aún incierta, estudios indican que hay factores de riesgo
que acarrean esta enfermedad, entre las que se puede mencionar obesidad, gestación múltiple,
nuliparidad, edad mayor a 35 años, historia familiar de preeclampsia etc., se ha dicho también
que la enfermedad está asociada a factores ambientales, étnicos, socioeconómicos e incluso
genéticos (Gary Cunninghan, 2010).
La preeclampsia es una de las principales causas de morbimortalidad materna y perinatal,
afecta al 7% de las mujeres gestantes en el mundo; en los países subdesarrollados llega al 20%,
Ecuador está entre el 12 y 17% que la ubica en la segunda tasa más alta después de Bolivia (MD.
Arias Fabian, 2012).
En el año 2010, en Ecuador la preeclampsia también fue catalogada como la primera causa de
muerte materna (Ministerio de Salud Pública, 2013).
El diagnóstico se hace más difícil sin la sintomatología clásica, por tal motivo es importante
buscar indicadores que alerten sobre la enfermedad y ayuden a prevenir si no la aparición al
menos sus complicaciones. Para la confirmación de esta incertidumbre se ha implementado la
determinación de proteinas específicas liberadas durante el desarrollo de PE, dichas proteinas
son los factores angiogénicos que proporcionan un diagnóstico más acertado de la enfermedad
gracias a que en estudios realizados se ha demostrado que poseen una sensibilidad y
especificidad superior al 95% para el diagnóstico de PE (Herraiz G. Ignacio, 2011).
Los factores angiogénicos tirosincinasa -1 soluble tipo fms (sFlt-1) y factor de crecimiento
placentario (PIGF) son proteínas que están involucradas en la vasculogénesis y angiogénesis
2
durante el desarrollo embrionario para la creación, maduración y mantenimiento de la red
vascular placentaria (Cunninghan Gary, 2010).
La preeclampsia es característicamente reversible luego del parto, pero durante el desarrollo
del embarazo puede causar daños en la función hepática, hematológica, renal y neurológica. Por
tal motivo es importante buscar indicadores que alerten sobre la enfermedad y ayuden a prevenir
si no la aparición al menos sus complicaciones (Keisy Lopez Molina, 2009).
Mediante la determinación de factores angiogénicos tirosincinasa -1 soluble tipo fms (sFlt-1)
y factor de crecimiento placentario (PIGF) se busca disminuir la mortalidad materna
paralelamente disminuir la morbilidad y mortalidad neonatal. Consecuentemente disminuir la
frecuencia de los partos prematuros a causa de la preeclampsia.
3
CAPÍTULO I
EL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN
1.1 Planteamiento del problema
En muchos casos la preeclampsia no viene siempre acompañada de proteinuria cuando está
en etapa temprana incluso en presencia de hipertensión, esta es quizás la razón por la que dicha
enfermedad no es detectada a tiempo y causa complicaciones en la madre y el feto.
Pese a esto no en todas las unidades de salud se cuenta con pruebas para determinantes
biológicos que ayuden a la predicción y diagnóstico de la preeclampsia, quizás por su coste
económico o un desconocimiento de la utilidad de este tipo de determinantes biológicos. Sin
embargo se hace necesario el uso de este tipo de determinantes biológicos.
El espectro clínico de la preeclampsia es muy amplio. El 80-90% de los casos son de
presentación tardía (más allá de la semana 34 de gestación) y cursan habitualmente como formas
leves sin repercusión en el pronóstico materno y/o fetal. El 10-20% restante aparecen de forma
temprana (antes de la semana 34) y se asocian con más frecuencia a complicaciones maternas,
como insuficiencia renal, fallo hepático, trastornos de la coagulación, hemorragia hepática,
edema de pulmón, convulsiones (eclampsia) e ictus, así como con complicaciones fetales: retraso
del crecimiento intrauterino y abruptio placentae. Por tanto, la preeclampsia es un trastorno
complejo, que presenta varias dificultades para su control en la práctica clínica (Briones Carlos,
2008).
En los últimos años se ha producido un gran avance en la comprensión de la preeclampsia
con el descubrimiento del papel que desempeña en este trastorno varios factores reguladores de
la angiogénesis, como la sFlt-1 y PlGF, que combinados con datos del estado de salud de la
paciente embarazada resulta muy prometedor para la predicción y diagnóstico de la preeclampsia
(Mateus Julio, 2010).
Esto puede suponer un paso adelante trascendental para optimizar el tratamiento de la
preeclampsia.
4
1.2 Formulación del problema
¿Son los factores angiogénicos verdaderos predictores de la preeclampsia, y su determinación
ayuda a prevenir las complicaciones producidas por la toxemia del embarazo?.
1.3 Preguntas directrices
¿Qué importancia tiene la determinación de los factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF
como marcadores predictores de la preeclampsia?.
¿Cuáles son los valores séricos de sFlt-1 y PIGF en madres embarazadas que desarrollan
preeclampsia?.
¿Qué relación tienen los niveles de sFlt-1 y PIGF con el desarrollo de la preeclampsia y
la aparición de sus manifestaciones clínicas?.
5
1.4 JUSTIFICACIÓN
La preeclampsia no ha dejado de ser una de las principales causas de morbilidad y mortalidad
materna y perinatal. A pesar de su incidencia hasta la actualidad no hay métodos adecuados para
detectarla de forma temprana y prevenir complicaciones. Aunque se ha tomado en cuenta la
presencia de los factores de riesgo maternos no resultan muy eficientes para orientar a un
correcto diagnóstico de la preeclampsia.
La preeclampsia es un síndrome específico del embarazo que puede afectar a todos los
sistemas orgánicos (Cunninghan Gary, 2010).
La preeclampsia es considerada como una importante causa de morbilidad y mortalidad tanto
materna como perinatal. Sin embargo, la patogenia de la preeclampsia se comprende solo
parcialmente y está relacionada con alteraciones en la placentación al comienzo del embarazo,
seguida de inflamación generalizada y daño endotelial progresivo (Organización Mundial de la
Salud, 2014).
La preeclampsia-eclampsia es una de las principales causas de morbimortalidad materna y
perinatal mundial; en el año 2010, en Ecuador, fue catalogada como la primera causa de muerte
materna (Ministerio de Salud Pública, 2013).
La alteración de tirosincinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) ha inducido hipertensión, proteinuria
y endoteliosis glomerular, clásica de preeclampsia sugiriendo un rol en la patogénesis de la
enfermedad. Tirosincinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) un antagonista de los factores de
crecimiento placentario se ha visto sobreexpresado en pacientes preeclámpticas (Herrera
Eduardo, 2006).
En cuanto a la utilidad de los marcadores angiogénicos, y en concreto del ratio sFlt-1/PlGF,
para el diagnóstico de la PE, ésta se muestra incluso superior a su capacidad predictiva. Dos
estudios recientes han demostrado que el ratio sFlt-1/PlGF tiene una sensibilidad y especificidad
superior al 95% para el diagnóstico de la PE temprana. (Herraiz Ignacio, 2011)
Un estudio realizado en mujeres embarazadas indica que el ratio sFlt-1/PlGF se eleva
especialmente antes de la aparición de las complicaciones más graves de PE. El ratio sFlt1/PlGF
6
permite el diagnóstico de la PE hasta 5 semanas antes de la aparición de los signos y los síntomas
clínicos (Herraiz Ignacio, 2011).
Los marcadores biológicos clásicos de la preeclampsia; tirosina quinasa -1soluble tipo fms
(sFlt-1) y endoglina aumenta (entre normal y preeclampsia) en mujeres con proteinuria
gestacionales aislada (Corrie Macdonald-Wallis, 2011).
En las mujeres con proteinuria gestacional el PlGF parecía estar más bajo que en los
controles durante el embarazo, mientras que sFlt-1 fueron superiores a los valores normales en la
semana 33-42 (Alexander M. Holston, 2009).
La presencia de hipertensión durante la gestación y de proteinuria significativa son síntomas
desarrollo de preeclampsia (Clara M. Restrepo, 2000).
Mediante el presente estudio se pretende aportar conocimientos y parámetros en los que se
pueda apoyar la evaluación de las pacientes con riesgos de desarrollar preeclampsia, dar a
entender la gran importancia de la alteración de los factores angiogénicos para prevenir futuras
complicaciones durante el embarazo y reducir con esto la morbilidad y mortalidad materna y
perinatal.
7
1.5 OBJETIVOS
Objetivo general:
Evaluar los factores angiogénicos tirosincinasa-1 soluble tipo fms y factor de crecimiento
placentario como marcadores predictivos de la preeclampsia en madres embarazadas
entre 10 a 36 semanas de gestación en el Hospital Gíneco Obstétrico Isidro Ayora durante
el período Enero a Mayo de 2016.
Objetivos específicos:
Determinar la frecuencia de pacientes que presentan valores altos de tirosincinasa-1
soluble tipo fms.
Determinar la frecuencia de pacientes que presentan valores bajos de factor de
crecimiento placentario.
Correlacionar los niveles del factor de crecimiento placentario y tirosincinasa-1 soluble
tipo fms con el desarrollo de la preeclampsia.
Elaborar una propuesta de difusión acerca de la importancia del factor de crecimiento
placentario y tirosincinasa-1 soluble tipo fms en el desarrollo de la preeclampsia para
prevenir sus complicaciones y contribuir a una terminación del embarazo de manera
oportuna.
8
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
2.1 MARCO LEGAL
Para el desarrollo del Proyecto de Investigación de Fin de Carrera se sustentó en base a las leyes
establecidas en la Constitución Política de la República del Ecuador, que impulsan y aseguran la
adquisición de conocimientos nuevos así como el desarrollo de estos.
CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR
TÍTULO VII-CAPITULO PRIMERO
Sección primera
Educación
Art. 343: El sistema nacional de educación tendrá como finalidad el desarrollo de capacidades y
potencialidades individuales y colectivas de la población, que posibiliten el aprendizaje, y la
generación y utilización de conocimientos, técnicas, saberes, artes y cultura. El sistema tendrá
como centro al sujeto que aprende, y funcionará de manera flexible y dinámica, incluyente,
eficaz y eficiente (Constitución de la República del Ecuador, 2008).
Art. 350: El sistema de educación superior tiene como finalidad la formación académica y
profesional con visión científica y humanista; la investigación científica y tecnológica; la
innovación, promoción, desarrollo y difusión de los saberes y las culturas; la construcción de
soluciones para los problemas del país, en relación con el objetivo del régimen de desarrollo
(Constitución de la República del Ecuador, 2008).
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TÍTULO VII-CAPITULO PRIMERO
Sección segunda
Salud
Art. 358.- El sistema nacional de salud tendrá por finalidad el desarrollo, protección y
recuperación de las capacidades y potencialidades para una vida saludable e integral, tanto
individual como colectiva, y reconocerá la diversidad social y cultural. El sistema se guiará por
los principios generales del sistema nacional de inclusión y equidad social, y por los de bioética,
suficiencia e interculturalidad, con enfoque de género y generacional (Constitución de la
República del Ecuador, 2008).
Art. 360.- El sistema garantizará, a través de las instituciones que lo conforman, la promoción de
la salud, prevención y atención integral, familiar y comunitaria, con base en la atención primaria
de salud; articulará los diferentes niveles de atención; y promoverá la complementariedad con las
medicinas ancestrales y alternativas (Constitución de la República del Ecuador, 2008).
Sección octava
Ciencia, tecnología, innovación y saberes ancestrales
Art. 385: El sistema nacional de ciencia, tecnología, innovación y saberes ancestrales, en el
marco del respeto al ambiente, la naturaleza, la vida, las culturas y la soberanía, tendrá como
finalidad:
1. Generar, adaptar y difundir conocimientos científicos y tecnológicos.
2. Recuperar, fortalecer y potenciar los saberes ancestrales.
Desarrollar tecnologías e innovaciones que impulsen la producción nacional, eleven la eficiencia
y productividad, mejoren la calidad de vida y contribuyan a la realización del buen vivir
(Constitución de la República del Ecuador, 2008).
10
2.2 MARCO INSTITUCIONAL
2.2.1 Hospital Gineco Obstétrico Isidro Ayora
Fig. 1 Hospital Gineco Obstétrico Isidro Ayora.
Fuente: Moya, W. (2001). Reseña del Servicio de Patología Obstétrica. Recuperado el 15 de Enero de
2016, de Revista Médico Científica HGOIA: http://www.hgoia.gob.ec/index.php/hospital
2.2.1.1 Generalidades
El Hospital Gíneco Obstétrico Isidro Ayora se encuentra ubicado en: el centro norte de Quito,
en la Av. Colombia N14-66 y Sodiro, teléfono de contacto es: 2 22 45 03.
2.2.1.2 Servicios del Hospital
Diariamente se atiende a más de un centenar de pacientes mujeres. Muchas de ellas son
referidas desde los centros de salud y hospitales públicos.
Cada paciente es valorada de forma integral y eficiente, con la participación de un grupo
multidisciplinario de profesionales con atención especializada y personalizada en Ginecología,
Obstetricia, Neonatología, como parte del sistema de referencia y contra referencia nacional.
11
2.3 MARCO REFERENCIAL
2.3.1 Embarazo
Es el período de tiempo que transcurre entre la fecundación del óvulo por el espermatozoide
y el momento del parto.
Alcanza todos los procesos fisiológicos de crecimiento y desarrollo del feto en el interior del
útero materno, así como los importantes cambios fisiológicos, metabólicos y morfológicos que se
producen en la mujer encaminados a proteger, nutrir y permitir el desarrollo del feto, como la
interrupción de los ciclos menstruales o el aumento del tamaño de los senos para preparar
la lactancia (Cunninghan Gary, 2010).
Período germinal
La unión del óvulo y del espermatozoide en la fecundación representa uno de los procesos
biológicos más importantes y fascinantes. Después de la fecundación en la trompa de Falopio, el
óvulo maduro se transforma en cigoto, una célula diploide con 46 cromosomas que a
continuación experimentan segmentación y formación de blastómeros (Cunninghan Gary, 2010).
La implantación del embrión en la pared uterina se divide en tres fases: (1) aposición,
adosamiento inicial del blastocisto a la pared uterina; (2) adhesión, aumento del contacto físico
entre el blastocisto y el epitelio uterino; y (3) invasión, penetración o invasión del
sincitiotrofoblasto y citotrofoblasto al interior del endometrio, el tercio interno del miometrio y la
vasculatura uterina (Cunninghan Gary, 2010).
Período embrionario
Desde la tercera a la octava semana de gestación se forma el denominado embrión, y todos
sus órganos, corazón, cabeza, brazos, piernas, ojos, nariz y boca. En este período se formará el
tubo neural que más adelante será el sistema nervioso central (Botero Jaime, 1990).
12
Período fetal
Desde la novena semana hasta el nacimiento el organismo pasa de denominarse embrión a
llamarse feto, y se producen las mayores transformaciones del desarrollo prenatal. De ser un
organismo indiferenciado pasa a ser un organismo sexuado, con la formación de los órganos
sexuales. El corazón tiene un ritmo más fuerte, y brazos y piernas se desarrollan más, con la
formación de dedos y uñas. Otros órganos como el digestivo y excretor se desarrollan
completamente. El sistema nervioso empieza a funcionar de forma clara hacia la mitad del
embarazo, produciéndose paulatinamente el desarrollo cerebral. En los últimos meses se
perfeccionan los sistemas respiratorio y cardiovascular, lo que determina la asistencia de los
niños nacidos de forma prematura (Botero Jaime, 1990).
Una vez que se ha completado el desarrollo prenatal, el embarazo que llega a término dura
generalmente 38 semanas desde la concepción y se produce el nacimiento. El parto pasa
fundamentalmente por tres etapas; en la primera las contracciones se espacian cada 10 minutos y
duran poco, y se intensifican progresivamente hasta abrir el cuello del útero completamente, en
la segunda se produce propiamente la salida del bebé a través del canal del parto, y en la tercera
el cordón umbilical y la placenta son expulsados (Botero Jaime, 1990).
2.3.2 Complicaciones del embarazo
Las complicaciones del embarazo son los problemas de salud que pueden afectar la salud de
la madre, del bebé o de ambos. Sin embargo algunas mujeres tienen problemas de salud antes del
embarazo que podrían dar lugar a complicaciones durante la gestación (Cunninghan Gary, 2010).
Hipertensión
Los trastornos hipertensivos gestacionales son multisistémicos y de causa desconocida,
complican 5 a 10% de todos los embarazos y constituyen uno de los miembros de la triada letal,
junto con la hemorragia y la infección, que contribuye en buena medida a las tasas de morbilidad
y mortalidad maternas. Se caracterizan por una atribuible placentación anómala, con
hipoxia/isquemia placentaria, disfunción del endotelio materno, probablemente favorecida por
una predisposición inmunogenética, con una inapropiada o exagerada respuesta inflamatoria
sistémica (Cunninghan Gary, 2010).
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Este tipo de complicación se caracteriza por la disfunción endotelial de todo el sistema
materno y del lecho placentario, debido a un desbalance de los factores que promueven la normal
angiogénesis a favor de factores antiangiogénicos. Estos factores se encuentran presentes en
exceso en la circulación de pacientes varias semanas antes de la aparición de las primeras
manifestaciones clínicas con evidencia de alteraciones metabólicas e inmunogenéticas
(Ministerio de Salud Pública, 2013).
Las madres con hipertensión asociada al embarazo presentan un mayor riesgo para
desarrollar complicaciones que pueden ser letales, tales como desprendimiento de placenta
normoinserta, coagulación intravascular diseminada, hemorragia cerebral, falla hepática e
insuficiencia renal aguda. Estas complicaciones son más frecuentes en la PE, aunque dos tercios
de casos ocurren en embarazadas nulíparas sin otras complicaciones o factores de riesgo
aparentes (Ministerio de Salud Pública, 2013).
El nivel promedio de la presión arterial (PA) normal durante el embarazo en términos
generales se acepta en valores de 120 mmHg para la presión sistólica y 80 mmHg para la presión
diastólica (Ministerio de Salud Pública, 2013).
La hipertensión se diagnostica en forma empírica cuando la presión arterial sistólica es
mayor de 140 mmHg y/o la diastólica superior a 90 mmHg, en dos tomas separadas por lo menos
de cuatro a seis horas (Ministerio de Salud Pública, 2013).
Tabla 1 Trastornos Hipertensivos del Embarazo.
Hipertensión gestacional
PA ≥ 140/90 mm Hg en dos tomas separadas por seis horas, descubierta después de las 20
semanas de gestación.
Preeclampsia
Criterios mínimos:
PA ≥ 140/90 mm Hg con presencia de proteinuria ≥ 300 mg/24 h o ≥ 1+ con tira reactiva.
Diagnóstico a partir de las 20 semanas de gestación.
14
Mayor certeza de preeclampsia:
PA ≥ 160/110 mm Hg, con presencia de proteinuria > 5g/24 h o ≥ 2+ con tira reactiva.
Creatinina sérica >1,2 mg /dL, Oliguria de <50 mL/hora.
Alteraciones hematológicas (Trombocitopenia <100.000/mm3), Hemólisis, Coagulopatía
Intravascular Diseminada).
Cefalea persistente u otro trastorno cerebral o visual.
Aumento de transaminasas (ALT o AST), aumento de LDH.
Preeclampsia superpuesta a hipertensión crónica
Proteinuria de inicio reciente ≥ 300mg/ 24 h en madres hipertensas, pero sin proteinuria antes
de las 20 semanas de gestación.
Aumento subito de proteinuria o presión arterial, o recuento plaquetario < 100.000 mm3 en
mujeres con hipertensión antes de las 20 semanas de gestación.
Hipertensión crónica
PA ≥ 140/90 mm Hg antes del embarazo, o diagnosticada antes de la 20 semanas de
gestación, no atribuible a la enfermedad trofoblástica gestacional.
Eclampsia
Convulsiones que no pueden atribuirse a otras causas en una madre con preeclampsia.
Fuente: Trastornos hipertensivos del embarazo Guía de Práctica Clínica. Ecuador: Ministerio de
Salud Pública; 2013
Hemorragia
La hemorragia obstétrica puede atribuirse a varias causas y pueden lamentablemente
contribuir a la mortalidad materna. Se ha establecido que la hemorragia grave puede ocurrir en
cualquier momento durante todo el embarazo y durante el puerperio. Si bien el momento en que
ocurre la hemorragia se usa de manera generalizada para clasificar la hemorragia obstétrica, el
termino hemorragia durante el tercer trimestre es impreciso y no es recomendable usarlo. La
hemorragia letal es la más probable en circunstancias en las cuales no se dispone de inmediato de
sangre o componentes de la misma (Cunninghan Gary, 2010).
En términos generales, la hemorragia obstétrica puede ser preparto, como la placenta previa o
el desprendimiento prematuro de la placenta o con más frecuencia posparto por atonía uterina o
15
por desgarros del aparato genital, se puede decir que la hemorragia en tales casos es
consecuencia de la laceración de los vasos (Cunninghan Gary, 2010).
Aborto
Según la Organización Mundial de la Salud, se define como la interrupción del embarazo antes
de la viabilidad fetal. Si es menor de 12 semanas, se define como aborto precoz, y si es mayor de
12, pero menor de 20 semanas como aborto tardío. (Cunninghan Gary, 2010).
Embarazo postérmino
Por definición, es aquel que dura más de 294 días o 42 semanas desde el primer día del
último periodo menstrual. Se ha demostrado un aumento en la morbimortalidad perinatal cuando
la gestación dura más de 42 semanas. La incidencia de anomalías congénitas también es mayor
en estos casos (Bankowski Brandon, 2005).
Parto prematuro
La mayoría de las muertes neonatales en partos múltiples prematuros se dan en gestaciones
menores de 32 semanas con un peso al nacimiento menor de 1.500 g. la edad gestacional media
en el momento del parto en gestaciones dobles es de 36 semanas, y de 32 a 33 semanas en
gestaciones triples (Bankowski Brandon, 2005).
Placenta Previa
La placenta se ubica en la parte inferior del útero, ocluyendo en forma parcial o total el
mismo. Esto impide que se desencadene el mecanismo de parto normal. Así mismo, durante la
gestación puede existir hemorragia de distinta magnitud aproximadamente a partir de la semana
20, como consecuencia de contracciones, traumatismos, esfuerzos físicos y, en especial, durante
el inicio del trabajo de parto. Esto no ocurre así cuando la placenta se ubica en su posición más
fisiológica como sería el fondo uterino o bien en las paredes anterior, posterior o laterales
(Cunninghan Gary, 2010).
16
Insuficiencia Placentaria
La ecografía evalúa adecuadamente el crecimiento del bebé. Por eso, si en algún momento
ésta indica que los parámetros de crecimiento no son los esperados para la edad gestacional, se
sospechará que la placenta brinda insuficiente aporte nutricional al bebé. En la mayoría de los
casos, este cuadro es secundario respecto de otros problemas que pueda tener la embarazada,
como por ejemplo el aumento de presión arterial en el último trimestre (Cunninghan Gary,
2010).
Diabetes
La diabetes se produce cuando el páncreas no produce la cantidad de insulina necesaria para
controlar el nivel de glucosa en la sangre. El embarazo puede acentuar esta dolencia o
desencadenarla en madres que tenían cierta propensión o factores de riesgo, tales como obesidad
o antecedentes de diabetes en la familia (Simpon, 2004).
En la diabetes mellitus pregestacional puede existir microangiopatía y generalmente hay un
aumento del estrés oxidativo y del daño endotelial, todo lo cual puede afectar la perfusión
uteroplacentaria y favorecer el surgimiento de la PE, que es 10 veces más frecuente en las
pacientes que padecen esta enfermedad. Asimismo, también se ha visto que la diabetes
gestacional se asocia con frecuencia con la PE, aunque todavía no se tiene una explicación
satisfactoria para este hecho (Arias Fabian, 2012).
Infecciones
La infección urinaria es una de las principales complicaciones en el embarazo en
adolescentes, acompañada de las vulvovaginitis (Simpon, 2004).
2.4 Toxemia del embarazo o preeclampsia
2.4.1 Definición
La toxemia del embarazo o preeclampsia es una vasculopatía sistémica con daño endotelial
evidenciado claramente por la sintomatología y semiología clásica de la enfermedad:
hipertensión, proteinuria y edema (Mateus Julio, 2010).
17
Las definiciones de preeclampsia (PE) basada únicamente en hipertensión y proteinuria
desconocen la amplia variabilidad clínica del síndrome. Mujeres sin proteinuria pero con
hipertensión y otros signos y síntomas como cefalea severa, trombocitopenia, hiperuricemia,
alteraciones de la función hepática y compromiso fetal posiblemente tiene preeclampsia (Botero
J., 2008).
También se considera que es una enfermedad característica y propia del embarazo de la que
se pueden tratar los síntomas, pero solo se cura con la finalización del mismo y si no se trata
adecuadamente puede causar complicaciones tanto para la madre como para el feto (Arias
Fabian, 2012).
2.4.2 Teoría
Pese estudios realizados para identificar los factores que inducen al desarrollo de la PE aún
no se ha logrado establecer de forma clara su etología. Sin embargo múltiples hipótesis nos
llevan a la conclusión de que no está causada por un solo factor, sino que tiene una etiología
multifactorial (Herrera Eduardo, 2006).
No obstante la invasión incompleta del trofoblasto se ha constituido en un punto de
confluencia entre las diversas teorías que pretenden explicar su etiopatogenia. En las mujeres
destinadas a desarrollar preeclampsia, la invasión endovascular citotrofoblástica es escasa,
produciendo una circulación uteroplacentaria defectuosa con posterior isquemia placentaria
(Reyna Eduardo B. C., 2010).
2.4.3 Incidencia
La preeclampsia afecta a menudo a mujeres jóvenes y multíparas, mientras que las pacientes
mayores tienen mayor riesgo de hipertensión crónica con preeclampsia agregada. A demás la
incidencia depende en buena medida de la raza y grupo étnico y por lo tanto de la predisposición
genética. Otros factores incluyen influencias ambientales, socioeconómicas e incluso
estacionales (Cunninghan Gary, 2010).
La preeclampsia es considerada como una importante causa de morbilidad y mortalidad tanto
materna como perinatal. Sin embargo, la patogenia de la preeclampsia se comprende solo
18
parcialmente y está relacionada con alteraciones en la placentación al comienzo del embarazo,
seguida de inflamación generalizada y daño endotelial progresivo (Salud, 2014).
En América Latina, una cuarta parte de las muertes maternas han sido asociadas con las
complicaciones derivadas de los trastornos hipertensivos gestacionales; preeclampsia y
eclampsia destacan como principales causas de morbilidad y mortalidad materna y perinatal; en
el año 2010, en Ecuador, fue catalogada como la primera causa de muerte materna (Pública,
2013).
La preeclampsia, enfermedad conocida como hipertensión inducida por el embarazo afecta el
7% de las mujeres gestantes en el mundo; en los países subdesarrollados llega al 20% y en
Ecuador está entre el 12 y 17% que la ubica en la segunda tasa más alta después de Bolivia
(Arias Fabian, 2012).
2.4.4 Factores de riesgo
La preeclampsia afecta a menudo a mujeres jóvenes y nulíparas, mientras que las pacientes
mayores tienen mayor riesgo de hipertensión crónica con preeclampsia agregada. En general
otros factores de riesgo relacionados con la PE comprenden obesidad, gestación con múltiples
fetos y grupo étnico afroestadounidense (Cunninghan Gary, 2010).
Pero se ha clasificado a los factores de riesgo en moderado y alto (Cunninghan Gary, 2010).
Factores de riesgo moderado de preeclampsia:
Primer embarazo
Edad de 35 años o más
Intervalo de embarazo de más de 10 años
IMC 35 kg / m2 o más en la primera visita
Antecedentes familiares de pre-eclampsia
Embarazo múltiple.
Factores de alto riesgo para la preeclampsia:
Enfermedad hipertensiva en el embarazo anterior
19
Enfermedad renal crónica
Enfermedad autoinmune como el lupus eritematoso sistémico y el síndrome
antifosfolipídico
Diabetes tipo 1 o tipo 2
Hipertensión crónica.
2.4.5 Clasificación
Actualmente no existe una clasificación universalmente aceptada aunque las principales
sociedades científicas continúan utilizando la clasificación propuesta en 1972 por el Colegio
Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), clasificación modificada posteriormente en
1990 y actualizada en el año 2000 por el grupo de trabajo del "Programa Nacional para
Educación en Hipertensión" del Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre, en
colaboración con la ACOG. (Cunninghan Gary, 2010).
Tabla 2 Clasificación de la preeclampsia según la ACOG.
Preeclampsia
Diagnóstico a partir de las 20 semanas de gestación.
TA ≥ 140/90 mm Hg con presencia de proteinuria.
Por excepción antes de las 20 semanas en Enfermedad Trofoblástica Gestacional, Síndrome
Antifosfolipídico Severo o embarazo múltiple.
Preeclampsia leve
Tensión arterial ≥ 140/90 mm Hg, en dos ocasiones separadas por al menos cuatro horas, con
proteinuria ≥ a 300 mg/24 horas sin criterios de gravedad.
Preeclampsia grave
Tensión arterial ≥ 160/110 mm Hg, con proteinuria positiva y asociada a uno o varios de los
siguientes eventos clínicos o de laboratorio (indicativos de daño endotelial en órgano blanco):
Proteinuria >5g/24 h.
Alteraciones hepáticas (aumento de transaminasas, epigastralgia persistente, náuseas/ vómitos,
dolor en cuadrante superior en el abdomen.
Alteraciones hematológicas (Trombocitopenia <100.000/mm3), Hemólisis, Coagulopatía
Intravascular Diseminada).
Alteraciones de función renal (Creatinina sérica >0,9 mg /dL, Oliguria de <50 mL/hora).
Alteraciones neurológicas (hiperreflexia tendinosa, cefalea persistente, hiperexcitabilidad
psicomotriz, alteración del sensorio - confusión).
Alteraciones visuales (visión borrosa, escotomas centellantes, diplopía, fotofobia).
Restricción del crecimiento intrauterino.
20
Oligoamnios.
Desprendimiento de placenta.
Cianosis - Edema Agudo de Pulmón (no atribuible a otras causas).
Hipertensión arterial crónica más preeclampsia sobreañadida
Aparición de proteinuria luego de las 20 semanas o brusco aumento de valores basales
conocidos de proteinuria previos, o agravamiento de cifras de TA y/o aparición de síndrome
HELLP y/o síntomas neurosensoriales en una mujer diagnosticada previamente como hipertensa.
La preeclampsia sobreimpuesta empeora significativamente el pronóstico materno-fetal en
mujeres con hipertensión crónica.
Eclampsia
Desarrollo de convulsiones tónico - clónicas generalizadas y/o de coma inexplicado en la
segunda mitad del embarazo, durante el parto o puerperio, no atribuible a otras patologías.
Síndrome HELLP
Grave complicación caracterizada por la presencia de hemólisis, disfunción hepática y
trombocitopenia en una progresión evolutiva de los cuadros severos de hipertensión en el
embarazo.
Fuente: Trastornos hipertensivos del embarazo Guía de Práctica Clínica. Ecuador: Ministerio de
Salud Pública; 2013
Preeclampsia Leve
Cuando existe una tensión arterial sistólica mayor o igual 140 mm Hg y menor a 160 mm Hg,
la tensión arterial diastólica mayor o igual a 90 mm Hg y menor de 110 mm Hg en embarazo
mayor o igual a 20 semanas, con proteinuria en tirilla reactiva positiva, o proteinuria en 24 horas
mayor o igual a 300mg hasta menor de 5 gramos, y ausencia de signos, síntomas y exámenes de
laboratorio que indiquen severidad (Ministerio de Salud Pública, 2013).
Preeclampsia Severa
Incluye al Síndrome de HELLP (hemolisis, aumento de enzimas hepáticas, trombocitopenia);
cuando la tensión arterial sistólica es mayor o igual a 160 mm Hg, y la tensión arterial diastólica
mayor o igual de 110 mm Hg en embarazo mayor o igual a 20 semanas, además proteinuria en
24 horas mayor o igual a 5 gramos o proteinuria en tirilla reactiva > 3+ (Cunninghan Gary,
2010).
21
2.4.6 Cuadro clínico
La hipertensión y la proteinuria son las principales manifestaciones clínicas de la
preeclampsia. Existen diversas formas de presentación de la hipertensión arterial (HTA). Se
incluyen desde cuadros moderados, que pueden ser tratados con el reposo de la paciente, hasta
cuadros graves que no responden a distintos fármacos y que se asocian con dolor de cabeza y
alteraciones visuales (Ministerio de Salud Pública, 2013).
En el caso de la proteinuria, también se observan distintas manifestaciones que abarcan
desde proteinuria mínima hasta cuadros de rango nefrótico. La presencia de hipertensión
gestacional sin proteinuria es poco frecuente pero, cuando sucede, se asocia con síntomas de
preeclampsia grave como alteraciones de la función hepática, hemólisis y convulsiones.
También se observa la presencia de hiperuricemia secundaria al aumento de la reabsorción
tubular de uratos. Dicha alteración metabólica se asocia con cuadros graves de preeclampsia y
con resultados adversos del embarazo, aun en ausencia de proteinuria (Cunninghan Gary, 2010).
Dentro de las complicaciones graves se encuentran la insuficiencia renal aguda, las
convulsiones y el síndrome HELLP (hemolisis, aumento de enzimas hepáticas, trombocitopenia)
caracterizado por la hemólisis, el aumento de las enzimas hepáticas y trombocitopenia. Este
síndrome es una forma grave de preeclampsia que se asocia con mayor riesgo para la salud
maternofetal (Cunninghan Gary, 2010).
La eclampsia afecta a madres con hipertensión arterial y proteinuria, aunque puede aparecer
de manera independiente sin estar asociada con estos signos de alarma. La mayoría de los casos
se producen durante el período posparto (Cunninghan Gary, 2010).
Las complicaciones fetales incluyen la prematuridad iatrogénica y sus secuelas, la restricción
del crecimiento fetal, el oligohidramnios y el desprendimiento placentario (Cunninghan Gary,
2010).
22
2.4.7 Diagnóstico
Hipertensión arterial
Según criterios del Ministerio de Salud Pública (MSP) la preeclampsia puede ser
tradicionalmente diagnosticada cuando la gestante presenta una presión arterial sistólica (PAS)
mayor o igual a 140 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) mayor o igual a 90 mmHg
registradas en dos tomas separadas por un intervalo de cuatro a seis horas (Organización
Mundial de la Salud, 2014)
Proteinuria
La proteinuria es también considerada como un parámetro para el diagnóstico de la
preeclampsia. Se define a la proteinuria como la excreción ≥300 mg/24 h o ≥ 1+ en la tira
reactiva (≥ 30mg/dl) en orina parcial tomadas al azar por un intervalo mínimo de 4 a 6 horas,
pero no de más de 7 días (Gonzales Merlo, 2013).
Edema
El edema es un hallazgo frecuente en un embarazo normal y no forma parte de los criterios
diagnósticos de la preeclampsia. Desde un punto de vista práctico, el edema leve pedio y/o
pretibial que desaparece con el reposo nocturno puede ser ignorado, pero el edema generalizado
intenso es probable que sea patológico, sin que la causa sea necesariamente una preeclampsia, y
requiere conocer su origen (renal, cardiaco, etc.) (Gonzales Merlo, 2013).
Factores angiogénicos
En la actualidad también el diagnóstico puede ser realizado mediante la determinación de
factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF en suero, estos determinantes biológicos aparecen alterados
en mujeres propensas a desarrollar PE incluso 5 semanas antes de la aparición de los signos y
síntomas clínicos. Según estudios realizados se conoce que dichos determinantes biológicos han
demostrado tener un 95% de sensibilidad y especificidad en el diagnóstico temprano de la
preeclampsia (Herraiz Ignacio, 2011).
23
2.4.8 Etiopatogenia
La etiología de la preeclampsia se desconoce, no obstante la invasión incompleta del
trofoblasto se ha constituido en un punto de confluencia entre las diversas teorías que pretenden
explicar su etiopatogenia. El sustrato genético y las alteraciones inmunológicas participan en la
formación de un síndrome inflamatorio y metabólico caracterizado por lesión endotelial como
centro fisiopatológico que se evidencia clínicamente en la forma de hipertensión, proteinuria,
alteraciones de la coagulación e hipoperfusión tisular generalizada, que puede conducir
finalmente a la disfunción orgánica múltiple y eventualmente a la muerte materna y/o perinatal
(Cunninghan Gary, 2010).
2.4.9 Fisiopatología
La preeclampsia se conoce como la enfermedad de las teorías. Su patogenia es compleja y en
muchos aspectos es un enigma (Gonzales Merlo, 2013) .
La interacción anormal entre el trofoblasto y la decidua materna, incluyendo a las células del
sistema inmunitario de la madre, como consecuencia de algún tipo de mala adaptación
inmunológica entre a madre y el feto durante las primeras semanas del embarazo, conducen a
una placentación anormal y una remodelación vascular materna incorrecta que se inicia con una
invasión inadecuada de las arterias espirales por el citotrofoblasto y termina con una disfunción
endotelial generalizada que dan lugar a la afectación de la función de los órganos maternos
(Gonzales Merlo, 2013).
Hoy en día, la opinión más aceptada es aquella que propone que el origen de la preeclampsia
está en la placenta y que la enfermedad evoluciona en dos etapas (Gonzales Merlo, 2013).
Estudios realizados han podido concluir que es una sucesión multifactorial de eventos que se
centran principalmente en dos etapas: la primera etapa o placentaria es la invasión placentaria
pobre que conlleva una isquemia secundaria y la segunda etapa o materna caracterizada por una
activación endotelial y una respuesta autoinmune exagerada (Gonzales Merlo, 2013).
Clínicamente estos eventos se evidencian en forma de hipertensión, proteinuria, alteraciones
de la coagulación e hipoperfusión tisular generalizada, que puede conducir finalmente a la
24
disfunción orgánica múltiple y eventualmente a la muerte materna o perinatal. Para cada etapa
se han descrito múltiples alteraciones moleculares, las mismas que se ven influenciadas tanto por
cargas genéticas como por factores maternos, paternos, del feto y también del ambiente (Mateus
Julio, 2010).
2.4.9.1 Etapa I (placentaria)
La placentación normal requiere la tolerancia inmunológica entre la madre y el feto. La PE
puede estar relacionada con una respuesta inmunitaria materna anormal a los antígenos fetales
procedentes del padre, esto es, una mala adaptación materno-fetal (paterna) inmunológica
(Gonzales Merlo, 2013).
Desde el día 21 de la gestación, los factores angiogénicos solubles son expresados en células
trofoblásticas, decidua materna y macrófagos y median el proceso de angiogénesis. En la
placenta se expresan diferentes factores angiogénicos; sin embargo, los más importantes
mediadores del desarrollo vascular placentario son el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF), pese a que existen varios tipos de VEGF
como VEGF-A, el VEGF-B, el VEGF-C, y el VEGF-D. El VEGF-A se expresa extensivamente
en la unidad útero-placentaria e induce a la angiogénesis y desarrollo vascular placentario a
través de la unión a los receptores de alta afinidad tirosina quinasas (Flt-1) localizados en la
membrana de la célula endotelial. El PIGF está expresado esencialmente en el sincitiotrofoblasto
y estimula también angiogénesis al unirse exclusivamente al receptor Flt-1 (Mateus Julio, 2010).
La remodelación de las arterias espirales es el otro mecanismo esencial para el
establecimiento de la circulación útero-placentaria. Este es caracterizado por la invasión del
citotrofoblasto a la pared de las arterias espirales, donde reemplaza las células endoteliales,
disminuyendo la resistencia vascular sanguínea e incrementando el flujo sanguíneo a la placenta
y el trasporte de nutrientes y oxígeno al feto (Mateus Julio, 2010).
2.4.9.1.1 El desarrollo vascular placentario
En el embarazo normal, la formación vascular placentaria ocurre mediante tres mecanismos:
1) vasculogénesis, en la cual hay nueva formación de vasos sanguíneos; 2) angiogénesis
25
caracterizada por crecimiento de nuevos capilares en preexistentes vasos sanguíneos; y, 3)
pseudovasculogénesis o remodelación de la arterias espirales uterinas (Gonzales Merlo, 2013).
El embarazo exitoso requiere del desarrollo de una compleja red vascular materna y fetal que
permita abastecer la creciente demanda de oxígeno y nutrientes al feto. Existen tres estadios en el
desarrollo vascular placentario, una inicial de vasculogénesis, posteriormente el de la
angiogénesis no ramificada y finalmente el de la angiogénesis ramificada. La vasculogénesis se
define como la formación “de novo” de nuevos vasos, mientras que la angiogénesis es la
formación de nuevos lechos vasculares a partir de otros preexistentes (Reyna Eduardo B. C.,
2010).
Vasculogénesis y angiogénesis
El desarrollo de la red vascular placentaria normal requiere de un importante grado de
coordinación entre los diferentes factores de crecimiento vascular endotelial, sus señales
reguladoras y las células efectoras. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el
factor crítico y decisivo que rige el proceso de formación y maduración vascular (vasculogénesis
y angiogénesis), estos vasos posteriormente serán estabilizados por la acción de otros factores
angiogénicos como la angiopoyetina 1 (ANG-1) y la efrina B2, ambas necesarias para la
remodelación y maduración de los vasos neoformados (Briones Carlos, 2008).
La vasculogénesis inicia a partir del desarrollo de las vellosidades primarias durante los
primeros 15 días postconcepción, durante este periodo se desarrollan las células del trofoblasto.
Después del día 22 postconcepción, las vellosidades primarias son invadidas por células
mesodérmicas embrionarias, lo que da paso a la formación de las vellosidades secundarias.
Durante los siguientes siete días las células mesenquimatosas derivadas del mesodermo
extraembrionario se diferencian en hemangioblastos, que posteriormente se diferenciarán en
células angioblásticas, endoteliales y hematopoyéticas. Estas células sufren un proceso de
proliferación y diferenciación in situ en un tejido previamente avascular. Posteriormente, por
coalescencia, se produce la formación del vaso primitivo y la creación de su lumen, lo que crea
una red capilar primitiva (Briones Carlos, 2008).
26
Las primeras señales inductoras de la vasculogénesis aparecen en las vellosidades
secundarias, donde el VEGF y sus receptores son los principales factores desencadenantes,
posteriormente son reclutados macrófagos derivados del mesénquima (células de Hofbauer) que
expresan mayor cantidad de factores angiogénicos en la medida que las células trofoblásticas las
disminuyen. Los presentes conceptos sugieren que el inicio de la vasculogénesis proviene de un
estímulo paracrino (Briones Carlos, 2008).
A partir de la formación de la red capilar primitiva y hasta el final del primer trimestre del
embarazo, los nuevos vasos fetales se generarán mediante la angiogénesis ramificada, que
consiste en la gemación y agrandamiento de los vasos ya existentes para formar una red de vasos
interconectados característicos de la vasculatura madura. El proceso de maduración vascular
incluye la integración de las células endoteliales en una matriz de soporte extracelular, y que los
vasos neoformados se rodeen de células de músculo liso y pericitos para conseguir su
estabilización La gemación angiogénica consiste en la formación de nuevos vasos a partir de una
vasculatura pre-existente. Este proceso requiere de una previa desestabilización (por acción de
ANG-2) de los vasos maduros que permite la gemación de estructuras vasculares mediante la
degradación de la membrana basal y la posterior migración, proliferación y ensamblado de las
células endoteliales (Briones Carlos, 2008).
Los vasos generados mediante este mecanismo también requerirán de una posterior
maduración y estabilización vascular. A partir de este punto y dependiendo de la ausencia o
presencia de VEGF en el medio, los vasos pueden sufrir una regresión, o bien se puede reiniciar
el proceso de angiogénesis (Briones Carlos, 2008).
Desde el inicio hasta el fin del tercer trimestre la arquitectura vasculatura vellosa presenta el
cambio de angiogénesis ramificada a no ramificada, en la cual los vasos existentes aumentan en
tamaño. En la medida que el embarazo progresa los capilares terminales se dilatan para formar
sinusoides, que son vasos de baja resistencia y alta capacitancia (Briones Carlos, 2008).
2.4.9.1.2 Desequilibrio angiogénico
En la placenta isquémica existe un desequilibrio en la formación de sustancias reguladoras de
la angiogénesis, donde predomina la liberación de sustancias antiangiogénicas sobre las
27
proangiogénicas. La disminución de la perfusión trofoblástica provoca la liberación, desde la
placenta isquémica de factores antiangiogénicos, como la tirosincinasa -1 soluble tipo fms (sFlt-
1) y la endoglina soluble (sEng), sobre las proangiogénicas como el factor de crecimiento
vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF) hacia la circulación materna
(Lurba Olive, 2007).
El desequilibrio angiogénico se puede ver cuando hay cantidades excesivas de factores
angiogénicos que al parecer se estimulan con la hipoxia creciente en la interfaz uteroplacentaria.
El tejido trofoblástico de las mujeres destinadas a desarrollar preeclampsia produce un exceso al
menos de dos péptidos antiangiogénicos que ingresan a la circulación materna (Briones Carlos,
2008).
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento placentario
(PIGF)
La diferenciación del trofoblasto y, específicamente, la pseudovasculogénesis durante la parte
inicial del embarazo, es crucial para la placentación normal y el buen funcionamiento de la
interfase materno fetal. Este proceso es esencial para el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a
partir del endotelio existente y para el desarrollo normal de la placenta. Se piensa que dos de los
factores angiogénicos, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de
crecimiento placentario (PIGF), que son similares en la composición de aminoácidos, son
potentes agentes angiogénicos que contribuyen con la proliferación trofoblástica normal y la
implantación (Reina Villasmil, 2010).
Mientras el embarazo normal progresa, se reduce la expresión del VEGF materno. En forma
similar, las concentraciones plasmáticas maternas de PIGF están disminuidas en el segundo
trimestre en mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia, comparado con los controles.
El uso de anticuerpos anti-VEGF para el tratamiento sistémico del cáncer ha demostrado una
asociación dosis dependiente con la hipertensión y la proteinuria; lo cual puede indicar que estos
factores tienen un papel en el desarrollo de la preeclampsia (Reina Villasmil, 2010).
28
Tirosincinasa -1 soluble tipo fms (sFlt-1)
La Tirosincinasa -1 soluble tipo fms (también conocida como receptor 1 de VEGF o sFLT-1)
es una variante secretada de la FTL-1. Se une y neutraliza la acción angiogénica de VEGF y
PIGF y se piensa que es uno de los péptidos claves en el desarrollo de la preeclampsia. Las
concentraciones de sFLT-1 están aumentadas en las nulíparas (uno de los principales factores de
riesgo asociados a la preeclampsia) cuando se compara con pacientes multíparas (Reina
Villasmil, 2010).
Un estudio demostró que el ARN mensajero de la sFLT-1 es regulado en forma positiva en la
placenta de las preeclámpticas, llevando a incremento de las concentraciones sistémicas. Este
estudio también demostró que cuando se inyecta un adenovirus que sintetiza sFLT-1 en ratas se
observa hipertensión y proteinuria, al igual que endoteliosis glomerular. En otro estudio
realizado se suministró evidencia del origen placentario de la elevación de la sFLT-1. Debido a
que el “parto” incluía tanto al feto como a la placenta, investigaron si las concentraciones fetales
y maternas de sFLT-1 estaban elevadas en la preeclampsia. Encontraron que aunque las
concentraciones fetales (medidas del cordón umbilical) estaban elevadas en la preeclampsia, las
concentraciones maternas eran 29 veces más altas y concluyeron que no había un aporte
sustancial del feto a la elevación de las concentraciones maternas circulantes de sFLT-1 (Reina
Villasmil, 2010).
2.4.9.1.3 Influencia de los factores antiangiogénicos en el desarrollo de la PE
Factores genéticos, ambientales e inmunológicos, inflamación, estrés oxidativo y
anormalidades metabólicas influencian el desarrollo de la disfunción placentaria que ocurre en la
preeclampsia. Los factores antiangiogénicos, como tirosincinasa -1 soluble tipo fms (sFlt-1) y
endoglina soluble (sEnd), son producidas en la placenta y se encuentra en concentraciones
elevadas en embarazos con preeclampsia. El sFlt-1 es una forma truncada del receptor Flt-1 del
VEGF-A (Mateus Julio, 2010).
El sFlt-1 inhibe la funciones proangiogénicas de VEGF-A y PIGF mediante la unión directa a
estos factores en la circulación y a través de la unión a receptores de la membrana celular
29
endotelial, bloqueando la fosforilización y activación de la señales de la cascada del VEGF
(Mateus Julio, 2010).
La sEnd y sFlt-1 causan disfunción vascular en la placenta y en el sistema circulatorio
materno. Es decir que concentraciones elevadas de sFlt-1 secretado por la placenta es la causa
primaria en la preeclampsia, precediendo a la hipoxia, lo que induce a la disminución de las
concentraciones de PlGF, que precede a la aparición de los signos clínicos de la preeclampsia
(Portella, 2006).
La reducción en el primer trimestre de la concentración de PlGF en pacientes que
desarrollaron la preeclampsia puede sugerir que el desbalance en la angiogénesis placentaria es
la principal causa de la placentación anormal, el cual eventualmente conduce a la preeclampsia
en el segundo y tercer trimestres del embarazo (Herraiz Ignacio, 2011).
2.4.9.2 Etapa II (materna)
Aunque la preeclampsia parece tener su origen en la placenta, el órgano diana es el endotelio
vascular materno. El síndrome materno en la preeclampsia corresponde a un estado de disfunción
endotelial generalizado secundario aun exceso de factores tóxicos para el endotelio que son
liberados desde una placenta patológica o enferma (Lurba Olive, 2007).
La placentación anormal que causa la alteración de la remodelación trofoblástica de las
arterias espirales conduce a la liberación de sustancias que entran en la circulación materna y
que causan los síntomas y signos clínicos de la preeclampsia. Cuando existe lesión endotelial, las
plaquetas se adhieren a las celulas endoteliales, lo que permite la agregación plaquetaria y
liberación de tromboxano A2 (vasoconstrictor), hecho que explica la mayor sensibilidad vascular
a las sustancias vasoactivas que existe en la preeclampsia (Gonzales Merlo, 2013).
El trofoblasto hipóxico libera a la circulación materna, por apoptosis material de detritus
(micropartículas de las membranas del sincitiotrofoblasto, fragmento de citoqueratinas. ADN y
ARN soluble de origen fetal e incluso celulas citotrofoblástica) (Gonzales Merlo, 2013).
El paso excesivo de tales sustancias genera una respuesta inflamatoria materna exagerada,
que será la causante de los signos clínicos de la preeclampsia tanto maternos (hipertensión,
30
proteinuria, alteración hepática, etc.), como fetales (crecimiento intrauterino restringido, asfixia o
muerte) (Gonzales Merlo, 2013).
2.5 Evaluación de laboratorio
Debe incluir la evaluación paraclínica de los órganos que son blanco del síndrome, a saber:
hemograma completo con extendido de sangre periférica y recuento de plaquetas, citoquímico de
orina, ácido úrico, creatinina, y estudio renal completo con medición de proteinas en orina de 24
horas y recuento plaquetario; si el recuento de plaquetas está por debajo de 100.000 por μL, se
debe solicitar fibrinógeno, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina, enzimas
hepáticas y bilirrubinas (Botero J., 2008).
La combinación de hemolisis, definida como un extendido de sangre periférica anormal, con
esquistocitos o crenocitos, enzimas hepáticas elevadas o bilirrubina mayor o igual a 1,2 mg/dl,
dehidrogenasa láctica mayor de 600 U/L, aspartato aminotrasferasa (TGO) de 70 U/L, y
trombocitopenia definida como un recuento plaquetario inferior a 100.000 por μL. El conjunto de
esta información se define como síndrome de HELLP (hemolisis, aumento de enzimas hepáticas,
trombocitopenia) por sus siglas en ingles de hemolisis, enzimas hepáticas elevadas y
trombocitopenia, y es una indicación materna para el parto, lo mismo que la presencia de
convulsiones, trombocitopenia, edema pulmonar, hemorragia vaginal, dolor epigástrico o en el
cuadrante superior derecho del abdomen, e hipertensión no controlada a pesar de la utilización de
dosis adecuadas de hipotensores (Botero J., 2008).
La frecuencia de los exámenes de laboratorio, depende de la condición clínica de la paciente
y de los resultados de los mismos.
2.5.1 Determinantes biológicos para el diagnóstico de la preeclampsia
La utilidad de los marcadores angiogénicos y en concreto el ratio sFlt-1/PlGF, para el
diagnóstico de la preeclampsia, ésta se muestra incluso superior a su capacidad predictiva
(Herraiz G. Ignacio, 2011).
La certeza diagnostica que aporta la elevación del ratio sFlt-1/PlGF puede resultar de gran
utilidad para el manejo de algunas situaciones clínicas y para el diagnóstico diferencial entre la
31
preeclampsia y la agudización de otros trastornos que pueden simular el mismo cuadro clínico,
como el síndrome nefrótico, la crisis lúpica o la trombocitopenia (Portella, 2006).
Se ha encontrado concentraciones elevadas de Flt1s en el líquido amniótico y la expresión de
Flt-1s y sEnd es elevada en la placenta de embarazos complicados por preeclampsia. También se
ha encontrado Flt1s y sEnd en circulación materna semanas antes de las manifestaciones de la
PE y los niveles caen rápidamente después del parto, lo cual se relaciona con el mejoramiento
clínico de la enfermedad. Inversamente, los niveles sanguíneos del PIGF están disminuidos en
mujeres destinadas a desarrollar preeclampsia. La severidad de la preeclampsia se relaciona
directamente con las concentraciones en sangre materna de sFlt-1 y sEnd (Portella, 2006).
Tirosincinasa 1 soluble similar a fms (sFlt-1)
Es una proteína antiangiogénica por excelencia, es el principal inhibidor de la angiogénesis,
encontrado en la placenta (Portella, 2006). Es el receptor del VEGF y PlGF y al unirse a ellos
impide que se unan a los receptores de superficie de la celulas, provocado así la disfunción
endotelial (Portella, 2006).
Existen dos formas de este receptor: el de tirosín quinasa unido a la membrana placentaria, el
cual trasmite las señales angiogénicas (Flt1), y la forma soluble (sFlt-1), cuya única función
importante es la captura del VEGF y PlGF. Como a este sFlt-1 le falta el dominio citosólico, su
función es restringir o reducir las concentraciones libres del VEGF y PlGF, que son accesibles
para interactuar con el receptor Flt1 (Reyna Eduardo B. C., 2010).
El efecto del sFlt-1 ya ha sido observado en los estadios preclínicos de pacientes con
preeclampsia, en los que existe un aumento de las concentraciones de sFlt-1 y descenso de las
concentraciones libres de VEGF y PlGF. En varios estudios se ha confirmado que los valores de
sFlt-1 correlacionan positivamente con la edad gestacional y que a partir de las 35 semanas el
aumento de este factor es considerable, presentando valores aumentados 5 semanas antes del
desarrollo de preeclampsia (Reina Villasmil, 2010).
32
Factor de crecimiento placentario (PlGF)
Es un factor que pertenece a la familia del VEGF. De entre sus funciones se destaca que
promueve la viabilidad de las células endoteliales, produce un efecto quimiotáctico sobre los
monocitos e interviene en procesos de angiogénesis. La tendencia esperada de las
concentraciones de PlGF en gestaciones normales es un aumento ininterrumpido durante los dos
primeros trimestres de embarazo, con un pico máximo en 29-32 semanas de gestación,
disminuyendo posteriormente. La disminución se produce por un aumento del sFlt-1 entre la
semana 33-36 hasta final del embarazo y de hecho, la concentraciones serológicas de ambas
proteinas son recíprocos, es decir, cuanto mayor son los valores de sFlt-1 menores son los de
PlGF lo que es responsable de la hipertensión y proteinuria en la preeclampsia (Portella, 2006).
Las concentraciones de PIGF en gestantes con preeclampsia son estadísticamente menores
respecto a gestantes que no desarrollan dicha patología, estudios evalúan el papel del PlGF como
predictor de preeclampsia en el segundo trimestre de gestación y concluyen que las gestantes con
preeclampsia al igual que en el primer trimestre de gestación presentan concentraciones
estadísticamente menores (Herraiz G. Ignacio, 2011).
A demás se han encontrado valores aumentados del ratio sFlt-1/PlGF en sueros de madres
que desarrollan preeclampsia hasta cinco semanas antes de su establecimiento clínico. Además,
la severidad de la preeclampsia se ha correlacionado positivamente con los valores del ratio sFlt-
1/PlGF circulantes. También se ha observado que los valores de sFlt-1/PlGF de las mujeres que
han padecido una preeclampsia se normalizan 48 horas después del parto (Portella, 2006).
En modelos animales, la administración exógena de sFlt-1 en ratas gestantes induce
hipertensión, proteinuria y endoteliosis glomerular, que son hallazgos similares a los encontrados
en la preeclampsia humana (Portella, 2006).
33
Tabla 3 Valor de factores angiogénicos para la predicción y diagnóstico de preeclampsia.
Marcador biológico Semanas de gestación Valor de referencia
(pg/mL)
10-14 semanas de gestación 1328
15-19 semanas de gestación 1355
sFlt-1 20-23 semanas de gestación 1299
(tirosincinasa-1 soluble
tipo fms) 24-28 semanas de gestación 1355
29-33 semanas de gestación 1742
34-36 semanas de gestación 2552
37- partos 3485
10-14 semanas de gestación 52.6
15-19 semanas de gestación 135
PIGF 20-23 semanas de gestación 264
(factor de crecimiento
placentario) 24-28 semanas de gestación 465
29-33 semanas de gestación 471
34-36 semanas de gestación 284
37- partos 191
Fuente: Diagnostics. Produktkatalog. Tests & Parameter. Klinische Chemie / Immundiagnostik. Präeklampsie.
Elecsys ® sFlt-1 / PlGF. Recuperado de:
https://www.roche.de/res/content/7859/plgf_factsheet.pdf?sid=299c2984cc7727b225ca4f6d21c72822
La tirosincinasa -1 soluble tipo fms (sFlt-1) es una variante del receptor Flt-1 para el factor de
crecimiento placentario (PIGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El
aumento de la cantidad materna sFlt-1 desactiva y reduce las concentraciones circulantes libres
de PIGF y VEGF que conducen a la disfunción endotelial (Portella, 2006).
Maynard y cols., demostraron que el factor soluble fms-like tyrosin kinase 1 (sFlt-1) derivado
de la placenta, antagonista del VEGF y el PIGF, esta aumentado en las pacientes con PE en la
circulación materna. El aumento de sFlt-1 se acompaña de niveles más bajos de VEGF y PIGF
libres. Los niveles de sFlt-1 en plasma se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Lurba
Olive, 2007).
En la fase clínica de la preeclampsia, y hasta cinco semanas antes del inicio de la clínica, se
han detectado niveles aumentados de sFlt-1 y disminuidos de PIGF en sangre periférica materna
(Lurba Olive, 2007).
34
2.6 Técnica para la determinación de Factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF
La técnica analítica empleada para la determinación de sFlt-1, PlGF, es mediante el test
Elecsys. Este inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (electrochemiluminescence
immunoassay)”ECLIA” está concebido para su empleo en los analizadores automáticos Elecsys
y cobas e 411.
La muestra a utilizar es suero, en el analizador el uso de este tipo de muestra no se ve afectada
por ictericia (bilirrubina < 25 mg/dL), hemólisis (< 0.5 g/dL), lipemia (Intralipid < 1400 mg/dL),
ni biotina (< 30 ng/mL).
35
CAPÍTULO III
METODOLOGÍA
3.1 Diseño de investigación
La investigación fue un estudio, analítico y transversal, puesto que se recolectó
simultáneamente la información de interés como son los valores de sFlt-1 y PIGF obtenidos en el
laboratorio clínico de la muestra de suero de las madres embarazadas mediante la técnica de
electroquimioluminiscencia, para luego comparar los resultados con una tabla de referencia
establecida por la casa comercial que proporciona el reactivo para dicho análisis y determinar la
positividad o negatividad de la enfermedad.
3.2 Tipo de estudio
El presente fue un estudio descriptivo, de corte transversal, de investigación no experimental
que se basó en la recolección de datos obtenidos de la determinación de factores angiogénicos en
mujeres embarazadas de 10 a 36 semanas de gestación.
3.3 Área de estudio
En área de estudio comprendió el servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gíneco
Obstétrico Isidro Ayora de la ciudad de Quito.
3.4 Población y muestra
La población estuvo integrada por pacientes embarazadas adultas de 18 a 40 años de edad,
que acudieron a realizarse exámenes para control prenatal en el servicio de Laboratorio Clínico
del Hospital Gíneco Obstétrico Isidro Ayora de la ciudad de Quito durante el período Enero a
Mayo de 2016.
Tamaño muestral para una proporción en una población conocida.
n =𝐾2 ∗ 𝑁 ∗ 𝑝 ∗ 𝑞
𝑒2 ∗ (𝑁 − 1) + 𝐾2 ∗ 𝑝 ∗ 𝑞
36
Valores utilizados
Tamaño de la población N 3700
Constante de nivel de
confianza K 1.96
Error muestral deseado e 0.05
Prevalencia de enfermedad p 0.17
Complemento de p q 0.83
Tamaño de muestra n 204.87
Se recopiló los datos de 205 madres embarazadas a quienes se les realizó la determinación
de factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF en el servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gíneco
Obstétrico Isidro Ayora de la ciudad de Quito durante el período Enero a Mayo de 2016.
3.5 Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión
Madres adultas entre 18 a 40 años de edad embarazadas entre 10 a 36 semanas de gestación
con hipertensión, signos vasoconstrictores, proteinuria, y que presenten antecedentes de PE.
Criterios de exclusión
Madres embarazadas con menos de 10 semanas de gestación.
Madres adolescentes.
3.6 Variables
Variable independiente
37
Niveles de factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF.
Variables dependientes
Diagnóstico de la preeclampsia o toxemia del embarazo.
3.7 Factores intervinientes
Edad
Semanas de gestación
3.8 Técnicas e instrumentos de recolección de datos
Con el objeto de dar respuesta a los objetivos de la presente investigación y teniendo en
cuenta la operacionalización de las variables planteada, se diseñó una matriz para la recolección
de datos pertinentes y necesarios del grupo en estudio durante el tiempo en cuestión.
Previa autorización de las autoridades del Hospital Gíneco Obstétrico Isidro Ayora de la
ciudad de Quito, se realizó en el servicio de Laboratorio Clínico, la recopilación de datos de las
madres embarazadas entre 10 a 36 semanas de gestación a las que se les realizó exámenes para
control prenatal, durante el período Enero a Mayo de 2016.
Se recopiló los siguientes datos: edad, semanas de gestación, presencia y ausencia de
proteinuria e hipertensión, valores de sFlt-1 y PIGF de cada madre embarazada, se realizó de los
registros de exámenes almacenados en la base de datos del Laboratorio Clínico, en una ficha de
recolección de datos previamente elaborada.
3.9 Técnicas para el análisis e interpretación de resultados
Para el análisis de datos obtenidos se empleó el siguiente sistema:
Ficha de Recolección de Datos.
Revisión de la información recopilada junto con el asesor de tesis.
Análisis dinámicos de indicadores y variables, para lo cual se aplicó estadística de
frecuencia y porcentaje.
Tabulación de Datos.
38
Análisis e interpretación de datos, utilizando el programa estadístico de Microsoft Excel
2010, con elaboración de cuadros, según la valoración y los objetivos planteados, dentro
de la investigación, para las respectivas conclusiones.
3.10 Consideraciones bioéticas
Al ser un estudio descriptivo no experimental se requirió los permisos de las autoridades
institucionales.
No se requirió de un consentimiento informado de las pacientes puesto que el estudio se
realizó mediante la recolección de la información almacenada en la base de datos del Laboratorio
Clínico desde Enero a Mayo de 2016.
No se requirió de nombres, apellidos ni historias clínicas de las pacientes madres
embarazadas. En lugar de ello, a todos los datos obtenidos se le asignó un número con lo que se
mantuvo el principio de confidencialidad y anonimidad de datos.
Para el presente estudio se requirió el uso único y exclusivo de datos como: edad, semanas de
gestación, presencia y ausencia de proteinuria e hipertensión, valores de sFlt-1 y PIGF.
La información recopilada fue puesta fuera del alcance de personas ajenas al investigador,
para lo cual se redactó:
- Acta de confidencialidad. (Anexo 1)
- Declaración de uso exclusivo de datos para la investigación. (Anexo 2)
3.11 Esquema de la propuesta
La propuesta se fundamentó en la difusión de la utilidad de la determinación de factores
angiogénicos tirosincinasa soluble 1 tipo fms (sFlt-1) y factor de crecimiento placentario (PIGF)
séricos, como factores predictivos de la preeclampsia en madres embarazadas entre 10 a 36
semanas de gestación, la misma que se realizó a través de un tríptico que se elaboró con este
propósito.
39
3.12 Matriz de operacionalización de variables
DEFINICIÓN DIMENSIÓN INDICADOR ESCALA
NIVELES DE
FACTORES
ANGIOGÉNICOS
Sustancias
bioquímicas
producidas
durante el
desarrollo del
embarazo.
Factores
angiogénicos
Valores de factores
angiogénicos
expresados en pg/mL
sFlt-1
10-14 S.G. 1328 pg/mL
15-19 S.G. 1355 pg/mL
20-23 S.G. 1299 pg/mL
24-28 S.G. 1355 pg/mL
29-33 S.G. 1742 pg/mL
34-36 S.G. 2552pg/mL
37- partos 3485 pg/mL
PIGF
10-14 S.G. 52,6 pg/mL
15-19 S.G. 13,5 pg/mL
20-23 S.G. 264 pg/mL
24-28 S.G. 465 pg/mL
29-33 S.G. 471 pg/mL
34-36 S.G. 284 pg/mL
37- partos 191 pg/mL
PREECLAMPSIA
Vasculopatía
sistémica con
daño endotelial
evidenciada por la
hipertensión,
proteinuria y
edema.
Presencia de
signos y
síntomas
clínicos
SI NO
SI NO
Hipertensión
Proteinuria
EDAD
Tiempo
transcurrido desde
el nacimiento al
momento del
estudio.
Tiempo en
años # de años
Adultos: 18 a 40
años
SEMANAS DE
GESTACIÓN
Tiempo
transcurrido desde
la concepción al
momento del
estudio.
Tiempo en
semanas # de semanas
10-14 semanas
15-19 semanas
20-23 semanas
24-28 semanas
29-33 semanas
34-36 semanas
37- partos
40
CAPÍTULO IV
RESULTADOS
4.1 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN
En la tabla Nº 1 refiere a la población de madres embarazadas las cuales fueron agrupadas de
acuerdo a la edad gestacional que presentaban en el momento que fueron atendidas en el servicio
de Laboratorio Clínico del HGOIA durante el período de estudio.
Se observa que del total de 205 pacientes, el 12% de las pacientes tenía una edad gestacional
de 10 a 14 semanas, el 9% una edad gestacional de 15 a 19 semanas, el 10% una edad
gestacional de 20 a 23 semanas, el 18% una edad gestacional de 24 a 28 semanas, 17% una edad
gestacional de 29 a 33 semanas, el 22% una edad gestacional de 34 a 36 semanas, y el 12% una
edad gestacional de 37 a la semana del parto.
Tabla Nº 1 Distribución de la muestra por edad gestacional de pacientes embarazadas que acudieron en al
HGOIA en el período Enero a Mayo de 2016.
Edad gestacional Nº de pacientes Porcentaje
10-14 semanas de gestación 25 12
15-19 semanas de gestación 19 9
20-23 semanas de gestación 21 10
24-28 semanas de gestación 36 18
29-33 semanas de gestación 35 17
34-36 semanas de gestación 45 22
37- partos 24 12
TOTAL 205 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
41
Tabla Nº 2 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 10 a 14 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 19 76
sFlt-1
Normal 6 24
Total 25 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 2 se observa que de un total de 25 madres embarazadas entre 10 a 14 semanas de
gestación, 19 (76%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 6 (24%) presentó sFlt-1 normal.
Tabla Nº 3 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 10 a 14 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 15 60
PIGF
Normal 10 40
Total 25 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 3 se observa que de un total de 25 madres embarazadas entre 10 a 14 semanas de
gestación, 15 (60%) presentó PIGF bajo, mientras que 10 (40%) presentó PIGF normal.
42
Tabla Nº 4 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 15 a 19 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 16 84
sFlt-1
Normal 3 16
Total 19 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 4 se observa que de un total de 19 madres embarazadas entre 15 a 19 semanas de
gestación, 69 (84%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 3 (16%) presentó sFlt-1 normal.
Tabla Nº 5 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 15 a 19 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 12 63
PIGF
Normal 7 37
Total 19 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 5 se observa que de un total de 19 madres embarazadas entre 15 a 19 semanas de
gestación, 12 (63%) presentó PIGF bajo, mientras que 7 (37%) presentó PIGF normal.
43
Tabla Nº 6 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 20 a 23 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 19 90
sFlt-1
Normal 2 10
Total 21 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 6 se observa que de un total de 21 madres embarazadas entre 20 a 23 semanas de
gestación, 19 (90%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 2 (10%) presentó sFlt-1 normal.
Tabla Nº 7 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 20 a 23 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 10 48
PIGF
Normal 11 52
Total 21 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 7 se observa que de un total de 21 madres embarazadas entre 20 a 23 semanas de
gestación, 10 (48%) presentó PIGF bajo, mientras que 11 (52%) presentó PIGF normal.
44
Tabla Nº 8 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 24 a 28 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 28 78
sFlt-1
Normal 8 22
Total 36 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 8 se observa que de un total de 36 madres embarazadas entre 24 a 28 semanas de
gestación, 28 (78%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 8 (22%) presentó sFlt-1 normal.
Tabla Nº 9 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 24 a 28 semanas de gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 19 53
PIGF
Normal 17 47
Total 36 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 9 se observa que de un total de 36 madres embarazadas entre 24 a 28 semanas de
gestación, 19 (53%) presentó PIGF bajo, mientras que 17 (47%) presentó PIGF normal.
45
Tabla Nº 10 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 29 a 33 semanas de
gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 25 71
sFlt-1
Normal 10 29
Total 35 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 10 se observa que de un total de 35 madres embarazadas entre 29 a 33 semanas de
gestación, 25 (71%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 10 (29%) presentó sFlt-1 normal.
Tabla Nº 11 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 29 a 33 semanas de
gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 15 43
PIGF
Normal 20 57
Total 35 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 11 se observa que de un total de 35 madres embarazadas entre 29 a 33 semanas de
gestación, 15 (43%) presentó PIGF bajo, mientras que 20 (57%) presentó PIGF normal.
46
Tabla Nº 12 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre 34 a 36 semanas de
gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 30 67
sFlt-1
Normal 15 33
Total 45 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 12 se observa que de un total de 45 madres embarazadas entre 34 a 36 semanas de
gestación, 30 (67%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 15 (33%) presentó sFlt-1 normal.
Tabla Nº 13 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre 34 a 36 semanas de
gestación.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 22 49
PIGF
Normal 23 51
Total 45 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 13 se observa que de un total de 45 madres embarazadas entre 34 a 36 semanas de
gestación, 22 (49%) presentó PIGF bajo, mientras que 23 (51%) presentó PIGF normal.
47
Tabla Nº 14 Frecuencia de pacientes que presentaron sFlt-1 alto y normal entre la semana 37 al parto.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
sFlt-1 Alto 19 79
sFlt-1
Normal 5 21
Total 24 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 14 se observa que de un total de 24 madres embarazadas de 37 semanas de
gestación a la semana del parto, 19 (79%) presentó sFlt-1 alto, mientras que 5 (21%) presentó
sFlt-1 normal.
Tabla Nº 15 Frecuencia de pacientes que presentaron PIGF bajo y normal entre la semana 37 al parto.
Resultado Nº de
pacientes
Frecuencia
porcentual
PIGF Bajo 9 38
PIGF
Normal 15 62
Total 24 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
En la tabla Nº 15 se observa que de un total de 24 madres embarazadas de 37 semanas de
gestación a la semana del parto, 9 (37%) presentó PIGF bajo, mientras que 15 (63%) presentó
PIGF normal.
48
Tabla Nº 16 Frecuencia de pacientes embarazadas que presentaron hipertensión y proteinuria en cada grupo
de edad gestacional.
Número de
pacientes Semanas de gestación
Frecuencia
porcentual de
Hipertensión
Frecuencia
porcentual de
Proteinuria
25 10-14 semanas de gestación 8 15
19 15-19 semanas de gestación 26 21
21 20-23 semanas de gestación 19 33
36 24-28 semanas de gestación 41 44
35 29-33 semanas de gestación 34 37
45 34-36 semanas de gestación 36 29
24 37- partos 33 33
205 TOTAL 28 30
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
De acuerdo a los datos recolectados tomando en cuenta la frecuencia tanto de hipertensión y de
proteinuria en cada grupo de edad gestacional se puede observar que del total de 205 pacientes,
tan solo el 28% presento hipertensión y el 30% presento proteinuria, sin embargo es notable que
a partir de la semana 24 de gestación hay una mayor frecuencia de aparición de hipertensión y
proteinuria que son los síntomas de PE.
49
Tabla Nº 17 Frecuencia de sFlt-1 altos y normales en todas las madres embarazadas.
Resultado Nº de
pacientes Frecuencia porcentual
sFlt-1 Alto 156 78
sFlt-1
Normal 49 22
Total 205 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
De acuerdo a los datos recolectados y agrupados en las tablas Nº 2 al Nº 15 se puede observar
que del total de 205 pacientes, 156 es decir el 78% (Tabla Nº 17) de las madres embarazadas
presentaron la tirocincinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) alterado, entendiéndose como alterados a
los valores superiores al rango de referencia establecidos por la casa comercial del reactivo
utilizado para la medición del marcador biológico sFlt-1 y el 22 % restante presento valores
normales de sFlt-1.
Tabla Nº 18 Frecuencia de PIGF bajos y normales en todas las madres embarazadas.
Resultado Nº de
pacientes Frecuencia porcentual
PIGF Bajo 102 51
PIGF
Normal 103 49
Total 205 100
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
De la misma manera del total de 205 pacientes, 102 es decir el 51% (Tabla Nº 18) de las madres
embarazadas presentaron el factor de crecimiento placentario (PIGF) alterados, entendiéndose
como alterados a los valores inferiores al rango de referencia establecidos por la casa comercial
del reactivo utilizado para la medición del marcador biológico PIGF el 49% restante presento
valores normales de PIGF.
50
Tabla Nº 19 Pacientes que presentaron sFlt-1 y PIGF alterados y normales en diferentes grupos de edad
gestacional.
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
De acuerdo a los datos tabulados en la tabla Nº 19 se puede observar que los factores
angiogénicos sFlt-1 y PIGF aparecen alterados desde la semana 10 del embarazo que
corresponde al primer trimestre del embarazo, así mismo se puede ver que el 78% de las
pacientes presentan elevado la sFlt-1 y tan solo el 22% lo presenta normal, en el caso del PIGF
se puede ver que tan solo el 51% de las pacientes lo presentan bajo comparado con el 49% que lo
presenta normal.
Esto indica que la mayoría de las pacientes desarrollaron preeclampsia, sin embargo para poder
comprobar si esta cuestión es acertada se realiza a continuación en las tablas Nº 20 y Nº 21 la
correlación de Pearson.
Número
de
pacientes
Semanas de gestación
Frecuencia
porcentual
de valores
altos de
sFlt-1
Frecuencia
porcentual
de sFlt-1
normal
Frecuencia
porcentual
de valores
bajos de
PIGF
Frecuencia
porcentual
de PIGF
normal
25 10-14 semanas de gestación 76 24 60 40
19 15-19 semanas de gestación 84 16 63 37
21 20-23 semanas de gestación 90 10 48 52
36 24-28 semanas de gestación 78 22 53 47
35 29-33 semanas de gestación 71 29 43 57
45 34-36 semanas de gestación 67 33 49 51
24 37- partos 79 21 38 62
78 22 51 49
205 TOTAL 100 100
51
Tabla Nº 20 Coeficiente de Pearson que correlaciona de niveles altos de sFlt-1 con el desarrollo de la
preeclampsia.
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
De acuerdo a lo tabulado en la tabla Nº 20 se puede observar que se realizó la correlación de
Pearson para determinar si la frecuencia valores altos de sFlt-1 está o no relacionada con el
desarrollo de la preeclampsia, entendiéndose que el coeficiente de correlación de Pearson (r) es
una expresión numérica que nos indica el grado de relación entre las dos variables y en qué
medida se relacionan, para interpretar el coeficiente de correlación utilizamos una escala que se
muestra en el Anexo Nº 7.
Nuestro coeficiente de Pearson es de 0,9 lo que indica que hay una correlación positiva muy alta
de niveles altos de sFlt-1 con el desarrollo de la preeclampsia, es decir que estas pacientes son
positivas para preeclampsia.
Número de
pacientes Semanas de gestación
Frecuencia de
valores altos de
sFlt-1
Frecuencia de
sFlt-1 normal
Coeficiente de
Pearson (r)
25 10-14 semanas de gestación 19 6 0,9
19 15-19 semanas de gestación 16 3 0,9
21 20-23 semanas de gestación 19 2 0,9
36 24-28 semanas de gestación 28 8 0,9
35 29-33 semanas de gestación 25 10 0,9
45 34-36 semanas de gestación 30 15 0,9
24 37- partos 19 5 0,9
156 49
TOTAL 205
52
Tabla Nº 21 Coeficiente de Pearson que correlaciona de niveles bajos de PIGF con el desarrollo de la
preeclampsia.
Número de
pacientes Semanas de gestación
Frecuencia de
valores bajos de
PIGF
Frecuencia de
PIGF normal
Coeficiente
de Pearson
(r)
25 10-14 semanas de gestación 15 10 0,7
19 15-19 semanas de gestación 12 7 0,7
21 20-23 semanas de gestación 10 11 0,7
36 24-28 semanas de gestación 19 17 0,7
35 29-33 semanas de gestación 15 20 0,7
45 34-36 semanas de gestación 22 23 0,7
24 37- partos 9 15 0,7
102 103
TOTAL 205
Fuente: Base de datos del servicio de Laboratorio Clínico del Hospital Gineco– Obstétrico Isidro Ayora.
Elaborado por: Cristian Jinde
De acuerdo a lo tabulado en la tabla Nº 21 se puede observar que se realizó la correlación de
Pearson para determinar si la frecuencia de valores bajos de PIGF está o no relacionada con el
desarrollo de la preeclampsia, entendiéndose que el coeficiente de correlación de Pearson (r) es
una expresión numérica que nos indica el grado de relación entre las dos variables y en qué
medida se relacionan, para interpretar el coeficiente de correlación utilizamos una escala que se
muestra en el Anexo Nº 7.
Nuestro coeficiente de Pearson es de 0,7 lo que indica que hay una correlación positiva alta de
los niveles bajos de PIGF con el desarrollo de la preeclampsia, es decir que estas pacientes son
positivas para preeclampsia.
53
4.2 DISCUSIÓN
La finalidad de este estudio, correspondió a la utilidad de los factores angiogénicos
tirosincinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) y del factor de crecimiento placentario (PIGF) como
marcadores predictivos de la preeclampsia, conocemos que esta enfermedad comienza con una
disfunción endotelial a causa de una placentación anómala cuyos daños son evidenciados con la
aparición de hipertensión, proteinuria y edema a partir de la semana 20 del embarazo.
Tomando en cuenta los resultados obtenidos se establecen los siguientes puntos:
De acuerdo a esta investigación se pudo determinar que el 78% de las madres embarazadas
presentaron la sFlt-1 elevada, mientras que el 51% de las madres embarazadas presentaron el
PIGF disminuidos, sin embargo estos porcentajes indican que es positivo para el desarrollo de la
enfermedad, esto contrapone con el estudio realizado por B. Sibai, et al., en el 2010 en un
estudio de cohorte de 207 embarazos de alto riesgo demostraron que niveles elevados de sFlt-1 y
niveles disminuidos de PIGF fueron positivos para preeclampsia en un 91% y 86%
respetivamente (Sibai et al., 2010).
Esta diferencia con nuestro estudio puede deberse a que B. Sibai, et al., en el 2010 tomó en
cuenta embarazos de alto riesgo, en nuestro caso se incluyó pacientes que tuviesen una edad
gestacional de 10 a 36 semanas sin tomar en cuenta los embarazos de alto o bajo riesgo pese a
que la muestra es similar.
La correlación que tiene nuestro estudio entre los valores elevados de sFlt-1 y valores bajos
de PIGF con el desarrollo de la preeclampsia es directa, esto se pudo determinar gracias a la
correlación de Pearson con un r=0,9 para sFlt-1 alto y un r=0,7 para PIGF bajo que indican que
es positivo para la enfermedad, lo que se contrapone con un estudio realizado por Hund, et al., en
el 2010 en Reino Unido en 625 mujeres embarazadas con sospecha de preeclampsia demostró
que un nivel alto de tirosincinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) y bajo de factor de crecimiento
placentario (PIGF) fue altamente sensible como marcador positivo para la preeclampsia, estos
resultados se observaron con la combinación de estos dos predictores y la edad gestacional, así
como el modelo que incluía la presión arterial sistólica y proteinuria. El coeficiente de
correlación de Pearson para esta asociación fue r=0,85 (88%) para sFlt-1 altos y r=0,83 (73%)
para PIGF bajos para mujeres antes de las 34 semanas de gestación (Hund, et al., 2010).
54
Esta diferencia con nuestro estudio puede deberse a que Hund, et al., en el 2010 tomó una
muestra mayor e incluyo parámetros como presión arterial, proteinuria y los embarazos fueron
menor 34 semanas de gestación, en nuestro caso la muestra fue casi 3 veces menor, se incluyó
pacientes que tuviesen de 10 a 36 semanas de gestación, no se incluyó la presión arterial.
55
4.3 CONCLUSIONES
Producto del estudio podemos concluir que el uso de estos marcadores biológicos para la
predicción de la preeclampsia en pacientes con alto o bajo riesgo puede tener un papel
potencialmente útil, tanto en la prevención de la enfermedad como en la prevención de
sus complicaciones.
La correlación que presenta los niveles altos de tirosincinasa-1 soluble tipo fms y los
niveles bajos de factor de crecimiento placentario con el desarrollo de la preeclampsia en
este estudio es directa, esto nos permite identificar de forma temprana el desarrollo de la
enfermedad antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas.
Este estudio nos sirve para llevar a cabo un correcto manejo y tratamiento a las madres
embarazadas que presenten el riesgo de desarrollar la preeclampsia para que puedan
culminar con un embarazo exitoso.
56
4.4 RECOMENDACIONES
Por lo expuesto anteriormente, y considerando que la preeclampsia es una enfermedad
cuyas manifestaciones clínicas se aprecian a partir de las 20 semanas de gestación se
desprenden las siguientes recomendaciones:
Se sugiere incorporar la determinación de los niveles de tirosincinsa-1 soluble tipo fms
(sFlt-1) y factor de crecimiento de crecimiento placentario (PIGF) a las madres
embarazadas partir de las 10 semanas de gestación en los exámenes de control prenatal.
Se sugiere difundir la propuesta a los médicos y al servicio de obstetricia puesto que la
determinación de estos factores podrían incidir en la toma de decisiones tempranas para
prevenir las complicaciones de la enfermedad.
Se sugiere implementar la determinación de tirosincinsa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) y
factor de crecimiento de crecimiento placentario (PIGF) en otras unidades de salud que
presten atención en obstetricia.
Se sugiere realizar un estudio en otra unidad de salud del país en una mayor población.
57
CAPÍTULO V
LA PROPUESTA
5.1 TÍTULO
“DETERMINACIÓN DE FACTORES ANGIOGÉNICOS TIROSINCINASA-1 SOLUBLE
TIPO FMS Y FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO COMO MARCADORES
PREDICTIVOS DE LA PREECLAMPSIA”
5.2 JUSTIFICACIÓN
De acuerdo a los resultados que se obtuvieron en la presente investigación, los niveles de
factores angiogénicos tirosincinasa-1 soluble tipo fms y factor de crecimiento placentario
presentan valores alterados en madres embarazadas que empiezan a desarrollar preeclampsia ya
desde el primer trimestre del embarazo donde la sintomatología de la enfermedad aún no es
evidente, por lo que la determinación de estos marcadores biológicos es de gran relevancia.
En base a lo antes mencionado se elaboró un tríptico de difusión con información básica
acerca de la preeclampsia y la importancia de su predicción temprana para prevenir sus
complicaciones, para que los médicos, obstetras etc. puedan dar relevancia a la utilidad de estos
marcadores biológicos.
5.3 BENEFICIARIOS
El principal beneficio tendrán las madres embarazadas, se expondrá la importancia del estudio
realizado al personal que conforma servicio obstetricia para resaltar el uso de estos marcadores
biológicos en la predicción temprana de la preeclampsia.
5.4 TRÍPTICO DE DIFUSIÓN
El contenido del tríptico es básicamente informativo en lo que se refiere a la importancia de
los factores angiogénicos sFlt-1 y PIGF.
58
La preeclampsia, constituyen una de
la principales causas de muerte
materna, fetal y neonatal, por ello la
identificación precoz de las
pacientes en riesgo permite realizar
un seguimiento personalizado y
estudiar potenciales estrategias
preventivas.
TRÍPTICO DE DIFUSIÓN
Predicción de la
preeclampsia y
prevención de sus
complicaciones
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO E
HISTOTECNOLÓGICO
AUTOR: CRISTIAN JINDE E.
QUITO - 2016
59
LA PREECLAMPSIA
La preeclampsia es una enfermedad
multisistémica y multifactorial caracterizada por
la aparición de hipertensión y proteinuria por
encima de las 20 semanas de gestación.
La fisiopatología de la preeclampsia implica
anormalidades que ocurren muy precozmente en
el desarrollo de la vasculatura placentaria dando
lugar a hipoperfusión relativa, hipoxia e
isquemia, que conducen a su vez a la liberación
de factores antiangiogénicos en la circulación
materna que alteran la función endotelial materna
causando hipertensión y otras manifestaciones
típicas de la enfermedad.
PREDICCION TEMPRANA
Los niveles séricos de sFlt-1 y PIGF han sido
determinados como marcadores predictivos de
preeclampsia desde el primer trimestre.
La tirocincinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) es una
variante del receptor Flt-1 para el factor de
crecimiento placentario (PIGF) y para el factor de
crecimiento vascular (VEGF). El aumento de la
cantidad materna de sFlt-1 desactiva y reduce las
concentraciones circulantes libres de PIGF y VEGF
que conducen a la disfunción endotelial.
Se ha demostrado que la concentración de sFlt-1
empieza a aumentar en el suero materno meses antes
de que la preeclampsia sea evidente.
PREVENCION DE COMPLICACIONES
Si hay alteración de estos marcadores bioquímicos en
primer trimestre es un indicio de que se desarrollara
preeclampsia en el segundo y tercer trimestre.
Con este indicio y los resultados de este estudio, se
podría incorporar la determinación de los niveles
angiogénicos en el diagnóstico de la preeclampsia a
partir de las 10 semanas de gestación, los resultados de
dicha determinación podrían incidir en la toma de
decisiones tempranas para prevenir las complicaciones
de la enfermedad, prestando una atención oportuna y
eficaz que contribuirían a una terminación favorable del
embarazo.
60
CAPÍTULO VI
MARCO ADMINISTRATIVO
6.1 Cronograma
ACTIVIDADE
S
En
ero
Feb
rero
Marz
o
Ab
ril
Mayo
Ju
nio
Ju
lio
Agost
o
Sep
tiem
bre
Oct
ub
re
Novie
mb
re
Dic
iem
bre
Realización de
protocolo X X
Presentación de
protocolo X
Aprobación de
protocolo X X
Presentación de
borrador X
Recolección de
datos X X
Análisis de
datos X X
Presentación y
aprobación del
informe final
X X X
Defensa de tesis X
Tutorías X X X X X X X X X
61
6.2 Recursos
Recursos humanos Cantidad Costo unitario Costo total
Director 1 -
Tutor metodológico 1 -
Investigadores 1 -
Recursos técnicos
Transporte 100
Internet para
investigación 160
Recursos materiales
e insumos
Material de oficina 50
Resma de papel bond 2 6 12
Impresión de
protocolo,
correcciones y tesis
10 5 50
TOTAL 372 USD
6.3 Presupuesto y financiamiento
Para el presente estudio se requirió trecientos setenta y dos dólares americanos los mismos
que fueron autofinanciados.
62
BIBLIOGRAFÍA
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Elsevier Science.
64
ANEXOS
65
ANEXO Nº 1
ACTA DE CONFIDENCIALIDAD
Yo Cristian Javier Jinde Espín, en mi calidad de investigador y en consideración de la
relación que mantengo con el Hospital Gíneco Obstétrico Isidro Ayora así como del acceso
que se me permita a la base de datos del servicio de Laboratorio Clínico, constato que:
1. Soy consciente de la importancia de mis responsabilidades en cuanto a no poner en
peligro la integridad, disponibilidad y confidencialidad de la información que será de mi
conocimiento.
2. Me comprometo a cumplir, todas las disposiciones relativas a la política de la institución
en materia de uso y divulgación de información, y a no divulgar ni proporcionar a
terceras personas, verbalmente o por escrito, directa o indirectamente la información que
reciba a lo largo de mi relación con la institución, subsistiendo este deber de secreto, aun
después de que finalice dicha relación y tanto si esta información es de su propiedad,
quedando absolutamente prohibido obtener copias sin previa autorización.
3. Entiendo que el incumplimiento de cualesquiera de las obligaciones que constan en el
presente documento, intencionadamente o por negligencia, podrían implicar en su caso,
las sanciones correspondientes por parte de la institución y la posible reclamación por
parte de la misma de los daños causados.
Dado en la Ciudad de Quito, a los 20 días del mes de Junio del 2016.
NOMBRE: FIRMA:
CEDULA IDENTIDAD No.
66
ANEXO Nº 2
DECLARACIÓN DE USO EXCLUSIVO DE DATOS PARA LA INVESTIGACIÓN
Yo Cristian Javier Jinde Espín, investigador del proyecto titulado: “DETERMINACIÓN DE
FACTORES ANGIOGÉNICOS TIROSINCINASA-1 SOLUBLE TIPO FMS Y FACTOR
DE CRECIMIENTO PLACENTARIO COMO MARCADORES PREDICTIVOS DE LA
PREECLAMPSIA EN MADRES EMBARAZADAS ENTRE 10 A 36 SEMANAS DE
GESTACIÓN EN EL HOSPITAL GÍNECO OBSTÉTRICO ISIDRO AYORA DURANTE
EL PERÍODO ENERO A MAYO DE 2016”
DECLARO QUE:
1. El proyecto antes reseñado no implica ningún tipo de experimentación con humanos
ni la utilización de muestras biológicas de origen humano.
2. El proyecto antes reseñado únicamente requiere de los siguientes datos: edad,
semanas de gestación, presencia y ausencia de proteinuria e hipertensión, valores de
sFlt-1 y PIGF de cada madre embarazada.
3. Para lograr la anonimización de los datos, se asignará a cada paciente madre
embarazada un número, con lo que los lectores no conocerán a las participantes.
4. Esta información será de uso único y exclusivo para el proyecto antes reseñado.
5. Lo que hago constar a fin de que el Comité de Docencia e Investigación del Hospital
Gíneco Obstétrico Isidro Ayora emita el informe correspondiente.
Dado en la Ciudad de Quito, a los 20 días del mes de Junio del 2016.
NOMBRE: FIRMA:
CEDULA IDENTIDAD No.
67
ANEXO Nº 3
Aprobación de la Gerencia del HGOIA
68
ANEXO Nº 4
Aprobación del Comité de Docencia e Investigación del HGOIA del HGOIA
69
ANEXO Nº 5
Oficio para realizar el Proyecto de Investigación en el HGOIA
70
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO
E HISTOTECNOLÓGICO. DIRECCIÓN IQUIQUE Nº14 – 121 Y SODIRO TELÉFONO: 2526510 EXT. 193, 162, 170, 183.
ANEXO Nº 6
Oficio de aprobación del tutor del trabajo final
APROBACION DEL TUTOR
En mi calidad de Tutor del Trabajo de Grado, presentado por el Sr. Cristian Javier Jinde
Espín, para optar el Título de Licenciado en Laboratorio Clínico e Histotecnológico, cuyo
tema es “DETERMINACIÓN DE FACTORES ANGIOGÉNICOS TIROSINCINASA-1
SOLUBLE TIPO FMS Y FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO COMO
MARCADORES PREDICTIVOS DE LA PREECLAMPSIA EN MADRES
EMBARAZADAS ENTRE 10 A 36 SEMANAS DE GESTACIÓN EN EL HOSPITAL
GÍNECO OBSTÉTRICO ISIDRO AYORA DURANTE EL PERÍODO ENERO A MAYO
DE 2016.” Considero que dicho trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser
sometido a la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se
designe.
En la ciudad de Quito a los ……. días del mes de Septiembre de 2016.
Firma
…………………………………………..
Dr. Milton Tapia Calvopiña Msc.
71
ANEXO Nº 7
Escala para interpretación del coeficiente de correlación de Pearson
Valor Significado
-1 Correlación negativa grande y perfecta
-0,9 a -0,99 Correlación negativa muy alta
-0,7 a -0,89 Correlación negativa alta
-0,4 a -0,69 Correlación negativa moderada
-0,2 a -0,39 Correlación negativa baja
-0,01 a -0,19 Correlación negativa muy baja
0 Correlación nula
0,01 a 0,19 Correlación positiva muy baja
0,2 a 0,39 Correlación positiva baja
0,4 a 0,69 Correlación positiva moderada
0,7 a 0,89 Correlación positiva alta
0,9 a 0,99 Correlación positiva muy alta
1 Correlación positiva grande y perfecta
Fuente: Hernández-Avila, Mauricio; Garrido-Latorre, Francisco López-Moreno, Sergio Diseños de estudios
epidemiológicos. Salud pública de México / vol.42, no.2, marzo-abril de 2000.
72
ANEXO Nº 8
Oficio de designación de tutor
73
ANEXO Nº 9
Matriz de recolección de datos
Nº
Paciente Edad
Semanas de
gestación
Sintomatología Valor
sFlt-1
Valor
PIGF Hipertensión Proteinuria
1 38 13 NO NO 1280 125,2
2 19 13 NO NO 1778 39,51
3 18 12 NO NO 1918 42,61
4 39 10 NO NO 1160 16,85
5 22 14 NO NO 2004 201,1
6 20 13 NO NO 1893 55,08
7 36 13 NO NO 2686 105,4
8 36 12 NO NO 2088 14,65
9 20 14 NO NO 1828 55,47
10 35 13 NO NO 1209 76,36
11 19 11 NO NO 2467 31,95
12 28 13 NO NO 2776 121,2
13 18 10 NO NO 1145 94,41
14 23 12 NO SI 1204 73,11
15 41 12 NO NO 1518 31,22
16 22 10 NO NO 894,8 14,82
17 20 10 NO NO 1660 40,8
18 19 10 NO SI 1338 11,21
19 20 10 NO NO 1661 47,28
20 24 11 NO SI 3015 38,3
21 18 10 NO NO 1620 32,54
22 21 14 NO NO 1456 77,46
23 23 14 NO NO 2941 159,9
24 25 10 NO NO 1869 14,36
25 22 14 NO SI 2369 494,7
26 18 19 SI NO 1910 162
27 21 15 SI NO 3097 50,36
28 29 17 NO NO 926,7 191,5
29 40 15 SI NO 1438 63,27
30 19 16 NO SI 2532 82,34
31 36 18 NO NO 2077 168,4
32 20 15 NO NO 1459 90,84
33 34 18 NO NO 1076 106,8
34 22 19 NO NO 2309 305,8
35 30 16 NO NO 2180 196,2
36 18 17 SI SI 2257 46,5
37 30 19 NO NO 1990 237,5
74
38 27 16 NO SI 2122 61,65
39 30 15 NO NO 2942 126
40 29 18 NO NO 2508 147,5
41 36 15 NO NO 1767 67,63
42 41 16 NO NO 3231 189,6
43 34 17 SI SI 1888 50,64
44 26 19 NO NO 885,2 305,9
45 20 21 NO NO 1169 192,8
46 22 22 NO SI 1974 310,1
47 36 21 SI SI 10650 108,3
48 24 22 NO SI 2781 318,8
49 31 21 NO SI 1535 256,7
50 22 22 NO SI 2511 674,9
51 35 23 NO NO 1952 632,5
52 18 21 SI NO 3359 338,9
53 28 22 NO NO 2384 270,9
54 20 23 NO NO 2544 289,3
55 18 20 NO NO 3111 364,2
56 20 21 NO NO 1632 373,3
57 19 21 NO NO 2778 173,6
58 20 20 SI SI 3462 150,9
59 30 20 NO NO 2539 339,6
60 33 20 SI NO 2373 477,9
61 30 21 NO NO 2085 387,9
62 28 23 NO NO 2217 2002
63 19 20 NO NO 896,2 259,6
64 39 21 NO NO 1675 285,8
65 24 23 NO SI 2549 709,5
66 25 26 NO NO 894 181,4
67 28 26 SI SI 11822 269,5
68 35 25 NO NO 3676 2058
69 38 26 NO NO 3017 726,5
70 28 27 NO NO 2628 904,6
71 21 26 SI SI 965,6 341,5
72 23 27 SI SI 2393 267,3
73 29 24 SI SI 2804 497,2
74 25 28 NO NO 1201 479,1
75 24 27 SI SI 3212 226,1
76 18 25 NO NO 730,2 617,5
77 18 28 NO NO 1020 727,9
78 24 26 NO NO 6763 473,6
79 18 28 SI SI 4299 171,1
80 37 27 SI SI 3930 255,4
75
81 36 27 NO NO 1412 540
82 37 24 NO NO 2237 466,8
83 21 28 SI SI 1554 252,8
84 20 26 SI SI 1393 132
85 34 26 SI SI 1595 321,6
86 36 28 NO NO 1581 631
87 23 27 SI SI 3792 389
88 21 24 NO NO 1730 724,2
89 19 28 NO SI 1568 753,4
90 26 26 NO NO 2800 613,8
91 18 26 SI SI 3457 340,6
92 25 26 SI SI 1773 408,9
93 28 28 NO NO 805,3 242,6
94 22 25 NO NO 777,5 389,9
95 30 26 NO NO 1069 248,8
96 31 28 SI SI 2066 319
97 19 27 NO NO 4072 600,8
98 25 28 NO NO 1483 494,4
99 29 26 NO NO 2438 566,3
100 30 27 SI SI 1998 244,5
101 16 28 NO NO 3019 1209
102 21 30 NO NO 2767 1364
103 19 30 SI SI 3250 124,1
104 26 33 SI NO 13287 119
105 25 32 SI SI 4276 227,1
106 20 33 NO NO 1803 1250
107 31 30 SI NO 4740 1428
108 26 29 NO NO 1502 788,1
109 31 29 NO SI 3238 789,7
110 18 32 SI SI 2184 254,2
111 23 32 SI SI 2232 294,4
112 25 30 NO NO 1523 1260
113 24 29 NO NO 2969 1129
114 18 33 NO NO 715,1 244,4
115 22 30 NO SI 2267 591,5
116 28 32 NO NO 1526 864,8
117 26 33 NO NO 1676 2569
118 25 31 NO NO 1382 358,6
119 26 33 NO NO 1428 397,1
120 20 30 SI SI 2385 263,3
121 24 30 NO NO 1280 476,9
122 30 32 SI SI 2414 384,9
123 23 32 NO NO 2475 872,3
76
124 18 32 SI SI 1808 1421
125 35 31 NO NO 2166 806,8
126 27 32 NO NO 1187 676,5
127 32 31 NO NO 2833 956,2
128 29 31 NO SI 3956 3223
129 29 33 NO NO 3474 284,6
130 34 33 SI SI 4034 120,5
131 34 32 SI SI 2279 305,7
132 34 29 NO NO 1595 321,6
133 31 31 NO NO 2847 2604
134 23 29 NO SI 3296 915,7
135 27 30 NO NO 1749 630,5
136 20 31 SI NO 2388 421,4
137 20 36 SI SI 3387 108,1
138 23 36 NO NO 3871 1310
139 19 34 SI NO 8754 107,4
140 35 35 NO NO 3955 992,9
141 24 36 NO NO 4328 2296
142 37 34 NO NO 1444 1109
143 24 34 NO NO 1875 971,1
144 29 36 NO NO 1459 2369
145 18 36 SI SI 6602 167,9
146 27 36 NO NO 2303 1738
147 30 34 SI NO 1569 81,69
148 29 34 NO SI 8114 132,3
149 22 36 NO NO 4662 317,4
150 29 36 SI NO 5905 735,6
151 18 34 NO NO 1879 1788
152 26 36 NO SI 4653 238,4
153 39 36 NO SI 2978 243,8
154 29 36 NO NO 3135 300,1
155 28 36 NO SI 5890 72,92
156 30 34 NO NO 1951 1216
157 24 36 NO NO 2588 139
158 32 35 NO NO 2578 439,4
159 25 36 SI SI 5088 129,4
160 37 34 SI SI 2697 274,4
161 25 34 NO NO 2075 908
162 21 35 SI NO 1880 487
163 23 34 NO NO 2154 1126
164 27 36 NO NO 1816 416
165 37 34 SI SI 9451 160,4
166 21 34 SI SI 4154 196,6
77
167 29 35 NO NO 4581 333,5
168 33 35 NO NO 5044 448,2
169 18 34 NO NO 2769 284,9
170 20 36 SI NO 4518 268,3
171 31 36 NO NO 1653 797,9
172 33 36 SI SI 11160 239,5
173 18 35 NO NO 2396 1675
174 38 34 NO NO 1877 345,4
175 40 36 SI NO 4070 144,1
176 28 34 NO SI 5817 121,7
177 21 36 SI NO 8593 1826
178 36 35 NO NO 3020 719,3
179 33 36 NO NO 4786 285
180 32 36 SI NO 1591 249
181 22 36 SI SI 9942 102,2
182 31 37 NO NO 5373 256,9
183 19 37 NO NO 11477 459,7
184 30 38 SI NO 5290 227,7
185 21 38 NO NO 3051 2781
186 22 39 NO NO 13747 211,3
187 40 37 SI SI 7477 120,8
188 25 38 NO NO 6057 223,3
189 19 38 NO NO 7373 203,7
190 21 37 SI NO 3780 406
191 22 37 NO NO 3499 248,7
192 19 37 NO SI 5514 174,7
193 26 37 NO SI 2912 1633
194 18 37 NO SI 2115 240,4
195 20 37 NO NO 2755 1273
196 30 37 SI NO 5306 160,4
197 24 38 NO SI 5564 208,5
198 19 37 NO NO 4145 915,5
199 18 37 SI NO 8866 304,9
200 21 38 NO NO 10628 621,1
201 26 37 NO SI 7438 252,7
202 35 39 SI SI 7687 119,8
203 33 39 SI NO 6047 137,1
204 29 38 NO NO 2002 406
205 24 37 SI SI 9942 102,2
205 205 205 205 205 205 205
