TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamentoModena 18-19 novembre 2010

Laura Cortesi

Hereditary

Family

clusters

Hereditary

Sporadic BC

Family

clusters

5%

25%

10%

20%

How Much BC is Familial-Hereditary?

Sporadic BC

Modified by Offit, 2010

Tumor cases:o Numbero Type o Distribution

o Relationship between affected individuals

o Vertical transmission

Consider potential indicators of inheritance:

o Age at onseto Sex (male breast

cancer)o Multiple tumors o Tumor features

family individual

First

◦ 3 or more relatives affected by Breast Cancer (or 2 affected by Breast Cancer and 1 by Ovarian Cancer) in 2 different generations

Second

◦ 1 of the 3 cases must be a 1st-degree relative of the other 2. In case of male interposition a relationship of different degree is allowed

Third

◦ At least one Breast Cancer must be diagnosed before age 40 or be bilateral

Federico et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1999

13 parentela età <40 anni Tipo

casi di I° grado CM bilaterale

· · · HBC / HBOC

· · SHBC / SHBOC

· · SHBC / SHBOC

· FBC / FBOC

· · SFBC+ / SFBOC+

· SFBC / SFBOC

· SFBC / SFBOC

2 3 Criteri di Modena

BC a 35aa EOBC

BC and OC nella stessa donna BOC

BC maschile MBC

2 parenti di I grado con OCin 2 diverse generazioni HOC

2 parenti con OC, in assenza che

non soddisfano i criteri per HOC FOC

BC o OC senza altri criteri SpBC/SpOC

Additional Criteria

Italian Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer

FBCFBOCSFBC+1°-degree

relativeSFBOC+MBC 1°-degree

relativeSFBOC HBC

HBOC

SHBC

SHBOC

EOBC 1°-degree relative

BOC

SFBC

SFBC+ > 1°-degree relative

EOBC > 1°-degree relative

MBC > 1°-degree relative

SpBC

Lievemente Aumentato

Medio

Alto Genetico

BrCa1/2 Carriers

Cortesi et al., BMC Cancer, 2006

Population screening (9%)

General practitioner (3%)

Social network (17%)

(other women attenting our centre)

Specialists (31%)

(different from oncologist)

Oncologist (31%)

Gynecologist

Secretary

Psychologist

Oncologist Biologist

Radiologist Biotechnologist

Surgeon

“Multidisciplinary Equipe”

1st call

Records collection1. Social-demographic data2. Disease personal history3. Family history:

How many BC cases in the family?How many OC?

1 BC 353 BC

1 BC and 1 OC1 MBC2 OC

1° clinical exam No 1° Oncogenetic

Counseling

Yes

Psychological QuestionnaireFamiliarity Card

Decision-Making processing:

INTERMEDIATE HIGH SLIGHTLY INCREASED

Surveillance program for intermediate

risk

Pre-testOncogeneticcounseling

Surveillance program for women at low

risk at the population screening

Index case involvement

Discuss risks, benefits and limiting for

testing

Test procedure

Alternative to testing

Management options

Informed consent

Blood sample

DNA testing

Entry into a surveillance program on the basis of epidemiological history

Negative Positive/Unclassified

• Discuss medical follow-up plan for predisposedindividuals

• Psychological aspectsevaluation

• Discuss patient’s plan for sharing results with family members

Genetic Test

Result

Result Disclosure

RISULTATO DEL TEST GENETICO

Informativo

TRUE POSITIVE:

sorveglianza intensificata

Chirurgia profiilattica

chemioprevenzione

TRUE NEGATIVE:

Sorveglianza c/o screening di popolazione

Non informativo

IDENTIFICAZIONE DI UNCLASSIFIED

VARIANT:

Proposta di sorveglianza

intensificata come da protocollo BRCA+

NESSUNA MUTAZIONE

IDENTIFICATA

Gestione della sorveglianza sulla base della rischio

familiare

Surveillance

Chemoprevention

Surgery

INDAGINELinee-guida

precedenti al 2005

NICE

Clinical Guideline 41

NCCN

Practice Guidelines in Oncology

v.1.2009

EUSOMA

Raccomandazioni novembre 2009

FONCAM

Linee guida 2008

Autopalpazione

Mensile da 18-21 anni

Non raccomandata

Mensile da 18 anni

Non raccomandata

Non raccomandata

Esame clinico

mammario

Ogni 4-12 mesi dai 25-35 anni

Non raccomandato

Semestrale dai 25 anni

Non raccomandato

Semestrale dai 25 anni

EcografiaNon

raccomandataNon

raccomandataNon

raccomandata

Semestrale dai 25 ai 35

anni, Annuale dai 35 ai 50

anni (semestrale se seno denso)

Mammografia bilaterale

Annuale dai 25-35 anni

Annuale dai 40 ai 49 anni. Dai 50

secondo schema

personalizzato

Annuale dai 25 anni

(o personalizzata in base al caso più

giovane in famiglia)

Annuale dai 35 anni

Annuale dai 30 anni

(a dose dipendente

dall’età della pz)

Risonanza Magnetica

Nell’ambito di studi clinici controllati

Annuale dai 30 ai 49 anni. No dai

50 in poi

Annuale dai 25 anni

(o personalizzata in base al caso più giovane in

famiglia)

Annuale dai 25 anni

Annuale dai 25 anni

Sardanelli F. et al., Mar;242(3):698-715 2007

Modality N° screen BC DetFalse

-

Sensitivity

(%)

False

+

Specificity

(%)

Total 960 18 0 100 11 61

Mammo 321 12 6 67 3 84

US 320 10 8 55 3 84

MRI 319 15 3 83 5 72

Programma di Sorveglianza del CTF-MO per livelli di Rischio

oncologicoRISCHIO INIZIO ECOGRAFIA MAMMOGRAFIA MRI

BRCA* 25 S A A

ALTO 30 S B fino ai 36aa poi A

MEDIO 30 S B fino ai 40aa poi A

LIEVEMENTE

AUMENTATO 30 A basale entro i 40aa

poi ogni 18-24 mesi

A = annuale; B = biennale; S = semestrale

Se c’è familiarità per Ca Ovarico: Sorveglianza ovarica: ecoTV + Dosaggio CA125 ogni 6 mesi per BRCA annuale per altri livelli di rischio

Cortesi L et al.,2006 Aug 17;6:210

Data-Base

pedigree

Women at high risk attending our clinic from 1992 to 2009:

Adherence rate

New Access on 2008

Women returned on 2009

Synopsis of our screening program

Women at risk 2553

Median f-up 70 mos.

No. of examinations

per year3000

Cortesi L et al.,2006 Aug 17;6:210

101 breast cancers detected:◦66 invasive◦35 DCIS

Detection rate:◦7.3/1000 person-years◦Median age at BC diagnosis: 53 years

Cortesi L et al.,2006 Aug 17;6:210

Surveillance program in high risk women

F-Up

1.8 y

21.9 m

30 m

22 m

36 m

Author

Moller

Chart

Lalloo

Kollias

Brekelman

Cortesi

No. Pts

1194

1044

1259

1371

1198

1325

Age

42.9

39.5

39.1

41

38

41.8

Examination

Mammography

Mammography

US

Mammography

Mammography

US

Mammography

US

Mammography

US

Interval

Annual

Annual

Six months

Annual

Biennial

Annual

Annual

Six months

Annual

Six months

55 m

ResultsAuthor Detection rate per

1.000

SIR DCIS % N+ % Sensitivity

Moller 5.8 5 30 10 ?

Chart 7.3 ? 39 29 91

Lalloo 5.5 5 23 45 87

Kollias 9.1 5 21 35 66

Brekelman 8.6 7 11 35 74

Cortesi 7.2 4.9 36 36 82

Risk ♀ BCN° person

at risk

Detection rate per

1000 (95%CI)

BC expected

§

SIR® p

BRCA1/2 48 5 158 31.6 (3.7–53.5)

0.13 23.3(3.1–83.9) <0.001

High 674 23 3356 6.9 (1.9–10.6)

5.18 4.5 (1.5–8.3) <0.001

Intermediate

257 11 1108 9.9 (1.3–13.5)

1.23 7.0 (2.0–17.1) 0.0018

Slightly Increased

346 5 1444 3.5 (0.1–6.0)

1.17 2.4 (0.9–8.3) 0.76

Total 1325 44 6066 7.3 (2.2–11.1)

9.03 4.9 (1.6–7.6) <0.001

§ Data by Modena Cancer Registry matched during period 1998-2002.® SIR = Standardized Incidence Ratio

Results

ResultsMx US Mx+US MRI*

Sensitivity Sensitivity Sensitivity Sensitivity

(%)TP/TP+F

N(%) TP/TP+FN (%) TP/TP+FN (%)

TP/TP+FN

All ♀ 78 28/36 50 18/36 97 35/36 100 4/4

< 50 y. 64 7/11 64 7/11 100 11/11

≥ 50 y.84 21/25 44 11/25 96 24/25 100 4/4

BRCA+ 50 2/4 75 3/4 75 3/4 100 4/4

High 90 19/21 52 11/21 100 21/21

Intermediate

50 4/8 50 4/8 100 8/8

Slighlty increased 100 3/3 0 0/3 100 3/3

Mx = Mammogram; US = Ultrasound; MRI = Magnetic Resonance* MRI was performed only in BRCA1/2 carriers

Age Risk Group Last Exam

Type

Grading

(cm)

Receptors

RE/RPg

Ki67

(%)

49 Intermediate 10 Inflam. 3 0/0 nd

64 Slightly Increased

1 DCI 0,2 3 90/90 10

51 High 9 LCI 1,5 3 80/80 20

45 Intermediate 14 DCIS 0,6 1 0/0 nd

45 Intermediate 2 DCI 1, 6 3 0/0 1

32

BRCA2

10 LCI 2 3 80/30 20

47

BRCA1 3 DCI 1,2 3 0/0 60

45

High 5 DCI 0,7 3 70/80 60

Characteristics of Interval Cancers

Family Cancer Clinics Unità multidisciplinari istituite agli inizi degli

anni 90 nel Nord America e in Europa e inAustralia per permettere una correttagestione delle famiglie in cui è presente unastoria ereditaria o familiare di tumore.

Cresciute notevolmente e da realtàsporadiche, sono ora presenti in modoconsistente e maggiormente strutturato inmolti centri oncologici

Chi Gestisce i Percorsi

di Sorveglianza?

Julian-Reynier et al., 1998: Fraser et al., 2003

Un’integrazione

possibile tra

Centri

Specialistici e

Screening di

popolazione ?

Composizione del Gruppo di Lavoro

Alba Carola Finarelli – Servizio Sanità pubblica della Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna

Gianni Saguatti – AUSL di Bologna Fabio Falcini – AUSL di Forlì Ennio Gallo – Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena Massimo Federico - Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena Laura Cortesi- Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena Stefano Gabusi – MMG AUSL di Bologna Corinna Montanari – MMG AUSL di Reggio Emilia Luisa Paterlini – AUSL di Reggio Emilia Carlo Naldoni - Servizio Sanità pubblica della Direzione Generale Sanità e

Politiche Sociali Regione Emilia Romagna Maurizio Leoni – AUSL di Ravenna Elisa Calzolari - Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara Angela Paganelli – Servizio di Assistenza Distrettuale, Medicina

Generale, Pianificazione e Sviluppo dei Servizi Sanitari della Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna

Daniela Turchetti - Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna Tauro Maria Neri - Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma Bruna Baldassarri – Servizio Presidi Ospedalieri della Direzione Generale

Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna [COORDINATRICE]

Compiti del Gruppo di Lavoro

1. condivisione dei criteri per l’identificazione di donne ad altorischio eredo-familiare per il tumore della mammella.

2. definizione del ruolo del medico di medicina generale, dei centriscreening e dei professionisti di primo contatto.

3. definizione dei gradi di parentela da considerarsi ad alto rischio(primo grado in particolare) quindi da avviare al percorso diagnosticoterapeutico e di follow up più appropriato per il proprio grado dirischio.

4. definizione ed identificazione dei percorsi diagnostico-terapeutici e di follow-up delle donne così identificate.

5. definizione dei compiti e dei ruoli che dovranno svolgere in questopercorso i centri screening, i centri spoke diagnostico-terapeutici ed icentri specialistici hub di genetica.

6. identificazione dei criteri per la definizione dei centri hub e dei centrispoke

Modello Hub & Spoke nei Servizi Sanitari

Centri di Eccellenza

Rete di Servizi

Who Undertake the Genetic Testing?

Families eligible for BrCa1 and/or BrCa2

Rischio Eredo-Familiare: Proposta della RER di

Strutturazione del Percorso Assistenziale

Screening Organizzato

MMG o Specialista

PRIMA VALUTAZIONERischio Oncogenetico

Accesso alla MX come pop. generale

Protocollo ScreeningInizio a 40aa

Invio al centro HUB(con competenze di

genetica molecolare)

Centro HUB di genetica

con competenze di genetica molecolare

Rischio Eredo-Familiare

Compiti di Hub e SpokeHUB - Centro Regionale di Riferimento SPOKE - Centro Territoriale Sovraziendale

SEDE

Azienda Ospedaliera e/o Facoltà diMedicina o struttura con organizzazionedipartimentale.

Associato a Presidio Ospedaliero.

ATTIVITA’ CLINICA

Attività ambulatoriale. Attività ambulatoriale.

Attività di consulenze genetichecomplesse pre e post test (possibilmentein presenza di uno psicologo) econsulenze genetiche urgenti.

Attività di consulenze genetiche sempliciper patologie oncologiche.

Esecuzione di test genetici. Avvio degli individui ad alto rischio pressoil centro Hub di riferimento.

Follow-up di donne a rischio per profilo 2– 3 –BRCA+

Follow-up di donne a rischio per profilo1

Possibilità di accesso a protocolli difarmaco prevenzione.

Accesso a chirurgie dedicate alla problematica della mastectomia profilattica

Inoltre...

Entrambi i Centri HUB e SPOKE devonoessere collocati all’interno di U.O diOncologia Medica che possano prendere incarico le pazienti dopo l’eventuale diagnosidi malattia.

5923 BC

4912

SPORADIC(NO FAMILY HISTORY)

691

INTERMEDIATESLIGHTLY

INCREASED RISK

320HIGH

RISK

80 BRCA1+

Surveillance

Chemoprevention

Surgery

Study’s partecipants who developed BC in 288 genotyped cases (NSABP-P1, JAMA, Nov 14, 2001)

*Includes 288 genotyped cases and 32 cases without DNA available

0.52

(0.41-0.65)109211All participants*

0.48

(0.37-0.61)87182BRCA WT

0.38

(0.06-1.56)38BRCA2 mut.

1.67

(0.32-10.70)53BRCA1 mut.

Risk Ratio

(95% C.I.)

TAMPlacebo

Tamoxifen and risk of contralateralbreast cancer in BRCA1 and BRCA2

mutation carriers:a case-control study

BrCa1/2 carriers with bilateral BC 209

BrCa1/2 carriers with unilateral BC 384

Tam in BrCa1/2 carriers with bilateral BC 22 (10%)

Tam in BrCa1/2 carriers with unilateral BC 81 (21%)

2000 Dec 2;356(9245):1876-81 Narod A et al.,

Results of the study

2000 Dec 2;356(9245):1876-81 Narod A et al.,

An international multicenter study of anastrozole

vs placebo in postmenopausal women at

increased risk of breast cancer

IBIS-II CUMULATIVE ACCRUAL

Courtesy by S.Singh

CONSIDERING CURRENT ACCRUAL RATE…

Prevention

•Average monthly accrual: 33

•Target is 6,000, 3851 still to obtain

•Need to increase to 128 per month to reach target by end 2010

DCIS

•Average monthly accrual: 24

•Target is 4,000, 2443 still to obtain

•Need to increase to 81 per month to reach target by end 2010

Among 590 women

attending

informative

counseling

137 women accepted

and signed the written

consent (23%)

Counseling

Among 590

women attending

informative

counseling

453 (77%)

women declined

Counseling

They declined because of:•Familial and/or relational

problems•Health status problems•Psychological problems (anxiety or depression)•Family members and/or

general practitioner advised against the study

•Worry about side effects of anastrozolo

•Time of the study (too long!)

DURING THE FIRST TWO YEARS OF STUDY…

Among 137 women who accepted

50 (36%) left the study because of:

•Common side effects of anastrozolo (Hot flashes,

joint symptoms, bone loss, gain weight, nausea, weakness

and fatigue, ect...)

• Family members advice against the study

•Anxiety

•Other pathologies arisen (Alzheimer disease)

DURING THE TWO YEARS OF STUDY…

Some consideration about

acceptability

• General Practitioners have an important role into decision – making

• Careful follow – up is needed to avoid high level of future drop- out

• Involvement of women into meeting and other informative event feel

them as having an “active” role into research project and reassure them about side effect and safety of the

study.

Sorveglianza intensificata:

109 donne arruolate nello studio ISSIN-HIBCR>3000 donne seguite negli altri protocolli di sorv.

Chirurgia Profilattica:

3 mastectomie bilaterali profilattiche15 mastectomie controlaterali profilattiche

Farmacoprevenzione:

137 donne arruolate nello studio IBIS-II.16 donne arruolate nello studio S222.

5 donne arruolate nello studio TAM

Individual at highercancer risk

Management

In comfortable and no hospitalized

room…..

franco maghenzani

a r c h i t e t t u r e

Prof. Federico Massimo

Dr. Cortesi Laura

Dr. De Matteis Elisabetta

Dr. Razzaboni Elisabetta

Dr. Marchi Isabella

Dr. Medici Veronica

Dr. Sebastiani Federica

Dr. Toss Angela

Mrs. Ferrari Lorenza