TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR EN LA

SEPSIS GRAVE

Sesión de Maitines 12 de abril 2011

Demetrio Carriedo. UCI

Immunomodulation in Sepsis: State of the Art and Future PerspectiveAnastasia Antonopoulou; Evangelos J Giamarellos-Bourboulis

Immunotherapy. 2011;3(1):117-128.

Introducción

• La sepsis grave tiene una alta incidencia y mortalidad.• Se caracteriza por una respuesta inflamatoria,

diseminada, desmedida y potencialmente fatal.• Lo determinante es la respuesta del huésped, más que el

propio microorganismo, que sólo activaría el gatillo de esta reacción.

• Simultáneamente se inicia una respuesta antiinflamatoria para intentar limitar esta reacción.

TRATAMIENTO DE LASEPSIS GRAVE/SHOCK

SÉPTICO

ESTABILIZACION HEMODINÁMICA

FLUIDOTERAPIA

F. VASOACTIVOS

TRANSFUSIÓN..

MODULACION DE LA RESPUESTA

INMUNE

CONTROL DE LA

INFECCION

ANTIBIOTERAPIA APROPIADA

CONTROL DEL FOCO

TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR

TRATAMIENTO DFMO

VMTCRR ….

Patogenesis de la sepsisVisión general

Lesión tisular

Coagulación /trombosis microvascular

Disfunción organos

Muerte

Disfunción

mitocondrial

Activacion de coagulation

Inhibition de fibrinolisis

Disfunción

EndotelialExpresiónFactor Tisular

RedistribuciónFlujo microvascular

Inflamación

Activación eucocitos

MediadoresAnti-inflamatoriose.g. IL-10, IL-1ra receptor antagonists

MediadoresPro-inflamatoriose.g. Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide

Patógeno Infección Respuesta huesped

Pérdida de la homeostasis en la sepsis

Fibrinolisis

Disfunción Disfunción Endotelial Endotelial

Inflamacion

Coagulacion

Pérdida de la homeostasisPérdida de la homeostasis

Hipo-respuesta Sepsis incontenible Exceso

compensacion/CARS Imunosupresion Aumento susceptibilidad

a infeccion secundaria

Respuesta balanceada Hiper-respuesta Sepsis, sepsis severa

y MODS

Resolucion MuerteMuerte

CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

RESPUESTA INFLAMATORIA

Mediadores Anti-inflamatorios/pro-inflamatorios y citokinas

Pérdida del control inflamatorio en la sepsis

TLR

Intervención antiendotoxina (1)Ac. Anti endotoxina. 11 estudios randomizados y 1 metaanalisis.

Ac. policlonal anti-LPSAc. monoclonal anti-LPS HA-1A (Centoxin) Ac mononoclonal anti ECA. RCT 2003

Ac Anti CD14 (IC14).

Ac monoclonal recombinante que reconoce al CD14, y bloquea su unión con el LPS. En estudio.

RBPI21. Forma recombinante de la BPI, con resultados interesantes en algunos estudios.

Intervención antiendotoxina (2)

Infusión de lipidos enriquecidos con HDL. (LIPOS study. CCM 2009).

TLR4 antagonista: Se ha desarrollado hasta tres moléculas que interfieren en la enteracción LPS-TRL4

Eritoran tetrasódico: Molécula sintética basada en el lipido A de la endotoxina. Resultados interesantes en un estudio Fase II. Actualmente evaluado en un Fase III. (ACCES study)

Intervención anti mediadores inflamatorios

AC monoclonal anti TNF alfa. No beneficio

Ac.policlonal anti TNF alfa. RCT doble ciego y placebo. CCM 2006. Resultados interesantes pero poca muestra.

IL1ra. (Anakinra): Forma recombinante de IL1ra. Negativo

IL10 recombinante.Eficaz sobre la respuesta inflamatoria pero sin utilidad clínica. (CCM 2005).

Otros: Ac.Anti-MIF, Ac anti-HMGB1, antagonista del receptor del PAF.

Esteroides en la sepsis grave

Efecto antiinflamatorio dosis dependiente

A dosis farmacológicas modifican la respuesta a las citokinas, movimientos de los leucocitos, la función fagocítica y la inmunidad celular.

Hasta un 60% de los pacientes en shock séptico presentan insuficiencia suprarrenal relativa.

Han sido ensayados en la sepsis grave desde los años 30 a diferentes dosis.

Esteroides en la sepsis grave

• Hidrocortisona 300 mg/8h iv. En pacientes en shock séptico que no responden adecuadamente a fluidoterapia y vasopresores

• Retirar una vez que el shock ha revertido

• No administrar en ausencia de shock salvo continuidad de tratamientos previos, ni a dosis superiores.

Control de la Glucemia

• La hiperglucemia y la resistencia a la insulina son casi constantes en la sepsis grave.

• La hiperglucemia puede ser dañina al actuar como procoagulante, inducir apoptosis, alterar la función de los neutrofilos, aumenta el riesgo de infección y dificulta la cicatrización

• Se asocia con peor pronóstico.• La insulina controla la glucemia y tiene

propiedades antiinflamatorias, al disminuirla activación del NF-KB en los monocitos

Grupo Intensivo 80-110Grupo control 180-200

Control de la Glucemia

• Trás la estabilización inicial, los pacientes hiperglucémicos deben recibir terapia insulinica intravenosa, para control de la glucemia.

• Niveles de Glucemia < 150 mg/dl

Objetivo el EndotelioCascada coagulación /fibrinolisis

• Activación del endotelio.

• Expresión del TF.

• Activación coagulación.

• Inhibición de fibrinolisis.

• Aumento de la inflamación

• Mecanismos compensadores– TFPI

– AT

– Sistema de la PC

Endothelium

Neutrophil

Monocyte

IL-6IL-1TNF-

IL-6

Activated Protein C

Inactivation

Inactivation

Inactivation

Prev

entio

n of

act

ivat

ion

Activated Protein C

Inflammatory Responseto Infection

Thrombotic Responseto Infection

Fibrinolytic Responseto Infection

TAFI

PAI-1

SuppressedfibrinolysisActivated

Protein C

Reduction

of Rolling

Inhi

bitio

nIn

hibi

tion

Activated Protein C

Factor VIIIaTissue Factor

COAGULATION CASCADE

Factor Va

THROMBIN

Fibrin

Fibrin clotTissue Factor

Mecanismo de acción de la PCA en la sepsis grave

Organisms

4.Bernard GR et a l. N Engl J Med 2001; 344:699-709

Proteina C Activada (Drotrecogin alfa activado (XIGRIS)

• Forma recombinante de la PCA

• Propiedades– Antitrombóticas– Antiinflamatoria.– Profibrinolíticas.

• Unico tratamiento especifico que ha demostrado efectos positivos y único aprobado, hasta el momento.

• Dosis: 24 mcg/kg/min durante 4 días en perfusión contínua.

Mortality and APACHE II Quartile

APACHE II Quartile*Numbers above bars indicate total deaths

05

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1st (3-19) 2nd (20-24) 3rd (25-29) 4th (30-53)

PlaceboDrotrecogin

Mo

rta

lity

(pe

rcen

t)

26:33

57:49

58:48

118:80

Adapted from Figure 2, page S90, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;

31[Suppl.]:S85-S90

Mortality and Numbers of Organs Failing

Percent

Mortality

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5

PlaceboDrotrecogin

Number of Organs Failing at Entry

Adapted from Figure 4, page S91, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;

31[Suppl.]:S85-S90

rPCA (drotecogin alfa activado). XIGRIS

• Pacientes con sepsis grave y elevado riesgo de muerte.• APACHE II >24• 2 o más fallos orgánicos

• Utilización de forma precoz• Terapia coadyuvante al mejor tratamiento posible.• En ausencia de contraindicaciones.• Problemas:

• Elevado coste: Es coste-efectiva.• Riesgo de hemorragias graves.

• Pendientes nuevos estudios: dosis, tiempo, perfil...,…………y de eficacia . PROWESS-SHOCK.

Terapias de depuración extrarrenal en la sepsis

• Las TCDE son utilizadas habitualmente para el tratamiento dela disfunción renal.

• Ofrecen la posibilidad de extraer de la circulación endotoxina y otros mediadores de la inflamación.

• Tres mecanismos depurativos:– Convección

– Difusión

– Adsorción

Teoría secuencial

Teoría en paralelo

Inmunohomeostasis

Inmunohomeostasis

Técnicas de depuración extrarrenal en sepsis

• El síndrome séptico se asocia a un incremento de las concentraciones plasmáticas de gran cantidad de moléculas biologica e inmunologicamente activas que participan en su patogénesis y sus niveles plasmáticos se relacionan con la gravedad y mortalidad.

• Su depuración podría ser beneficiosa.

• Utilidad controvertida:– Estudios con resultados variables.

– ¿Cuando, que modalidad, a qué dosis, con qué frecuencia?

Heparin

TERAPIAS DE DEPURACION EXTRARRENAL

Convección: HFAV, HFAF

Difusión: Poros de 10 nm

Recambio Plasmatico –PF

Hemoperfusion –hemoadsorción. PMX-B.

Plasmafiltracion-adsorcion acopladas

Algunos resultados prometedores en cuanto mejoría HD precoz, de la DFMO, y de la mortalidad a los 28 días

Depuración de la endotoxina

• Juega un papel principal en la sepsis.

• Su administración produce los hechos característicos de la sepsis.

• Su concentración en sangre se relaciona con mayor mortalidad.

• Su purificación de la sangre podría ser de utilidad en la sepsis grave por baterias Gram negativas

Slide

Lipid A

O-side chain

Inner core Outer core

oligosaccharide

E. coliLipopolysaccharide

Cruz et al

Prospective RCT in 10 ICUs

64 pacientes 30 y 34 en cada grupo

Resultados:

Mejoría hemodinámica.

Mejoría de la función pulmonar

Reducción de la mortalidad:

A los 28 d: 32 % vs 53 %

Hospitalaria: 41 % vs 67 %

Inmunomodulación en la sepsis

Inmunoestimulación.

•IFN gamma. Recobrar la función de las células presentadoras de antígeno.

•Factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y granulocítico-macrófago (GM-CSF)

•Inmunoglobulinas. Estudios multiples no concluyentes.Tendencia a favor del uso de IVIG enriquecidas con IgM.

Inmunonutrición. Dietas enterales con AG poliinsaturados Omega 3.

Inmunomodulación en la sepsis

Selenio.Actua como antioxidante.Niveles bajos en shock séptico, con valor

pronóstico.Ensayos clínicos contradictorios.

Claritromicina.

Efecto modulador sobre la inflamación a parte de su actividad antibiótica.Estudios positivos. Uno RC con placebo (CID 2008) sobre 200 p con NAV.

Inmunomodulación en la sepsis

Talactoferrina (lactoferrina)

Estatinas (HMG CoA)

Y ...................

Inmunomodulación

Ac Anti-LPS

Ac Anti-CD 14

rBPI

Lipidos HDL

Anti TLR4

rIL1ra

Ac Anti TNF a

r IL 10

HMGB1 antag

Trombomodulina

Antioxidantes

Control estricto glucemia

Esteroides

PCA

TFPI AT III

Ac Anti MIF

Inmunonutrición

Lactoferrina

DEPURACION EXTRACORPOREA

IVIG.Ig A-M

IFN gamma

Anti PAF r

Claritromicina

Estatinas

Ibuprofeno

GM-CSF

A pesar de los contínuos avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis y de la investigación dirigida a modularlos, el tratamiento de

la sepsis grave sigue descansando en un reconocimiento precoz, una urgente y adecuada resucitación inicial, y una también muy precoz

iniciación de la antibioterapia adecuada y un control efectivo del foco infeccioso

Conclusión