HD Sesso, WC Christen, V Bubes, JP Smith, J MacFadyen, M Schvartz, JE Manson, RJ Glynn,
Trasmissione ereditaria legata al sesso e inattivazione dellX.
-
Upload
fino-cipriani -
Category
Documents
-
view
214 -
download
0
Transcript of Trasmissione ereditaria legata al sesso e inattivazione dellX.
Trasmissione ereditaria legata al sesso e inattivazione dell’X
Mendelian characters may be determined by loci on an autosome or on
the X or Y sex chromosomes
I.II. Pedigree Symbols
Pedigree Symbols
CROMOSOMA X: grande, contiene il 6% del DNA totale.
300 geni e 10000 marcatori del DNA
CROMOSOMA Y: più piccolo, dimensioni variabili a seconda
della quantità di eterocromatina.
26 geni e 700 marcatori del DNA
Estremità delle braccia corte dei
cromosomi X e Y contengono le
regioni pseudoautosomiche (2.6 Mb)
che sono altamente omologhe e tra le
quali si verificano ampie
ricombinazioni durante la meiosi
The human X and Y chromosomes show several
regions of homology in addition to the common pseudoautosomal
regions
Autosomal characters in both sexes and X-linked characters in females
can be dominant or recessive.
The X chromosome contains many genes that play vital roles in both
sexes, and so some method of dosage compensationdosage compensation is required, to
ensure that cells function normally with either one or two X
chromosomes.
Il cromosoma di X contiene centinaia dei geni che non hanno a che fare direttamente con il sesso
l'eredità di questi geni segue specifiche regole, Infatti
•I maschi hanno un unico cromosoma X •Quasi tutti i geni dell’X non hanno un gene
corrispondente nell’Y•Tutti i geni sullX, anche se recessivi nelle
femmine, saranno espressi nei maschi.
Il Cromosoma X
I mammiferi realizzano la compensazione di dose del cromosoma
attraverso il meccanismo di inattivazione dell’X,
chiamato anche lyonizazzione
Mary Lyon è stata la prima a suggerire questo meccanismo
Nel 1961 Mary Lyon propose che nei mammiferi, la dose di prodotti genici sia identica nei maschi e nelle femmine inattivando casualmente uno
dei due cromosomi X nelle femmine. Il cromosoma X inattivo è il corpo di Barr.
Questo meccanismo di compensazione genica è spesso chiamato l’ipotesi di Mary Lyon.
XXUn corpo di Barr
XXXDue corpi di Barr
Il numero di corpi di Barr varia con il numero di cromosomi X
Cariotipo N.ro corpi di BarrXY 0XO 0XX 1XXX 2XXXX 3XXXXX 4
Nelle femmine dei mammiferi, ai primi stadi dello sviluppo embrionale, in
ciascuna cellula uno dei due cromosomi X viene inattivato
Le cellule delle femmine dei mammiferi costituiscono dei mosaici
Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X paterno.
Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X materno.
Certi caratteri ereditari concatenati al cromosoma X si esprimono nelle femmine
come mosaicismi
IPOTESI DI LYON:
l’inattivazione dell’X si verifica precocemente nelle cellule somatiche, durante la vita embrionale
l’inattivazione è casuale (possono essere inattivati l’X materno o paterno)
l’inattivazione è completa
l’inattivazione è permanente e viene propagata clonalmente
L’inattivazione del cromosoma è mediata da un unico locus che è chiamato Xic (X-inactivation center).
Il locus Xic è di 450 kb e se inserito in un qualsiasi cromosoma autosomico ne induce la eterocromatinizzazione.
Il locus Xic contiene il gene Xist che è espresso solo nel cromosoma inattivo.
Meccanismo di inattivazione dell’X
Mouse and Human Xic/XIC and Xist/XIST
•XIST encodes a large molecule of RNA (of a type different from those, e.g., mRNA, used in protein synthesis)
•XIST RNA accumulates along the X chromosome containing the active XIST gene and proceeds to inactivate all (or almost all) of the other hundreds of genes on that chromosome
•XIST RNA does not travel over to any other X chromosome in the nucleus.
•Barr bodies are inactive X chromosomes "painted" with XIST RNA.
Meccanismo di inattivazione dell’X
Quindi per l’inattivazione del X sono necessari due elmenti:
Un elemento non caratterizzato che conta i cromosomi X e li disattiva tutti meno 1
Il gene Xist che è implicato nel processo di inativazione vero e proprio.
L’inattivazione del X è mediata dal RNA codificato da Xist che
quando i due cromosomi sono attivi è instabile e si stabilizza
rivestendo il cromosoma da inattivare
Eventi successivi al rivestimento da parte del RNA di Xist sono la perdita di acetilazione dell’ istone H4 la perdita di metilazione delle sequenze CpG
Affinchè il cromosoma X residuo continui a funzionare è necessario che Xist sia silenziato. In questo processo di silencing è implicata la metilazione del DNA, infatti qualora venga inattivato il gene della DNA metil-transferasi anche il silenziamento di Xist è bloccato, quindi è probabile che l’inattivazione di Xist necessiti della metilazione del suo promotore.
Metilazione del DNA:
Negli eucarioti la metilazione del DNA avviene solo sulla posizione
5 della citosina e solo se la citosina e posta prima di una guanina (CG).
I tipi di enzimi implicati nella metilazione sono di due tipi diversi.
Quelli per il mantenimento dello stato metilato del DNA e quelli che invece inducono fenomeni di metilazione de novo che servono a modificare le condizioni di metilazione in un particolare tipo cellulare
Fenomeni di metilazione e demetilazione avvengono durante l’embriogenesi.
La metilazione gioca un ruolo importantissimo nel inattivazione di uno dei due cromosomi X nelle femmine.
In particolare l’inattivazione dell’X è indotta da Xist e sul cromosoma che deve rimanere attivo il gene Xist è inattivato da una ipermetilazione.
La metilazione ha la peculiarità di ridurre l’efficienza trascrizionale dei promotori
L’inattivazione dell’X nell'embrione femminile sembra essere interamente casuale.
Non si può stabilire se sarà la X materna o la X paterna ad essere inattivata in una data cellula.
Eccezione: membrane extraembrioniche (che vanno a formare amnion, placenta e cordone ombelicale).
è il cromosoma X del padre che viene inattivato.
In addition to the genes in the
pseudoautosomal regions,
several other human X-linked genes are
known to escape X inactivation,
including genes which map to proximal
Xp and proximal Xq regions,
while genes known to map to
intermediate locations are often subject
to X inactivation
Genes that escape inactivation are shown in blue, those that are subject to inactivation
are in black
Some genes on the X chromosome escape inactivationSome genes on the X chromosome escape inactivation
As expected, many of the human genes which map outside the major pseudoautosomal
region and escape X inactivation have functional homologs on the Y chromosome
For example, the UBE1 and SB1.8 genes
escape inactivation but do not appear to have
any homologs on the Y chromosome
Other genes such as the Kallman
syndrome gene KAL1, and the steroid
sulfatase gene STS do have homologs on
the Y chromosome, but these are
nonfunctional pseudogenes
Trasmissione ereditaria di un singolo geneTrasmissione ereditaria di un singolo gene (eredità monofattoriale)(eredità monofattoriale)
• Mendeliana
– Autosomica Dominante (AD)
– Autosomica Recessiva (AR)
– X-linked Recessiva (X-linked R) – X-linked Dominante (X-linked D)
– Y-linked
X-linked recessive
Analisi di alberi genealogici:eredità X-linked recessiva
Il gene che dà la malattia è trasmesso dal cromosoma X: dalle madri passa ai figli maschi e alle figlie, e dai padri alle figlie ma non ai figli maschi
– i maschi non affetti non hanno il gene che dà la malattia (non possono essere portatori)
– la madre di un figlio maschio affetto è portatore obbligato, a meno che il figlio abbia una nuova mutazione
– nuove mutazioni sono comuni per molte malattie recessive X- linked
– tutte le figlie di un padre affetto ed il 50% delle figlie di una madre portatrice, sono portatrici
–di generazione in generazione nell’albero genealogico sulla linea femminile, il rischio di essere portatrice si dimezza ad ogni generazione
Qual è la probabilità di generare un figlio maschio affetto se il padre è affetto?
normale (XHY) x portatrice sana (XHXh)
50% femmine, normali
50% femmine, portatrici
50% maschi, normali
50% maschi, affetti
Eredità X-linked recessiva
EMOFILIAEMOFILIA
EMOFILIAEMOFILIA
L'emofilia è una malattia ereditaria dovuta ad un difetto della
coagulazione del sangue.
La coagulazione è il processo con cui,
in caso di fuoriuscita dai vasi sanguigni, il sangue forma un "tappo"
composto da piastrine, cellule del sangue e fibrina, un componente
del plasma
La coagulazione è un processo complesso, che comporta l'attivazione di numerose proteine del plasma in una specie di reazione a catena.
Due di queste proteine, il fattore VIII ed il fattore IX -che vengono prodotte dal fegato- sono assenti o difettose nelle persone affette da
emofilia.
Le diverse forme di Emofilia
Esistono due forme diverse di emofilia:
- emofilia A, causata da deficienza di fattore VIII
- emofilia B, causata da deficienza del fattore IX
a. Usually (if the trait is rare), none of the offspring of an affected male (XhY) are affected, but all of his daughters will be carriers of the mutant allele (XHXh)
b. These carrier daughters will transmit the mutant allele to 50% of their sons (statistically), and these sons will exhibit the trait
c. None of the sons of an affected male will inherit the allele from his father
d. An affected woman (XhXh) will transmit the mutant allele to all of her sons (who will be affected), and all of her daughters will become carriers (XHXh), assuming their father does not also have the trait.
e. More males than females in the pedigree will express the trait.
Characteristics of X-linked Recessive Inheritance
X-linked dominant
affetti (XBY) x normali (XbXb)
100% femmine, affette
100% maschi, normali
normali (XbY) x affette (XbXB)
50% femmine, normali
50% femmine, affette
50% maschi, normali
50% maschi, affetti
Eredità X-linked dominanteEredità X-linked dominante
Eredità X-Linked dominante (rara)Eredità X-Linked dominante (rara)
• generalmente le femmine sono affette il doppio delle volte dei maschi
– certe malattie sono letali nel maschio emizigote
• le femmine sono spesso affette più lievemente e con più variabilità dei maschi
– dovuto all’inattivazione del cromosoma X (o Lyonizzazione)
• padri affetti possono avere solo figlie femmine affette ma non figli maschi affetti
• in media il 50% di tutti i figli di una madre affetta saranno affetti
Characteristics of X-linked Dominant Inheritance
a. Affected males would be expected to have no affected sons and no normal daughters
b. Both sons and daughters of an affected, heteroz. female have a 50% chance of being affectedc. Affected homozygous females transmit the trait to all of their offspring.