UNIVERSIDAD NACIONAL JOS FAUSTINO SNCHEZ CARRINFACULTAD DE INGENIERA QUMICA, METALURGIA Y AMBIENTAL

E.A.P INGENIERA AMBIENTALPURINAS Y PURIMIDINAS - METABOLISMO DEL ACIDO URICO

PROFESORA

:

Carmen Laly Aponte Guevara

CURSOCICLO INTEGRANTES

:: :

BioqumicaIII Toledo Roque, Robert Hermosilla garay, franklin Diestra amaro, Carlos Grados das, Jaime

2011

PURINAMolcula nitrogenada que forma parte de las bases de los nucletidos. Las bases purinas son la adenina, la guanina, la xantina y la hipoxantina. Las purinas son un grupo de molculas que se encuentran en la naturaleza en todos los seres vivos. Estn implicadas en una gran cantidad de rutas bioqumicas y son esenciales para la vida. Proporcionan los ladrillos del esqueleto bsico del ADN y ARN. El ATP es una purina que sirve como moneda de cambio para la mayor parte de las reacciones celulares que requieren energa. Los nucletidos cclicos y otras purinas como la adenosina sirven como mensajeros para la comunicacin celular. Debido a la importancia de las purinas para mltiples procesos biolgicos fundamentales, sus concentraciones se regulan estrechamente. Las purinas celulares proceden de dos fuentes principales. Pueden ser sintetizadas, a partir de otras molculas, en una serie de pasos conocidos como ruta de la sntesis de novo, o pueden regenerarse a partir de las bases hipoxantina y guanina. Esta ltima ruta, que recicla la hipoxantina y la guanina, es la reaccin mediada por HPRT.

METABOLISMO DE PURINAS Biosntesis de Purinas El anillo purnico se sintetiza de novo en las clulas del organismo utilizando como materia prima: aminocidos, como dadores de carbonos y nitrgeno, y otras molculas pequeas que completan el esqueleto de la base. Estudios con istopos han permitido establecer el origen de cada uno de los tomos constituyentes del ncleo purina. Contribuciones al anillo purnico. Glicina Grupo amida de glutamina Aspartato Restos formilos transportados por tetrahidrofolato (THF) CO2 (HCO3 ) Carbono 4, 5 y nitrgeno 7 Nitrgenos 3 y 9 Nitrgeno Carbonos 2 y 8 Carbono 6.

ESQUEMA DE LA CONTRIBUCIONES AL ANILLO PURNICO. El ensamblaje de los segmentos se realiza en una secuencia de reacciones llevadas a cabo por enzimas que se hallan en el citosol de la mayora de las clulas .Desde el comienzo participa ribosa-5-fosfato, sobre la cual se van realizando todas las adiciones, por consecuente el producto final de la va no es una base libre, sino un nucletido (IMP). La ribosa-5-fosfato se genera en la va de las hexosas monofosfato, sta debe ser activada para ingresar a la sntesis usando una ATP, el

cual le transfiere pirofosfato en el carbono 1. Esta reaccin es catalizada por la fosforribosilpirofosfato sintetasa, dando como producto 5fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), compuesto que participa tanto de la sntesis de novo de purinas y pirimidinas como en la va de reciclaje.BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS PURINICOS

La siguiente reaccin, catalizada por la glutamina PRPP amidotransferasa, transfiere el grupo amida de una glutamina en el carbono donde se encuentra el pirofosfato de la PRPP, al cual desplaza formado un enlace CN que ser el enlace N-glucosdico entre el C1 de la pentosa y el N9 de la purina en el nuclesido que se ha de formar. El producto es 5-foforribosil-1-amina, la cual reacciona con glicina y ATP para dar 5- fosforribosilglicinamida, reaccin llevada a cabo por la fosforribosilglicinamida sintetasa. Los dems tomos del heterociclo purina se agregaran en 8 etapas sucesivas. La actividad enzimtica de varios pasos de sta va, residen en dominios separados de protenas enzimticas multifuncionales. De toda estas etapas el primer nucletido que se obtiene es inosina monofosfato (IMP), cuya base nitrogenada es la hipoxantina.

FORMACIN DE AMP Y GMP A partir del IMP se produce una bifurcacin de la va de sntesis, debido a que el IMP se convertir en AMP o GMP. Posteriormente estos nucletidos formarn ATP y GTP respectivamente, utilizando las enzimas 5- monofosfato quinasa y nuclesido-5-disfosfato quinasa. La conversin hacia uno u otro nucletido no es al azar; la formacin de GMP requiere energa de ATP, mientras que la formacin de AMP requiere GTP. Esto se interpreta como una reaccin recproca, es decir, un aumento de ATP provoca un aumento de GMP y viceversa, mucho GTP aumenta la produccin de AMP. Esto es una forma de regulacin que equilibra las cantidades de GTP y ATP sintetizadas dentro de la clula. REGULACIN DE LA SNTESIS DE PURINAS La biosntesis de nucletidos purnicos se regula fundamentalmente por feed-back La formacin de 5-fosforribosil-1-amina a partir de glutamina y 5-fosforribosil-1- pirofosfato es la etapa comprometida de la va y en la enzima que la realiza se halla el punto principal de regulacin. La glutamina PRPP amidotransferasa es regulada alostricamente por los productos finales de la va IMP, AMP y GMP que actan como efectores negativos; mientras que los sustratos PRPP y glutamina, son efectores positivos. En realidad se podra considerar al PRPP como verdadero efector por el alta Km de la enzima para este sustrato. La enzima es un monmero enzimtico activo, pero en presencia de IMP, AMP y GMP forma un dmero menos activo. La PRPP favorece la forma monomrica. La enzima posee dos centros alostricos, en uno se fijan IMP y GMP, nucletidos oxopurnicos; y en el otro AMP, nucletido aminopurnicos. La fijacin simultanea de AMP e IMP o GMP produce un efecto aditivo o sinrgico en la inhibicin del enzima. No se conoce control alguno entre la formacin de 5-fosforribosil-1amina y el IMP. Por el contrario si se sabe que existe regulacin en la bifurcacin del IMP a AMP o a GMP. Debido a que el IMP se convierte en AMP o en GMP, un aumento de estos productos inhibe por competicin a la enzima que los forman. Tambin debe destacarse que al usarse ATP para formar GMP y, a la inversa, GTP para formar AMP se crea un dispositivo regulador para el funcionamiento coordinado de ambas ramas. Un exceso de ATP producir un aumento de GMP y luego GTP, el cual favorecer la formacin de AMP y consecuentemente ATP. Debe haber adems otros mecanismos, hasta ahora desconocidos, que regulen el cociente ATP/GTP, dado que en la

mayora de las clulas, la concentracin total de nucletidos de adenina (AMP, ADP y ATP) es de 4 a 6 veces la de nucletidos de guanina. VA DE RECICLAJE, RECUPERACIN O SALVATAJE DE PURINAS Esta es una va alternativa para formar nucletidos a partir de bases preformadas procedentes de la degradacin de cidos nucleicos en tejidos o absorbidos de la dieta. La va necesita de las enzimas fosforribosil transferasas, las cuales son dos: 1. Adenina fosforribosil transferasa (APRTasa): sus sustratos son adenina y PRPP, y su producto es AMP.

2. Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRTasa):

utiliza hipoxantina o guanina ms PRPP para formar los nucletidos correspondientes: IMP y GMP.

Ambas enzimas se regulan por feed-back, inhibicin competitiva de los productos. Estas vas alternativas de sntesis de nucletidos interrumpen eficazmente la sntesis de novo de estos compuestos. En primer lugar, por el uso de PRPP, activador de la Gln PRPPamido transferasa, lo que provoca una gran disminucin de su velocidad de catlisis; y en segundo lugar, la formacin de AMP, GMP y IMP provocan efecto negativo sobre la misma enzima. Esto evita el uso de energa innecesario, pero ms importante an, desciende marcadamente la sntesis de AMP y GMP as como el metabolito de su degradacin, el cido rico. Esto se ve reflejado en el sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad neurolgica hereditaria ligada al cromosoma X, donde la actividad de la HGPRTasa esta disminuida de

forma importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos sensoriales que pueden llevar a la automutilacin. CATABOLISMO DE PURINAS La degradacin de DNA y RNA por nucleasas produce nucletidos (ribo y desoxiribonucletidos) y estos a su vez son sometidos a hidrlisis de nucleotidasas con accin fosfatasa dando nuclesidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta ltima es degradada a guanina y ribosa-1-fosfato por la nuclesido purnico fosforilasa. El nuclesido adenosina, por accin de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una nuclesido fosforilasa divide a la inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida a xantina por la xantina oxidasa, flavoprotena que contiene Fe y Mo (molibdeno). Por otro lado la guanina, por accin de la guanasa, se convierte tambin en xantina. Tanto adenina como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en cido rico, producto terminal de la degradacin de purinas, el cual es escretado principalmente por orina. Muestra la va de degradacin de las purinas.

PIRIMIDINAS Una familia de compuestos heterocclicos de 6 miembros que se encuentran en la naturaleza en una amplia variedad de formas. Incluyen varios constituyentes de los cidos nucleicos (citosina, timina y uracilo) y forman la estructura bsica de los barbituratos. Las primidinas estn representadas en el organismo por la cotosina, le timina y el uracito, y actan como bases complementarias a las puricas en las molculas de DNA y RNA. La timinas (5-metil.uracilo) se hall presene de modo caracterstico en el DNA mientras que el uracilo se halla normalmente en el RNA y solo muy pocas veces en el RNA.

Timina

Uracilo

Citosina

BIOSNTESIS DE PIRIMIDINAS De la misma forma que las purinas, el ncleo pirimidina se forma de precursores diversos. Su sntesis conduce a la formacin de uridina5-monofosfato (UDP), a partir del cual se deriva la formacin de CTP, TMP y TTP.

BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS PIRIMIDNICOS.

Las contribuciones al heterociclo de pirimidina son las siguientes 1. Aspartato: otorga el mayor aporte, los carbonos 4, 5 y 6; y el nitrgeno 1. 2. CO2: corresponde al carbono 2. 3. Amida de glutamina: aporta el nitrgeno 3. El primer paso es la formacin de carbamoil fosfato en una reaccin catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), que usa NH3 dado por glutamina, y CO2 libre, requiere adems 2 ATP. Esta reaccin es similar al primer paso del ciclo de la urea, donde participa la carbamoil fosfata sintetasa I, la cual es mitocondrial y requiere N-acetilglutamato para funcionar, en cambio la CPSII no lo necesita y es citoslica (Cuadro 9).

Diferencias entre enzimas carbamoil fosfato sintetasa I y II. CPSI Sntesis de urea Ubicacin mitocondrial Presente slo en hepatocitos Efector alostrico: N-acetilglutamato Usa NH3 de cualquier origen (mayormente de desaminacin del glutamato) CPSII Sntesis de pirimidinas Ubicacin citoslica Omnipresente en los tejidos Efector alostrico: PRPP Usa NH3 slo dado por glutamina

Formado el carbamoil fosfato se combina con aspartato para dar carbamoilaspartato, reaccin catalizada por la aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoil-transferasa), enzima alostericamente regulada, siendo el principal punto de regulacin de la va. El carbamoilaspartato se cicla y forma cido orotico, el cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (PRPP) para formar el primer nucletido: uridina monofosfato (UMP). La formacin de cido orotico se realiza en la mitocondria, las dems reacciones se realizan en citosol, en donde las enzimas se hallan asociadas en protenas multifuncionales, una bifuncional llamada CAD y otra bifuncional la UMP sintetasa.

FORMACIN DE CTP Y TTP La fosforilacin del UMP, por accin de la nucletido difosfoquinasa, produce UDP y UTP. Es entonces cuando el C4 de la uridina-5-trifosfato se transamina con un grupo amida de una glutamina, formando citidina-5-trifosfato (CTP), siendo la CTP sintetasa quien participa en esta reaccin. Por otro lado, el UDP, proveniente de UMP, se reduce en el C2 por la nucleosido-5-difosfato reductasa dando 2-desoxiuridina-5- difosfato (dUDP) que luego pierde un grupo fosfato y se forma dUMP, el cual es metilado en el C5 por accin de la timidilato sintetasa, dando timidina-5monofosfato (TMP). Por ltimo, la fosforilacin consecutiva de TMP deriva en timidina-5-trifosfato o TTP. REGULACIN DE LA SNTESIS DE PIRIMIDINAS Al igual que la va de sntesis de purinas, esta va se regula por feedback. Las enzimas que son punto de regulacin de esta cascada de reacciones son dos: 1. Carbamoil fosfato sintetasa: esta enzima es inhibida por UTP, uno de los productos finales de la va. Por el contrario es activada por PRPP, que no es su sustrato. 2. Asapartato carbamoil transferasa: por su parte, esta enzima es inhibida por UMP y CTP, tambin productos finales; y es activada por sus sustratos carbamoil fosfato y Aspartato. Adems, se da un feed-back negativo en la formacin de CTP a partir de UTP, lo que asegura niveles equilibrados de CTP y UTP, este ltimo factible de convertirse en TTP. VA DE RECICLAJE, RECUPERACIN O SALVATAJE DE PIRIMIDINAS El reciclaje de pirimidinas es realizado por la pirimidina nuclesido monofosfato transferasa, cuya reaccin general se puede representar como sigue:

La biosntesis de pirimidinas posee semejanzas y diferencias respecto de las purinas, en forma sinttica se las presenta en el

CATABOLISMO DE PIRIMIDINASEl recambio de los cidos nucleicos da lugar a la liberacin de nucletidos de pirimidina y purina. La degradacin de los nucletidos pirmidnicos siguen la ruta que los convierte en nuclesidos por accin de fosfatasas inespecficas. La citidina y desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nuclesido pirimidina desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza la fosforlisis de la uridina, desoxiuridina y timidita, para formar las bases pirimdinicas uracilo y timina como producto final. Las bases pirmdicas son degradadas hasta productos muy solubles y fcilmente eliminados o utilizados por las clulas. El uracilo recibe dos hidrgenos donados por NADPH para convertirse en dihidrouracilo. Posteriormente se produce, por hidrlisis, apertura y ruptura del anillo pirimidnico para formar -alanina, CO2 y NH3 como producto final. Ninguno de estos productos es exclusivo de la degradacin del uracilo, por lo que no puede estimarse el recambio de los nucletidos de citosina y de uracilo a partir de los productos finales de esta va. La timina es hidrogenada a dihidrotimina en una reaccin en la cual participa NADPH. Luego el ciclo se abre y se produce -aminoisobutirato, CO2 y NH3. Eventualmente, el -aminoisobutirato puede convertirse en succinil-CoA, que puede ingresar al ciclo del cido ctrico. Por otro lado, el cido -aminoisobutrico es excretado por la orina en el hombre, y se origina exclusivamente a partir de la degradacin de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de DNA o de los nucletidos de timidina midiendo la excrecin de - amino-isobutirato. Pacientes con cncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan grandes cantidades de clulas y se degrada DNA, excretan niveles aumentados de cido - aminoisobutirico.

CIDO RICOEl cido rico es una sustancia qumica que se produce en el organismo como producto final del metabolismo de las purinas en el hombre. CICLO METABOLICO DEL ACIDO URICO En la fase final de este ciclo, el cido urico es formado a partir de los nucletidos de purina, a travs de compuestos intermediarios como xantina, hipoxantina y guanina por accin de la enzima xantinaoxidasa. Es formado primariamente en el hgado. Dos terceras partes del cido urico disponibles son excretadas por el rin y el resto es excretado por la va biliar. El manejo del cido urico por el rin no es completamente filtrado; 1. Etapa de filtracin glomerular, en donde el cido urico es completamente filtrado 2. Reabsorcin que se afecta en los tbulos proximales, por transporte activo. 3. Secrecin tubular distal por transporte activo. 4. Fase de reabsorcin pos secretoria, en donde una parte del cido urico es reabsorbido. Las 2/3 de la produccin de cido urico se excreta por la orina (300-600) mg) y el 1/3 por el tubo digestivo y destruido por la oxidacin bacteriana. La prdida de HPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa) impide al organismo reciclar las purinas, por lo tanto, el organismo no tiene ms remedio que fabricar ms purinas para satisfacer sus necesidades. Como las purinas no se reciclan, se desperdician. En el cuerpo humano, la mayora de las purinas que se desechan se transforman en cido rico. Esto conduce a un proceso en el que el organismo sigue haciendo ms purinas, que se siguen transformando en cido rico. Este crculo es explica porque las personas con enfermedad de Lesch-Nyhan fabrican tanto cido rico.

Estructura del cido urico

CIDO URICO

Produccin de acido uricoEn el organismo humano, las purinas presentas diversas procedencias: el aporte externo de purinas proceden de la alimentacin, mientras que la degradacin de los cidos nucleicos y la sntesis de novo constituyen el aporte endgeno de purinas. El aporte de en un organismo se realiza fundamentalmente por la ingesta de protenas de origen animal (carne y vsceras principalmente), aunque tambin existen una serio de alimentos ricos en purinas como en el caf te, cacao y otros. Los cidos nucletidos liberados en la destruccin celular se reutilizan en parte. Degradndose el resto de cido urico. La via de aporte al pool ms importante es la purinosintesis de novo. Los principales compuestos de esta va metablica son los nucletidos monofosfato (AMP, IMP.XMP Y GMP), los cuales se forman por dos mecanismos: la purinosinteis de novo y la realizacin de bases puricas (adenina, hipoxantina, xantina y guanina). El metabolismo de las purinas es muy complejo, el catabolismo de la adenina y guanina finaliza en el cido urico, previo paso por hipoxantina y xantina. En este ruta biocintica es preciso destacar la accin de dos enzimas, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y la fosforribosil pirofosfato sintetasa (PRPPs), cuyas alteraciones, de base gentica, se encuentran perfectamente tipificadas como causantes de intensas hiperuricemias.POOL DEL ACIDO URICO

HPRTHPRT se encuentra en prcticamente todas las clulas de la mayor parte de los seres vivos incluyendo plantas, animales e incluso microorganismos. Cataliza la transferencia del grupo 5-fosforribosil desde el fosforribosil-pirofosfato a la posicin 9 de las bases hipoxantina o guanina, en presencia de magnesio, para formar el nucletido respectivo y pirofosfato. Es una enfermedad gentica que ocurre a causa de un error en un nico gen, llamado HPRT, el cual dirige la produccin de la protena denominada igualmente HPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferrasa). Esta protena es llamada tambin enzima por su funcin especial y se encarga de reciclar las purinas, que son un importante grupo de sustancias qumicas empleadas en todo el organismo y muy importantes para la vida y funcionamiento de todas las clulas.

APLICACIN CLNICA: GOTACon el trmino de gota se designa a la enfermedad caracterizada por niveles elevados de cido rico en plasma (hiperuricema). Cuadro Clnico. Muchos de los sntomas, sino todos, relacionados con la hiperuricemia, aparecen como resultado de la escasa solubilidad del cido rico, esto junto a su abundancia, lleva a la formacin y precipitacin de cristales de urato sdico que se depositan principalmente en las articulaciones de las extremidades, produciendo artritis (inflamacin de las articulaciones) muy dolorosas. Se afectan preferentemente las articulaciones interfalngicas y del metatarso, siendo tpico el compromiso del dedo grueso del pie .Tambin se producen precipitados de urato sdico

en cartlagos, siendo el cartlago de la oreja el ms frecuentemente comprometido, formndose ndulos indurados que se conocen con el nombre de tofos.

ARTRITIS EN LA GOTA. INFLAMACIN INTERFALNGICA DEL DEDO GRUESO DEL PIE

Gota primaria: causada por trastornos metablicos de origen gentico, que lleva a la formacin excesiva de cido rico o de sus precursores. Los siguientes son ejemplos de alteraciones enzimticas: 1. Aumento en la actividad de la PRPPsintetasa: esto produce un incremento de PRPP, efector positivo de la Gln PRPP amidotransferasa lo que da un aumento de la sntesis de novo de purinas. 2. Actividad parcial de la HGPRTasa: una disminucin parcial de la actividad de sta enzima tiene dos consecuencias con respecto a las ruta de sntesis de novo de nucletidos purnicos. En primer lugar, al haber una disminucin en el reciclaje de hipoxantina y guanina, el PRPP no se consume por la reaccin de la HGPRTasa y puede activar la Gln PRPP amidotransferasa. En segundo lugar, al disminuir el reciclaje de hipoxantina y guanina, no se forma IMP y GMP a travs de esta va, de manera que la regulacin de la etapa de la PRPP amidotransferasa por el IMP y GMP como efectores negativos se ve comprometida. 3. Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa: en pacientes que presentan enfermedad de Von Gierke se da tambin frecuentemente hiperuricemia y gota. La prdida de actividad glucosa-6-fosfatasa tiene como consecuencia que una mayor cantidad de glucosa-6-fosfato se desve hacia la ruta de las hexosas monofosfato, se genere ms ribosa-5-fosfato y se incremente el nivel de PRPP intracelular. El PRPP es un efector positivo de la PRPP amidotransferasa. Gota secundaria: se debe a una complicacin de hiperuricemia producida por otra enfermedad de base como leucemia, nefritis crnica, policitemia, entre otras.

VAS DE ELIMINACIN.La excrecin neta del cido rico total en personas sanas es, en promedio, de 400 a 600 mg/24h. Muchos compuestos farmacolgicos y naturales influyen en la absorcin y la secrecin renal de urato de sodio. Por ejemplo, altas dosis de aspirina inhiben de manera competitiva tanto la excrecin como la absorcin de urato. En mamferos, distintos de los primates superiores, la enzima uricasa degrada el cido rico, formando alantona, que es un producto final altamente hidrosoluble, sin embargo el humano no cuenta con la uricasa. Al aumento de cido rico por arriba de los niveles normales se le llama Hiperuricemia y su aumento se debe principalmente a una alta ingesta dealimentos ricos en protena como las carnes y tambin el alcohol, algunas enfermedades tambin pueden causar hiperuricemia como es el caso de la leucemia ya que hay un aumento del catabolismo purnico. Tambin son numerosos los casos de hiperuricemia por trastornos genticos del catabolismo debido a falta de enzimas especificas. La disminucin del cido rico o Hipouricemia y la alta excrecin de Hipoxantina y xantina se relacionan con la deficiencia de la xantina oxidasa, debido a un defecto gentico o a un dao heptico severo. En la deficiencia grave de xantina oxidasa los pacientes pueden mostrar xantinuria y litiasis xantnica. Un buen tratamiento para bajar las concentraciones altas de cido rico seria la utilizacin del Alopurinol ya que es un inhibidor de la xantina oxidasa

BIBLIOGRAFA1. 2. 3. BROBECK, J.R. Fisiologia das purinas e pirimidinas. In: As Bases Fisiolgicas da Prtica Mdica, 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1976, pp. 116-124. HERBERT, P.N.; HRICIK, D. Hiperuricemia e gota. In: Andreoli, T.E.; Carpenter, C.C.J.; Plum, F.; Smith, L. Cecil Medicina Interna Bsi- ca, 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991, pp. 337-380. REITTER, L.; BROWN, M.; EDMONDS, J. Familial hyperuricemic nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, v. 25, n. 2, pp. 235241, february, 1995. MEJIAS, E.; MALDONADO, M.M. Disturbances of uric acid metabolism. In: Handbook of Renal Therapeutics (Edit. Maldonado, M.M.). Plenum Medical Book Co., 1983, Cap. 8, pp. 155-171. KAHN, A.M. Effect of diuretics on the renal handling of urate. Seminars in Nephrology, 8:305, 1988. GUGGINO, S.E.; MARTIN, G.J.; ARONSON, P.S. Specificity and modes of the anion exchanger in dog renal microvillus membranes. American Journal of Physiology, 244:F612, 1983. BURCKHARDT, G.; ULLRICH, K.J. Organic anion transport across contraluminal membrane-dependence on sodium. Kidney International, 36:370, 1989.

4.

5. 6.

7.