TIN SINH HỌC ĐẠI CƯƠNG (Introduction to Bioinformatics...
Transcript of TIN SINH HỌC ĐẠI CƯƠNG (Introduction to Bioinformatics...
1
TIN SINH HỌC ĐẠI CƯƠNG(Introduction to Bioinformatics)
PGS.TS. Trần Văn LăngEmail: [email protected]
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY
1
MỤC TIÊU MÔN HỌC
• Về kiến thức: trang bị kiến thức tin học ứng dụng trong công nghệ sinh học như:
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 2
–cơ sở dữ liệu (CSDL) sinh học phân tử.
–phương pháp phân tích các trình tự sinh học bằng các thuật toán tin học.
–một số hướng nghiên cứu mới của thế giới liên quan đến tin sinh học.
2
• Về kỹ năng (thông qua giờ thực hành): Sử dụng được một số phần mềm thông dụng trong việc: –so sánh các trình tự, –phân tích trình tự, –cây phát sinh loài, –truy cập đến các CSDL sinh học lớn để tìm kiếm
sự tương đồng giữa các trình tự sinh học
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 3
3
• Định hướng nghề nghiệp: Giải quyết những vấn đề cơ sở của sinh học phân tử đặt ra cho: –công nghệ sinh học,–y học, –dược liệu học
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 4
4
2
NỘI DUNG
• Những khái niệm cơ bản về tin sinh học
• Cách thức khai thác một số ngân hàng dữ liệu lớn về trình tự sinh học như NCBI, EMBL, DDJB, PDB
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 5
5
• Phương pháp gióng hàng (bắt cặp) hai và nhiều trình tự sinh học,
• Phương pháp BLAST trong việc tìm kiếm sự tương đồng các trình tự sinh học từ các ngân hàng trình tự.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 6
6
• Cách thức sử dụng một số phần mềm thông dụng đề thiết kế mồi, lập bản đồ enzyme, về cây phát sinh loài
• Một số hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tin sinh học đang được thế giới quan tâm.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 7
7
TÀI LIỆU HỌC TẬP
• Trần Linh Thước, et al, Thực tập Bioinformatics, tài liệu lưu hành nội bộ của Khoa Sinh học, Trường ĐHKHTH, 2012.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 8
8
3
TÀI LIỆU ĐỌC THÊM
• Trần Văn Lăng, Ứng dụng Tin học trong việc giải quyết một số bài toán của Sinh học phân tử. Nxb. Giáo dục, 2008, 230tr.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 9
9
TÀI LIỆU ĐỌC THÊM
• Nguyễn Văn Cách, Tin –Sinh học, Nxb. Khoa học Kỹ thuật, 2008, 144tr (eBook)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 10
10
TÀI LIỆU HỌC TẬP
• Trần Nhân Dũng, Nguyễn Vũ Linh, Giáo trình Tin sinh học, Nxb. Đại học Cần Thơ, 2011, 168tr.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 11
11
Tàl lieu tham khảo
• Robert John, Introduction to Bioinformaticshttp://macdevcenter.com/pub/a/mac/2004/06/11/bioinformatics.html, 2004.
• Arthur M. Lesk, Introduction to Bioinformatics, Oxford University Express, 2002 (eBook)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 12
12
4
• A.D. Baxevanis, B.F F. Ouellette, Bioinformatics: A practical guide to the analysis of genes and proteins, Third Edition, 2005, http://books.google.com.vn
• Cynthia Gibas, Per Jabeck, Developing Bioinformatics Computer Skills. O’Reilly & Associates, Inc., USA, 2001,http://books.google.com.vn
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 13
13
PHẦN MỀM HỖ TRỢ
• Blast: http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 14
14
Tương tự Clsutal
• Protein alignments: Clustal Omega• DNA alignments: MUSCLE or MAFFT
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 15
15
• http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 16
16
5
Bắt cặp đa trình tự
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 17
• http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/
17
TreeView
• http://taxonomy.zoology.gla.ac.uk/rod/treeview.html
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 18
18
AnnHyb
• http://www.bioinformatics.org/annhyb
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 19
19
BioEdit
• http://www.mbio.ncsu.edu/BioEdit/bioedit.html
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 20
20
6
http://www.bioinformatics.org/sms2
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 21
21
GIỚI THIỆU VỀ TIN SINH HỌCChương 1:
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 22
22
Who am I ?• A.Prof. Tran Van Lang, PhD.• Born: 18 Dec 1959, Quang Tri, Vietnam• Residence: Saigon, Vietnam• Nationality: Vietnam• Fields: Computer Science
– High Performance Parallel and Distributed Computing– Bioinformatics– Scientific Computation Methods
• Institutions: Vietnam Academy of Science and Technology• Alma mater:
– HCM University of Natural Science (1977)– Dorodnitsyn Computing Center (1991)
• And: I have two daughtersA.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 23
23
NỘI DUNG
• Lịch sử• Định nghĩa• Sự cần thiết• Một số khái niệm cơ bản
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 24
24
7
1.1 Lịch sử
• Một trong những nền tảng cơ bản của sinh học đó là tế bào (cell).
• DNA chứa các gene mã hóa RNA mà nó sẽ sinh ra các protein, để từ đó điều chỉnh tất cả các quá trình phát triển của một sinh vật.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 25
25
• Tất cả vật thể sống (living thing), bao gồm con người, đều được tạo thành từ tế bào.
• Chẳng hạn, với con người có khoảng 100 ngàn tỷ = 1014 tế bào (100 trilion cells).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 26
26
• Bên trong mỗi tế bào có nhân (nucleus) để lưu trữ tất cả các chỉ thị di truyền (genetic instruction) hay thông tin di truyền (genetic information) - ngoại trừ hồng huyết cầu trưởng thành (mature red blood cell).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 27
• Những chỉ thị này là chức năng của tế bào, và cũng để phân biệt cá thể này với cá thể khác.
27
• Chẳng hạn với con người, mỗi tế bào có 46 nhiễm sắc thể, được tổ chức thành 23 cặp.
• Mỗi nhiễm sắc thể được cấu thành bởi một phân tử DNA (gọi là một trình tự DNA)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 28
28
8
• Những trình tự DNA này cấu tạo bởi các base A, C, G, và T.
• Những base này bắt cặp và xếp chồng với nhau tạo thành một dạng thang xoắn gấp (twisted ladder) hay một dạng xoắn kép (double helix)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 29
29
• Có khoảng 3 tỷ cặp base cho một phân tử DNA.
• Một gene là một đoạn của DNA với trình tự base đặc trưng – cụ thể, gọi là mã di truyền (genetic code) để xác định chức năng của tế bào (hay là physical trait – nét vật chất)
• Mỗi nhiễm sắc thể có khoảng 30.000 gene
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 30
30
• Như vậy, –Mỗi tế báo có nhiều nhiễm sắc thể, mỗi nhiễm
sắc thể là một trình tự DNA–Những mã di truyền nằm trong trình tự DNA này
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 31
31
• Số lượng gene quá lớn, trong khi đó sự hiểu biết của con người về trình tự gene mã hóa thành một protein cụ thể lại quá cơ bản.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 32
32
9
• Chẳng hạn, chúng ta thiếu thông tin cần thiết để hiểu một cách đầy đủ –về vai trò của DNA trong rất nhiều căn bệnh –chức năng của những protein được sản sinh ra.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 33
33
Ngoài ra,
• Sự đột biến (mutation) là sự thay đổi một hay nhiều base trong phân tử DNA.
• Điều này có thể dẫn đến sự biến đổi đặc trưng (trait) hoặc dẫn đến bệnh di truyền–Chẳng hạn, màu mắt
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 34
34
• Sự đột biến có thể được chuyển xuống các thế hệ sau từ cha mẹ.
• Chẳng hạn, có đột biến ở nhiễm sắc thể số 7 trong tế bào tinh trùng.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 35
35
• Nó sẽ mang nhiễm sắc thể có đột biến này lắm ghép với nhiễm sắc thể số 7 bình thường của tế bào trứng.
• Từ đó tạo ra một tế bào mới, gọi là hợp tử (zygote), rồi phát triển thành phôi (embryo), mà trong đó có đột biến ở nhiễm sắc thể số 7.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 36
36
10
Kết luận
• Sự sống đang tồn tại vô cùng phong phú và đa dạng
• Mà hiểu biết của con người quá ít ỏi.• Từ đó cần: các phương pháp để tập hợp,
lưu trữ, khôi phục, phân tích
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 37
37
Bioinformatics
• Một ngành ra đời để tìm mối tương quan của một lượng khổng lồ thông tin phức tạp được nhóm lại trong một ngành gọi là BIOINFORMATICS (Tin sinh học hay Sinh tin học)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 38
38
• Mục đích của nó là cung cấp cho những nhà khoa học cách thức lý giải:–sự tiến triển sinh học bình thường–trục trặc trong quá trình phát triển này dẫn đến
bệnh tật–cách thức tiếp cận để cải thiện, điều trị
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 39
39
Chức năng chính của tin sinh học
• Xây dựng các ngân hàng dữ liệu để lưu trữ và quản lý dữ liệu sinh học phân tử
• Tìm ra các phương pháp để xác định mối quan hệ về mặt sinh học giữa các dữ liệu.
• Xây dựng các công cụ để phân tích từ đó có những hiểu biết rõ hơn về nguồn dữ liệu sinh học.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 40
40
11
LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN TIN SINH HỌC
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 41
41
• 1869: Friedrich Meischer, người Thụy Sĩ khám phá ra trong nhân tế bào chất có tính acid, Ông ta gọi đò là Nuclein hay Nucleic acid
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 42
42
• 1891: Albrecht Kossel, người Đức đã thủy phân và xác định Nucleic acid có đường, phosphate và 4 base hữu cơ, và có 2 loại là DNA và RNA
• Nhận giải Nobel Sinh lý năm 1910
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 43
43
• 1915: Hai cha con nghiên cứu về tinh thể học, cùng nhận giải Nobel Vật Lý 1915.
• Họ có đóng góp trong việc tạo ra X-rays
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 44
44
12
(Nguồn: http://http://www.netsci.org)
• 1930: Arne Wilhelm Kaurin Tiselius(Stockholm) sử dụng kỹ thuật điện di (electrophoresis) để đưa ra giải pháp phân tách protein trong luận án tiến sĩ "The moving-boundary method of studying the electrophoresis of proteins" (published in Nova Acta Regiae Societatis Scientiarum Upsaliensis, Ser. IV, Vol. 7, No. 4)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 45
45
• Nhận giải Nobel về hóa học 1948
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 46
46
• 1951: Linus Carl Pauling và Robert Brainard Corey (US) đề nghị cấu trúc cho xoắn alpha (alpha-helix) và dãi beta (beta-sheet) trong Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 27: 205-211, 1951 và Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 37: 729-740, 1951.
• Từ đó có “Pauling-Corey structure of DNA”
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 47
47
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 48
48
13
• 1952: Alexander R. Todd, nhà nghiên cứu sinh hóa người Scotland, tìm ra cấu trúc của đơn vị thành phần Nucleotide của Nucleic acid.
• Nhận giải Nobel Hóa học 1957
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 49
49
• 1953: James Dewey Watson (US) và Francis Harry Compton Crick (UK) đề nghị mô hình xoắn kép của DNA
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 50
50
• Mô hình này có được trên cơ sở hình chụp x-ray của DNA được nhận bởi Rosalind Franklin và Maurice Wilkins (Nature, 171: 737-738, 1953).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 51
51
• Watson, Crick, Wilkins nhận giải Nobel Sinh lý học năm 1962
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 52
52
14
• 1954: Perutz's group phát triển phương pháp nguyên tử nặng (heavy atom) để giải quyết vấn đề nhiều giai đoạn trong việc mô tả hình thể protein.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 53
53
• 1955: Frederick Sanger (UK) thông báo trình tự protein đầu tiên được phân tích - bovine insulin.
• Nhận giải Nobel hóa học 1958, 1980
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 54
54
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 55
55
• 1965: Margaret Belle (Oakley) Dayhoff (US) khởi động việc xây dựng tập bản đồ (atlas) của trình tự và cấu trúc protein.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 56
56
15
• 1970: Chi tiết của thuật toán Needleman-Wunsch về việc so sánh các trình tự được xuất bản.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 57
57
• 1972: Phân tử DNA tái tổ hợp (recombinant DNA) đầu tiên được tạo ra bởi Paul Berg(US) và nhóm của ông ta
• Margaret Dayhoff xây dựng Protein Sequence Database (PSD)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 58
58
• Paul Berg nhận giải Nobel Hóa học 1980 cùng với Sanger và Gilbert
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 59
59
• 1973: Protein Data Bank ở Brookhaven National Laboratories được công bố (Acta. Cryst. B, 1973, 29: 1746).
• 1973: Stanley Cohen phát minh ra việc nhân bản DNA. Nhận giải Nobel Y khoa 1986
• 1973: Robert Melancton Metcalfe (US) đưa ra Ethernet trong luận án tiến sĩ của mình.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 60
60
16
• Stanley Cohennhận giải Nobel Y học 1986
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 61
61
• 1975: E. M. Southern công bố phương pháp để phát hiện của một chuỗi DNA cụ thể trong các mẫu DNA gọi là Southern Blot (J. Mol. Biol., 98: 503-517, 1975).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 62
62
• 1980: Trình tự gene đầy đủ đầu tiên của một sinh vật (Bacteriophage FX174) được công bố; nó bao gồm 5.386 cặp base trong đó có 9 mã protein.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 63
63
• 1981: Thuật toán Smith-Waterman về việc bắt cặp trình tự (sequence alignment) được công bố
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 64
64
17
• 1983: Phản ứng PCR (Polymerase Chain Reaction)được mô tả bởi Kary Banks Mullis (US, nhận giải Nobel Hóa học 1993) và đồng nghiệp.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 65
65
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 66
66
• 1985: Thuật toán FASTP được công bố bởi Lipman và Pearson
• National Center for Biotechnology Information (NCBI) được thành lập.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 67
67
• 1986: Thuật ngữ "Genomics" xuất hiện lần đầu tiên để mô tả các nguyên tắc khoa học của việc sắp xếp (mapping), phân tích trình tự gene. Thuật ngữ này được đặt ra bởi Thomas Roderick thông qua tên của một tạp chí
• Cơ sở dữ liệu SWISS-PROT được tạo bởi Department of Medical Biochemistry, University of Geneva và European Molecular Biology Laboratory (EMBL).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 68
68
18
• 1988: Bản đồ vật lý của E.coli được công bố• Sáng kiến về dự án gene người được khởi
động
• Thuật toán FASTA để so sánh trình tự được công bố bởi Pearson và Lipman.
• Des Higgins, Paul Sharpe thông báo phát triển phần mềm CLUSTAL
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 69
69
• 1990: Chương trình BLAST program (Altschul, et al.) được hiện thực
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 70
70
• 1992: Human Genome Systems được hình thành bởi William Haseline.
• The Institute for Genome Research (TIGR) được thành lập bởi Craig Venter ở Rockville.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 71
71
• 1994: The PRINTS database of protein motifs được công bố bởi Attwood và Beck
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 72
72
19
• 1996: Affymetrix là chip DNA thương mại đầu tiên.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 73
73
• 1997: The genome for E. coli (4.7 Mbp) được công bố.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 74
74
• 1998: The Swiss Institute of Bioinformatics được thành lập như một tổ chức phi lợi nhuận.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 75
75
• 2001: The human genome (3.000 Mbp) được công bố.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 76
76
20
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 77
77
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 78
• Khám phá cơ chế điều hòa hệ thống vận chuyển trong tế bào.
• Qua đó giải mã được những bí ẩn về cách thức các tế bào tổ chức hệ thống vận chuyển
78
• Giải Nobel năm 2013 ba nhà khoa học đã giải mã được bí ẩn về cách thức các tế bào tổ chức hệ thống vận chuyển của nó.
• Mỗi tế bào là một nhà máy sản xuất và xuất khẩu sản phẩm là các phân tử.
• Chẳng hạn, insulin được sản xuất và xuất vào máu
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 79
79
• Các tín hiệu hóa học được gọi là tín hiệu dẫn truyền thần kinh được gửi từ một tế bào thần kinh này đến tế bào thần kinh khác.
• Các phân tử này được vận chuyển xung quanh tế bào trong các gói nhỏ được gọi là túi. Họ đã phát hiện ra các nguyên lý phân tử quản lý cách thức vận chuyển hàng hóa đến đúng nơi và đúng lúc trong tế bào [http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/press.html]
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 80
80
21
Nobel Y Sinh 2014
• Khám phá ra khả nẳng tế bào tạo thành một hệ thống định vị trong não.
• Từ đó giải mã khả năng định hướng trong không gian của động vật và và con người.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 81
81
Nobel 2015
• Không có gì đặc sắc cho giải Nobel sinh lý học năm 2015. Giải này trao cho ba nhà khoa học: –Ông William C. Campbell (Đại học Drew, New
Jersey, Mỹ), –Ông Satoshi Omura (Đại học Kitasato, Tokyo,
Nhật Bản) –Bà Tu Youyou (Học viện Y học cổ truyền Trung
Quốc)• Về bệnh sốt rét và mù vĩnh viễn.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 82
82
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 83
83
Trong khi đó giải Nobel về Hóa học có giá trị về Sinh học rất cao
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 84
84
22
• Ba nhà khoa học (Omas Lindahl - Thụy Điển, Paul Modrich - Mỹ và Aziz Sancar -Thổ Nhĩ Kỳ) được trao giải cho công trình nghiên cứu về cơ chế sửa chữa DNA trong tế bào, nhằm ngăn chặn những lỗi bất thường xảy ra đối với thông tin di truyền (genetic information).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 85
85
• Viện HK Khoa học Thụy Điển công bố: “Nghiên cứu này giúp cung cấp những tri thức vô cùng quan trọng về chức năng của tế bào, đồng thời mở ra những phương pháp mới trong điều trị ung thư”
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 86
86
Như chúng ta biết
• Một trong những chức năng quan trọng của DNA đó là lưu trữ các bản thiết kế về cấu trúc của toàn bộ protein trong cơ thể của một sinh vật.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 87
87
• Cơ chế sản xuất ra protein như sau: sau khi một đoạn thang xoắn của DNA được tách ra, thì RNA thông tin (mRNA – một đoạn thang đơn đặc biệt) đến để tiếp với đoạn vừa tách ra này. RNA sẽ sao chép “bản thiết kế” rồi đi ra khỏi nhân tế bào và tới nơi sản xuất Protein – đó là các Ribosome
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 88
88
23
• Như vậy DNA là “bản thiết kế gốc” được lưu trữ trong mỗi tế bào chuyên biệt
• Đồng thời, có một chương trình để kiểm soát và sửa chữa kịp thời các sai sót trong quá trình nhân bản và hoạt động tạo ra sự sống (protein) sử dụng “bản thiết kế gốc” này
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 89
89
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 90
Yoshinori Ohsumi được trao giải Nobel y học năm 2016 về việc khám phá cơ chế tự ăn uống
90
• Ông ta đã khám phá và làm sáng tỏ cơ chế autophagy, một tiến trình cơ bản trong việc thoái hóa và tái chế các thành phần của tế bào.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 91
91
• Autophagy (Self-Eating) đã được biết đến với hơn 50 năm nhưng tầm quan trọng cơ bản của nó trong sinh lý học và y học đã chỉ được công nhận sau khi nghiên cứu mô hình chuyển dịch Yoshinori Ohsumi trong những năm 1990.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 92
92
24
• Autophagy bị phá vỡ, bị gián đoạn (disrupt) –có liên quan đến bệnh Parkinson, –tiểu đường loại 2–các rối loạn khác xuất hiện ở người già.
• Đột biến ở gen autophagy –có thể gây bệnh di truyền.
• Rối loạn trong bộ máy autophagic –cũng có liên quan đến ung thư
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 93
93
Sự thoái hóa (Degradation)
• Sự thoái hóa là một chức năng chính của tế bào sống.
• Giữa những năm 1950 người ta đã khám phá ra một bộ phận tế bào chuyên biệt, gọi là bào quan (organelle).
• Thành phần này chứa các enzyme mà làm tiêu hóa protein, carbohydrate và chất béo ( lipid)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 94
94
• Bộ phận chuyên biệt này còn được coi như là lysosome, nó có chức năng như là một trạm làm việc để làm thoái hóa các thành phần của tế bào.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 95
95
• Giải Nobel Y học năm 1974, trao cho 3 nhà khoa học có thành tích trong việc khám phá về tổ chức cấu trúc và chức năng của tế bào; trong đó GS. Christian de Duve khám phá ra Lysosome (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9953/)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 96
96
25
• Những nghiên cứu tiếp theo trong các năm 1960 đã chứng tỏ một lượng lớn các bộ phận của tế bào, ngay cả các bào quan, thỉnh thoảng tìm thấy bên trong lysosome.
• Từ đó đặt ra vấn đề là tế bào phải có cách nào đó để cung cấp “hàng hóa” cho lysosome.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 97
97
• Bằng cách phân tích hóa sinh và qua kính hiển vi, người ta phát hiện ra có loại túi để vận chuyển hàng hóa của tế bào đến lysosome để phân hủy.
• Christian de Duve và các nhà khoa học liên quan đến việc khám phá ra lysosome đã đặt ra một từ mới đó là Autophagy (tự ăn uống) cho tiến trình này; còn các túi vận chuyển hàng hóa của tế bào gọi là autophagosomes
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 98
98
• Vào năm 1988, Yoshinori Ohsumi đã tập trung vào việc nghiên cứu sự suy thoái protein bên trong vacuole (không bào).
• Đây là một bào quan (organelle) tương ứng với lysosoem trong tế bào người.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 99
99
• Tế bào nấm men (yeast) tương đối dễ dàng trong việc nghiên cứu, nên thường được dùng như là mô hình trong việc nghiên cứu tế bào người.
• Nhưng tế bào nấm men là quá nhỏ và các cấu trúc bên trong của nó không dễ dàng phân biệt dưới kính hiển vi.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 100
100
26
• Nhưng nếu làm gián đoạn quá trình thoái hoá trong không bào, trong khi đó quá trình autophagy vẫn hoạt động, thì các autophagosome tích lũy đầy trong không bào. Từ đó có thể nhìn thấy dưới kính hiển vi.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 101
101
• Khi nuôi cấy nấm men đột biến thiếu các enzyme phân hủy không bào và kích thích autophagy bởi việc bỏ đói tế bào.
• Khi đó các không bào được lấp đầy với các bọc vận chuyển mà không hề bị suy thoái
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 102
102
• Các bọc nhỏ là các autophagosomes. Thử nghiệm của Ohsumi đã chứng minh rằng authophagy tồn tại trong tế bào nấm men.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 103
103
• Monday 2 Oct, 2017 -The Nobel Prize in Physiology or Medicine
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 104
104
27
• Cả ba là những nhà khoa học người Mỹ được trao giải vì những khám phá về cơ chế phân tử điều khiển nhịp sinh học hằng ngày (circadian rhythms)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 105
105
• Nhịp sinh học đóng vai một "đồng hồ chủ" đồng bộ hóa các đồng hồ khác trong cơ thể.
• "Đồng hồ chủ" này nằm trên não bộ, cấu tạo gồm hàng ngàn tế bào thần kinh giúp đồng bộ các chức năng và hoạt động thể chất, tinh thần và hành vi đáp ứng với ánh sáng và bóng tối.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 106
106
• Đồng hồ này điều chỉnh nhiều chức năng bao gồm: thời gian ngủ, sự muốn ăn, thân nhiệt, nồng độ các hormone, sự tỉnh táo, hoạt động thể chất, huyết áp, khả năng phản ứng, …
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 107
107
• Có nhiều loại nhịp sinh học (biology rhythms), trong đó nhịp sinh học hàng ngày (circadian rhythms, light-dark cycle) có chu kỳ 24 giờ bao gồm nhịp điệu sinh lý và hành vi như ngủ
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 108
108
28
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 109
109
• Thành tự liên quan đến việc khám phá liệu pháp ung thư bằng cách ức chế sự điều hoà miễn dịch âm tính.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 110
110
• Ông James P. Allison đã nghiên cứu một protein có chức năng như một hệ thống phanh trên hệ miễn dịch.
• Ông nhận ra tiềm năng phóng thích phanh này (brake) và do đó vo tình giúp cho các tế bào miễn dịch của chúng ta tấn công các khối u. Tứừ đó, ông đã phát triển khái niệm này thành một phương pháp mới để điều trị bệnh nhân.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 111
111
• Ông Tasuku Honjo đã phát hiện ra một protein khác trên các tế bào miễn dịch. Protein này cũng hoạt động như một phanh, nhưng với một cơ chế hoạt động khác.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 112
112
29
Di truyền học khẳng định
• DNA trong nhân tế bào là cố định, không biến đổi trong quá trình chọn lọc tự nhiên để thích nghi với môi trường.
• Tế bào sống đơn giản nhất cũng không thể hình thành từ sự kết hợp ngẫu nhiên của các nguyên tố hoá học.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 113
113
• Bộ gene của khỉ dù có giống với người đến hơn 95% thì vẫn còn đó. DNA của người có 46 nhiễm sắc thể, của tinh tinh là 48 nằm trong nhân mỗi tế bào, nên "khỉ là khỉ mà người là người".
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 114
114
MỘT SỐ KẾT QUẢ
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 115
115
3/2013
• Tạo ra phôi người:–Shoukhrat Mitalipov, một nhà nghiên cứu của
Oregon Health & Science University, tại Mỹ, cùng các đồng nghiệp đã áp dụng kỹ thuật nhân bản vô tính để tạo ra phôi thai người.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 116
116
30
–Lấy các tế bào da trên cơ thể một em bé 8 tháng tuổi rồi đặt nhân của tế bào này vào bên trong trứng (của phụ nữ tình nguyện cung cấp) mà họ đã bỏ nhân.
–Sau đó dùng điện để kích thích trứng phát triển thành phôi thai.
–Từ đó tế bào gốc được chiết xuất ra
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 117
117
• Nhóm này đã lấy tế bào gốc trên phôi thai và kiểm tra.
• Mitalipov thông báo: kết quả cho thấy những tế bào gốc đó có thể biến thành mọi loại tế bào như tế bào thần kinh, tế bào gan và tế bào tim.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 118
118
• Giới khoa học lấy tế bào gốc, hay tế bào mầm từ phôi thai người. Tuy nhiên, một bộ phận học giả và dư luận phản đối việc khai thác tế bào gốc từ phôi thai vì cho rằng đó là hành động vô đạo đức.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 119
119
• Vì thế, trong nhiều năm qua, các nhà khoa học đã cố gắng tìm kiếm những giải pháp để tạo ra nguồn cung cấp tế bào mầm khác để thay thế phôi thai.–Kết quả của nhóm ở Đại học Y tế và Khoa học
Oregon có giá trị do cách tiếp cận này
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 120
120
31
Shinya Yamanaka và John Gurdon đoạt giải Nobel Y học 2012 khám phá sự tái lập trình của tế bào (tái
tạo) để trở thành đa năngA.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 121
121
18/6/2013
• Tiến sĩ Tak Mak, Canada cho biết nhóm nghiên cứu của ông (tại Princess Margaret Cancer Centre) phát triển thuốc CFI-400.945
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 122
122
• Thuốc này có tác dụng gây ức chế PLK4, một loại enzyme có vai trò quan trọng trong việc phân chia tế bào, đặc biệt là các tế bào ung thư.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 123
123
28/6/2013
• Nhóm nghiên cứu tại Trung tâm Riken BioResource, TP Tsukuba, tỉnh Ibaraki, Nhật Bản dẫn đầu bởi nhà khoa học Atsuo Ogura.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 124
Đã dùng một tế bào máu trong hệ tuần hoàn của một chú chuột để tạo ra bản sao của chính nó.
124
32
• Kỹ thuật: lấy máu từ đuôi một con chuột rồi phân lập bạch huyết cầu, sau đó chuyển nhân của bạch huyết cầu sang một tế bào trứng mà họ đã bỏ nhân.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 125
Tế bào trứng phát triển thành một con chuột cái. Con chuột này sinh trưởng bình thường và đẻ một số con.
125
12/9/2013
• Một nhóm các nhà khoa học Nhật Bản thuộc Viện nghiên cứu Riken, Viện nghiên cứu Y Sinh và Bệnh viện Sáng tạo ở Kobe đã cấy ghép thành công tế bào võng mạc được phát triển từ các tế bào gốc đa năng cho một phụ nữ khoảng 70 tuổi
• Đây là lần đầu tiên các tế bào gốc đa năng được đưa vào cơ thể người thông qua phẫu thuật.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 126
126
• Tế bào gốc đa năng (iPS), một dạng tế bào gốc do GS. Shinya Yamanaka phát triển, có thể sinh trưởng để thành các mô khác nhau trên cơ thể người
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 127
127
21/9/2015
• Các nhà khoa học người Nga đã phát hiện loài vi khuẩn đang sống khỏe mạnh trong tầng băng vĩnh cửu tại nước Cộng hòa Sakha, vùng Siberia của Nga cách đây 3,5 triệu năm.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 128
128
33
• Người ta đặt tên là Bacillius F; qua phân tích, phát hiện ra vi khuẩn này không những sống lâu mà còn có thể được dùng để kéo dài sự sống của những loài khác.
• Một vấn đề đặt ra là liệu loài vi khuẩn này là chìa khóa kéo dài sự sống của con người.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 129
129
• Họ đã cấy vào một số cơ quan của chuột, ruồi giấm và cây trồng. –Kết quả vi khuẩn đã tăng cường và thúc đẩy sự
phát triển của hệ miễn dịch ở các cơ quan đó.• Họ vẫn chưa biết chính xác cơ chế hoạt
động của nó mặc dù biết được sự tác động. –Từ đó họ cho rằng, có thể tồn tại những thứ bất
tử ở đâu đó; chúng không thể chết và có thể tự bảo vệ mình trước mọi thứ.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 130
130
• Bacillus F đã kích thích sự phát triển và hoạt động của hệ miễn dịch. Thử nghiệm trên tế bào hồng cầu và bạch cầu người cũng cho kết quả rất khả quan.
• Các nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu nhằm xác định chính xác gene nào quy định khả năng kỳ diệu nói trên của Bacillus F. Đây không phải là điều đơn giản, mà phức tạp giống như chữa bệnh ung thư vậy.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 131
131
02/3/2017
• https://www.telegraph.co.uk/science/2017/03/02/artificial-human-life-could-soon-grown-lab-embryo-breakthrough/ có bài "Artificial human life could soon be grown in lab after embryo breakthrough" – cuộc sống con người nhân tạo có thể sớm phát triển trong phòng thì nghiệm sau khi có những kết quả đột phá về phôi.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 132
132
34
• Các nhà khoa học của Đại học Cambridge đã trộn lẫn hai loại tế bào gốc của chuột vào nhau và đặt chúng lên một “giàn giáo” in 3D có hình dáng của phôi.
• Sau 4 ngày tăng trưởng trong một bể hóa chất theo điều kiện môi trường bên trong tử cung, những tế bào ban đầu đã hợp thành cấu trúc của phôi chuột sống.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 133
133
• Hiện nay, việc nghiên cứu phôi thai được thực hiện trên sản phẩm còn sót lại sau quá trình thụ tinh nhân tạo.
• Nhưng số lượng phôi như thế luôn khan hiếm và thường bị phá hủy sau 14 ngày.
• Vì vậy, việc tạo ra vô số phôi thai nhân tạo trong phòng thí nghiệm có thể đẩy nhanh tốc độ nghiên cứu.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 134
134
22//3/2017
• Người ta khám phá ra rằng nếu bị viêm võng mạc sắc tố thì một nửa số gene RPGR chỉ gồm hai chữ cái – A, G.
• GS. Robert MacLaren (về nhãn khoa) tại Đại học Oxford đã tái lập trình gene (tạo ra gen) trong phòng thí nghiệm và đưa các DNA khỏe mạnh vào mắt thông qua một loại virus vô hại.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 135
135
15/10/2017
• https://www.theverge.com/2017/10/25/16543004/crispr-cas13-rna-gene-editing-disease-treatment có bài "Gene-editing tool CRISPR can now manipulate more types of genetic material"
• Có thể dung để chỉnh sửa RNA thay vì chỉ chỉnh sửa trên DNA
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 136
136
35
08/01/2018
• http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30057-6 đăng bài của những nhà khoa học Trung Hoa trong việc nhân bản vô tính từ 1 con khỉ Macaque tạo ra 2 người chị em của nó, tên là Hua Hua và Zhong Zhong
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 137
137
• Trên trang https://apnews.com/38beefc3b75745a4b6105d48958a38b5?utm_campaign=SocialFlow&utm_source=Twitter&utm_medium=AP; có bài viết "Scientists successfully clone monkeys; are humans up next?"
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 138
138
ĐỊNH NGHĨA TIN SINH HỌC
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 139
139
1.2. Định nghĩa tin sinh học
• Lĩnh vực khoa học kết hợp giữa sinh học(sinh học phân tử) và tin học.
• Sử dụng máy tính và tư duy thuật toán để phân tích, rút trích thông tin và quản lý các dữ liệu liên quan đến sinh học phân tử.
• Nói cách khác, giải quyết các bài toán nảy sinh từ sinh học phân tử sử dụng phương pháp luận của tin học.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 140
140
36
• Một số thuật ngữ sử dụng mang ý nghĩa chung như:–bioinformatics–computational biology–computational molecular biology–biocomputing
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 141
141
• Đôi khi người ta dùng “Sinh học tính toán” (Computational Biology) trong trường hợp muốn sử dụng các công cụ toán học, tin học để trích rút các thông tin hữu ích từ những dữ liệu hỗn độn.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 142
142
• Chẳng hạn, –khai phá dữ liệu, –lắp ráp (assembly) những trình tự DNA chất
lượng cao từ các đoạn DNA ngắn thu nhận từ kỹ thuật xác định trình tự DNA (shotgun sequencing)
–dự đoán quy luật điều hòa gen (gene regulation) với dữ liệu từ các mRNA, microarray hay khối phổ (mass spectrometry)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 143
143
SỰ CẦN THIẾT
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 144
144
37
1.3 Sự cần thiết
• Phát triển các cơ sở dữ liệu về thông tin sinh học là một nhiệm vụ quan trọng, để có được một kho lưu trữ lớn.
• Nhiều cơ sở dữ liệu sinh học lớn trên thế giới đã hình thành và phát triển.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 145
145
Một số ngân hàng dữ liệu
• GenBank
• EMBL (European Molecular Bioinformatic Laboratory)
• Swissprot
• PDB (Protein Databank)
• SCOP (Strutural Classification Of Proteins Database)
• PRINTS (Protein Motif fingerprint database)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 146
146
• Với các ngân hàng dữ liệu, giúp:– Tìm kiếm các gene trên các trình tự DNA ở các
sinh vật khác nhau.
– Phát triển các phương pháp nhằm dự đoán cấu trúc, chức năng của các protein mới được phát hiện (Hình vẽ).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 147
!
147
–Tập hợp các trình tự có sự tương đồng cao vào các lớp chung, từ đó đưa ra cấu trúc protein.
–So sánh các trình tự protein tương đồng và thành lập cây phả hệ mô tả mối quan hệ
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 148
148
38
• Ngoài việc phát triển các ngân hàng dữ liệu để lưu trữ (CSDL), còn có việc giải mã để hiểu biết và hiệu chỉnh.
• Đây là những vấn đề lớn, đòi hỏi sự hợp tác của nhiều ngành.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 149
149
• Chẳng hạn, –bệnh Alzheimer bị biến dị làm đột biến 4 gen
thuộc các nhiễm sắc thể số 1, 14, 19, 21. –Nhưng trong các nhiễm sắc thể này thì gen nào
quyết định sự biến dị đó.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 150
150
• Người ta chỉ biết sự thể hiện (triệu chứng): người bị Alzheimer có sự mất tế bào thần kinh và giảm thể tích những vùng não chi phối trí nhớ - vùng đảm nhận tâm thần kinh
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 151
151
• Dưới kính hiển vi điện tử, khi xem xét mô não về tế bào học thấy có tổn thương về mặt sinh học, –đó là sự thoái hóa của các sợi dây thần kinh, –hoặc bị tổn thương chỉ còn là những ống nhỏ
• Từ đó ngăn cản vận chuyển chất dinh dưỡng nuôi tế bào thần kinh
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 152
152
39
• Nghiên cứu tiếp, thấy rằng: –Vấn đề này liên quan đến một protein tên là Tau. –Và sự xuất hiện protein beta Amyloid - không
hòa tan nên tích tụ thành những mảng keo.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 153
153
–Những chất này nằm xung quanh các tế bào thần kinh chết,
–Một loại protein có tên Amyloid precursor (APP) cũng tồn tại ở đây giúp cho hoạt động hủy hoại tế bào thần kinh của Beta Amyloid
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 154
154
• Sự có mặt quá nhiều của Beta Amyloid sẽ làm giảm chất trung gian dẫn truyền thần kinh acetylcholine cần thiết cho trí nhớ.
• Beta Amyloid cũng ngăn chặn sự vận chuyển ion kali, natri, calcium qua màng tế bào (giúp cho quá trình truyền tín hiệu thần kinh)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 155
155
• Beta Amyloid là một peptide có từ 36 – 43 amino acid
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 156
156
40
• Vấn đề đặt ra là với những biểu hiện như vậy, liệu con người có thể có những hiểu biết để kiểm soát quá trình phát triển này.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 157
157
• Người ta thấy rằng trên nhiễm sắc thể 19 có một gene có ý nghĩa y tế rất lớn, nó được gọi là gene APOE; trình tự DNA của gene này gồm 897 chữ.
• Nucleotid thứ 334 thường là A, nhưng trong một số người lại là G. Những người này có khả năng lớn sẽ bị bệnh Alzheimer.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 158
158
• Vấn đề lớn đối với tin sinh học hiện nay là làm sao để các thông tin về các trình tự sinh học phục vụ thiết thực hơn nữa cho sự sống, không dừng ở mức độ lưu trữ thông tin.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 159
159
• Chẳng hạn, với bệnh tế bào thiếu máu hình lưỡi liềm (sickle cell amenia),
• Đây là một bệnh di truyền ảnh hưởng đến Hemoglobin hay Haemoglobin (huyết sắc tố) – phân tử vận chuyển dưỡng khí (oxygen) trong máu.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 160
160
41
• Bệnh này được đặt tên từ hình dạng của các tế bào máu
• Trong một điều kiện nào đó hồng huyết cầu (red blood cell) bị biến dạng thành hình lưỡi liềm
• và tế bào này kéo dài ra làm cho một số mạch máu nhỏ của cơ thể không nhận đủ lượng oxy cần thiết.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 161
161
• Bệnh này được gây ra bởi một sự thay đổi mã chữ cái trong trình tự DNA, nó làm cho một amino acid của protein hemoglobin là Glutamic acid bị thay bởi Valine.
• Valine làm cho các phân tử hemoglobin dính lại cùng nhau, hình thành các sợi dài bóp méo hình dạng của các hồng huyết cầu, dẫn đến tình trạng người khỏe mạnh bình thường trở nên thiếu máu trầm trọng.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 162
162
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 163
163
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 164
164
42
• Như vậy, Với DNA trên mạch GAG (CTC) khi phiên mã sang mRNA sẽ là GAG (đây là amino acid có tên Glutamic acid).
• Tuy nhiên, do sự biến đổi, GAG thay bởi GTG (CAC), và được phiên mã sang mRNA thành GUG. Mà đó là một amino acid có tên là Valine.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 165
165
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 166
166
• Với người nghiên cứu về tin học: –Protein như một bài văn, –Mà các câu văn là các trình tự Peptide–Những từ của câu văn đó là các Amino acid–Các chữ cái là A, C, G, T dùng để tạo nên từ
• Vấn đề làm sao biết quy tắc văn phạm để tạo nên câu, tạo nên bài văn.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 167
167
MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN
Một chút về lịch sử
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 168
168
43
1.4. Một số khái niệm cơ bản
• Đại phân tử sinh học: hay đa phân tử sinh học (biopolymer) là một đa phân tử (polymer) có trong các cơ thể sống.
• Có 4 đại phân tử không thể thiếu để hình thành nên cơ thể sống; đó là:
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 169
169
• Protein• Nucleic acid• Polysaccharide• Lipid
• Về mặt tổ chức, đây là những hợp chất cấu tạo nên từ nhiều phân tử cùng hoại, gọi là đơn phân tử (monomer)
• Chúng liên kết với nhau bằng liên kết cộng hóa trị.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 170
170
• Quan trọng hơn cả là:–Nucleic acid: lưu trữ thông tin di truyền–Protein: biểu hiện của vật chất sống
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 171
171
• Còn:–Polysaccharide: tham gia cấu tạo tế bào, là
nguồn dự trữ năng lượng chính–Lipid: thành phần của màng tế bào, được cấu
tạo từ các acid béo; là nhân tố chính để hình thành các màng sinh học.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 172
172
44
• Một đặc điểm quan trọng là cấu trúc và tính chất hoá lý của các Nucleic acid, Lipid, Polysaccharide tương đối đồng nhất,
• Nhưng Protein lại đa dạng về cấu trúc và chức năng.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 173
173
• Ngoài ra, như đã nói ở trên, tất cả các đại phân tử sinh học đều được cấu thành từ một số đơn vị cấu tạo đơn giản và kết nối với nhau rất chặt chẽ đó là các đơn phân tử (monomer).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 174
174
• Chẳng hạn,–Nucleic acid được hình thành từ nucleotide, các
nucleotide này bao gồm phosphate, đường pentose và base hữu cơ
–Protein được hình thành từ các amino acid–Polysaccharide được hình thành từ các
monosaccharideA.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 175
175
NUCLEIC ACID
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 176
176
45
Nucleic acid
• Thực chất Nucleic acid là vật chất mang thông tin di truyền của các cơ thể sống, được hình thành từ các phân tử nucleotide.
• Mỗi nucleotide gồm 3 thành phần:–Phosphate–Đường–Và một Base hữu cơ
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 177
177
• Do các Nucleotide chỉ khác nhau ở thành phần Base hữu cơ,
• Nên thỉnh thoảng người ta thường dùng thuật ngữ Base thay cho Nucleotide.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 178
178
• Đại phân tử Nucleic acid gồm 2 loại đa phân tử giống nhau:–DNA: Deoxyribonucleic Acid–RNA: Rebonucleic Acid
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 179
179
DEOXYRIBONUCLEIC ACID
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 180
180
46
Deoxyribonucleic Acid
• Đại phân tử DNA là chuỗi xoắn kép gồm 2 mạch đơn, mỗi mạch đơn là một chuỗi nucleotide.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 181
181
Deoxyribonucleic Acid
• Chuỗi nucleotide của DNA bao gồm –Phosphate, –Đường Desoxyribose–Và một trong 4 base hữu cơ là Adenine (A),
Cytosine (C), Guanine (G) và Thymine (T).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 182
182
• Các nucleotide trong một mạch đơn liên kết với nhau bằng liên kết cộng hóa trị–là liên kết được hình thành giữa đường của
nucleotide này với phosphate của nucleotide kế tiếp.
• Hai mạch đơn liên kết với nhau bằng liên kết hydro hình thành giữa các base–là tương tác tĩnh điện yếu giữa phần tử Hydro
mang điện tích dương với phần tử mang điện tích âm
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 183
183
• Trong hai mạch đơn liên kết với nhau thì:–G của mạch này liên kết với C của mạch kia –A của mạch này liên kết với T của mạch kia
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 184
184
47
• Lưu ý rằng, do DNA là một chuỗi xoắn kép và liên kết giữa 2 chuỗi được thông qua liên kết giữa A-T và C-G.
• Nên trong trình tự DNA người ta thường gọi AT và CG là các cặp base (base pair).
• Từ đó, chiều dài của trình tự DNA thường được đo bằng base pair (bp)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 185
185
Cấu trúc DNA
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 186
186
• Do các Nucleotide chỉ khác nhau thành phần base hữu cơ,
• Nên đại phân tử DNA như là một trình tự sinh học (Biology sequence) gồm các base là:–A (Adenine),–C (Cytosine), –G (Guanine),–T (Thymine).
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 187
187
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 188
C5H6N2O2 C5H5N5
C4H5N3O C5H5N5O
188
48
• Điều này rất thuận lợi khi biểu diễn các đại phân tử DNA trên máy tính bằng chuỗi ký tự chứa bốn ký tự chữ A, C, G, T
• Như vậy, với một chuỗi nucleotid được người nghiên cứu về tin học coi đó như là một chuỗi gồm 4 ký tự chữ như trên
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 189
189
• Khi đó, số lượng chuỗi nuleotide sẽ rất lớn–Ví dụ, một chuỗi có 10
nucleotide, thì số loại DNA khác nhau là 410 = 220 = 1.048.576
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 190
190
REBONUCLEIC ACID
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 191
191
Ribonucleic Acid
• Đại phân tử RNA tương tự DNA nhưng có 3 điểm khác nhau:–Là chuỗi xoắn đơn–Đường Pentose là Ribose–Thymine được thay bởi Uracil (U)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 192
C4H4N2O2
192
49
• Trong tế bào có 3 loại RNA chính, tham gia vào quá trình dịch mã sang protein:–mRNA (messenger RNA)–tRNA (transfer RNA)–rRNA (ribosomal RNA
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 193
193
• mRNA: là các RNA thông tin. –Đây chính là các bản sao của
các trình tự trên DNA, nhằm chuyển thông tin mã hóa trên DNA đến bộ máy giải mã protein tương ứng.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 194
194
• tRNA: là các RNA vận chuyển, đóng vai trò vận chuyển các amino acid đến bộ máy dịch mã để tổng hợp ra protein từ mRNA tương ứng.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 195
195
• rRNA: là các RNA của risbosome, rRNA này chiếm phần lớn tổng số RNA của tế bào.
• Ribosome là một thành phần trong bộ máy dịch mã của tế bào, được tạo thành bằng cách kết hợp rRNA với protein
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 196
196
50
PROTEIN
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 197
197
Amino acid
• Amino acid được cấu thành từ các base trên trình tự DNA,
• Có tất cả 20 Amino acid chính
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 198
198
–Nguyên tử C-α liên kết với 3 thành phần khác là nhóm Amino (NH2), nhóm Carboxylic (COOH) và gốc Amino acid (ký hiệu là R)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 199
• Cấu trúc bao gồm –một nguyên tử carbon ở trung tâm, nguyên tử
carbon này được gắn với nguyên tử Hydro và được gọi là nguyên tử C-α (α-carbon)
199
• Các gốc amino acid khác nhau sẽ tạo ra các amino acid với tính chất hóa học khác nhau.
• Chẳng hạn, với amino acid: Alanine, Serine
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 200
SerineAlanine
200
51
• Trình tự các base trên DNA quyết định trình tự amino acid trên protein tương ứng.
• Mỗi amino acid có 3 base, nên với 4 base A, C, G, T sẽ có số lượng amino acid lý thuyết là 43 = 64 (gọi là 64 codon)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 201
201
• Tuy nhiên, hiện nay chỉ phát hiện được 20 amino acid với mã di truyền như hình.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 202
202
• Margaret Oakley Dayhoff (American Physical Chemist, pioneer in Bioinformatics) đề xuất dùng one-letter code để mã hóa 20 amino acid này.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 203
203
Bảng mã ký tự của 20 amino acid
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 204
204
52
• Nên có hơn 1 codon mã hóa một amino acid.
• Bảng mã di truyền chuẩn được Marshall Warren Nirenberg (Giải Nobel Y học 1968) và Matthaei đưa ra năm 1961 như hình
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 205
205
Mã di truyền
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 206
206
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 207
207
Bảng 20 amino acid
• Theo bảng mã này:–chỉ có 61 codon chứa thông tin (mã hóa amino
acid cụ thể)–3 codon: UAA, UAG, UGA là dấu hiệu kết thúc–Codon AUG vừa là amino acid có tên
Methionine (Met) vừa là dấu hiệu bắt đầu
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 208
208
53
Công thức hóa học của 20 amino acid
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 209
209
• Trong 20 amino acid này có 9 amino acid gọi là thiết yếu
• Bởi nó không thể được tạo ra trực tiếp từ cơ thể con người,
• Mà được cung cấp thông qua nguồn thực phẩm dinh dưỡng từ bên ngoài.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 210
210
• 9 amino acid thiết yếu đó là: histidine, isoliucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 211
211
• Có 4 nhóm amino acid– Không phân cực– Phân cực (không tích điện)– Có tính acid (tích điện âm)– Cơ tính baze (tích điện
dương)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 212
212
54
CHUỖI PEPTIDE
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 213
213
Liên kết peptide (Peptide bond)
• Là liên kết giữa đầu Carboxylic (COOH) của amino acid này với đầu amin (NH2) của amino acid khác và loại bỏ đi một phân tử nước (H2O)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 214
214
Chuỗi peptide
• Là chuỗi không nhiều hơn 50 amino acid trong đó các amino acid này liên kết với nhau theo liên kết peptide.
• Một đầu của chuỗi là nhóm amino (H3N+) và một đầu là nhóm carboxylic (COO-)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 215
215
• Khi có nhiều hơn 50 amino acid người ta hay gọi đó là chuỗi polypeptide.
• Nên thực chất: chuỗi polypeptide là một chuỗi gồm nhiều chuỗi peptid; nó dài và không phân nhánh.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 216
216
55
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 217
217
• Liên kết peptide trong cấu trúc bậc một của protein là một liên kết đặc biệt, –mạnh hơn liên kết đơn nhưng lại yếu hơn liên
kết đôi. • Chính điều này đã tạo cho các liên kết trong
chuỗi peptide vừa có tính ổn định của một liên kết đôi, vừa có tính linh động của một liên kết đơn.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 218
218
• Nhờ tính linh động này, phân tử protein có thể tự xoay quanh trục của nó một góc nhỏ.
• Điều này có ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong việc hình thành cấu trúc bậc cao của protein.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 219
219
CẤU TRÚC PROTEIN
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 220
220
56
Cấu trúc bậc I
• Do amino acid là các đơn phân tử cấu thành nên protein, nên chuỗi peptid hay polypeptide là protein.
• Trong trường hợp chỉ quan tâm đến các liên kết peptide trong chuỗi này, ta có cấu trúc bậc 1 của protein (protein primary structure)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 221
221
Cấu trúc bậc II
• Khi các amino acid gần nhau liên kết với nhau thông qua liên kết hydro giữa nhóm amin (NH) của amino acid này với nguyên tử Oxy của amino acid khác sẽ tạo nên vòng xoắn của chuỗi polypeptide.
• Khi đó có cấu trúc bậc II của protein (secondary structure)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 222
222
Cấu trúc bậc III
• Ngoài các liên kết hydro để tạo ra cấu trúc bậc II, các nhóm amino acid trên chuỗi polypeptide còn liên kết lại cùng nhau.
• Chẳng hạn, các Cystein sẽ liên kết với nhau, hoặc các Proline liên kết với nhau để hình thành nên các nhóm riêng.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 223
223
• Khi đó tạo nên cấu trúc không gian (3 chiều) của tất cả các nguyên tử trong phân tử protein. Gọi là cấu trúc bậc III (Protein tertiary structure)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 224
224
57
Cấu trúc bậc IV
• Khi có nhiều hơn một chuỗi polypeptite với các cấu trúc bậc III được liên kết với nhau, sẽ tạo nên cấu trúc protein bậc IV (Quaternary structure)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 225
225
Tổng kết
• Protein chiếm phần lớn cấu trúc của tế bào và hành động như những enzyme xúc tác vào các phản ứng tế bào
• Có 20 amino acid, và 9 trong số đó là rất cần thiết cho chế độ ăn uống của con người.
• Tổng hợp: amino acid, peptid bond, protein structure
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 226
226
GIẢI TRÌNH TỰ (SEQUENCING)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 227
227
CODON
• Như đã có–Bộ ba mã hóa (codon) đóng vai trò dịch mã tế
bào–Mỗi codon mã hóa cho một amino acid để cấu
tạo nên đại phân tử protein
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 228
228
58
–Có tất cả 64 codon, trong đó có 1 codon mở đầu là AUG (gọi là start codon), gọi là Methionine đóng vai trò mở đầu của quá trình dịch mã3 codon (UAA, UAG, UGA) gọi là codon kết thúc (stop codon)còn lại 61 codon mã hóa cho 20 amino acid.
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 229
229
• Trong quá trình dịch mã, phân tử mRNA mang thông tin di truyền từ nhân ra ngoài tế bào chất với trình tự là các codon tương ứng với trình tự amino acid sắp được tổng hợp.
• Từ đó tạo nên protein
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 230
230
ORF, CDS
• Open Reading Frame – ORF–Là một đoạn trình tự DNA có khả năng dịch mã
thành một Protein (một chuỗi polypeptide).–Một ORF được bắt đầu bởi start codon và kết
thúc bởi stop codon• Gene: là một ORF mã hóa cho một protein
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 231
231
• Complete Coding Sequence - CDS–Là một trình tự nucleotide (chẳng hạn mRNA)–Có start và stop codon–Không có stop codon ở bên trong trình tự–Chiều dài của trình tự chia hết cho 3
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 232
232
59
Minh họa
• Có thể truy cập trang web Sequence Manipulation Siute (Ver 2.0) tại
http://www.bioinformatics.org/sms2
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 233
để thực hiện các thao tác liên quan đến trình tự sinh học.
233
Chẳng hạn
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 234
234
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 235
235
Sau khi đã có trình tự, tìm ORF
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 236
236
60
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 237
237
Giải trình tự (Sequencing)
• Mục đích là tìm ra nucleotide trong gene• Frederick Sanger đưa ra phương pháp giải
trình tự vào năm 1977, gọi là Sanger Sequencing.
• Kĩ thuật phổ biến gọi là “chain termination“, sử dụng Defective DNA nucleotide (tức là nucleotide bị chỉnh sửa làm mất khả năng kết hợp thêm một nucleotide khác tại đầu 3′của nó)
A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 238
238