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TIGECICLINA ¿AUMENTO DE MORTALIDAD RESPECTO A LOS COMPARADORES EN INFECCIONES GRAVES? VÍCTOR HONTAÑÓN ANTOÑANA R2 MEDICINA INTERNA 1/02/2011
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TIGECICLINA ¿AUMENTO DE MORTALIDAD
RESPECTO A LOS COMPARADORES EN INFECCIONES GRAVES?
VÍCTOR HONTAÑÓN ANTOÑANA R2 MEDICINA INTERNA
1/02/2011
TIGECICLINA
WARNING FDA 01/09/2010 Incremento del riesgo de muerte asociado al uso de Tygacil (4geciclina) comparado con otras drogas usadas para tratamiento de infecciones graves
Mayor riesgo determinado mediante un análisis agrupado de ensayos clínicos
Causa a menudo incierta, probablemente progresión de la infección (bacteriostá4co?)
Mayor riesgo en los pacientes tratados por neumonía nosocomial, especialmente la neumonía asociada al ven4lador
También se observó en pacientes con infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, infecciones complicadas intraabdominales e infecciones de pie diabé4co
Tygacil no está aprobado para el tratamiento de neumonía nosocomial (asociada o no ven4lador) o infección de pie diabé4co
Tygacil es aprobado por la FDA para el tratamiento infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, infecciones complicadas intraabdominales y NAC
WARNING FDA 01/09/2010
Resumen de datos
13 ensayos con pacientes que recibieron Tygacil para las indicaciones aprobadas y no aprobadas, comparando la mortalidad global de Tygacil frente a los agentes de control combinados
La muerte se produjo en el 4,0% (150/3788) de los pacientes que reciben Tygacil y el 3,0% (110/3646) de los pacientes que recibieron an4bió4cos de comparación
WARNING FDA 01/09/2010
Aunque para cada indicación, la diferencia de mortalidad no fue estadís4camente significa4va, la mortalidad en los pacientes tratados con Tygacil fue numéricamente mayor en todas las infecciones, a veces mucho mayor, especialmente en la neumonía asociada al ven4lador.
Tygacil no está aprobado para la neumonía asociada a ven4lación mecánica debido a una tasa de curación inaceptablemente bajo, así como por el exceso de mortalidad
Tygacil se considera un agente bacteriostá4co, sin embargo, se ha demostrado ac4vidad bactericida contra cepas de S. pneumoniae y L. pneumophila
¿Diferencia en la mortalidad por su ac4vidad bacteriostá4ca?
Para las indicaciones aprobadas, las tasas de curación con Tygacil fueron generalmente similares a la observada con los agentes de control con ac4vidad bactericida
MEDICAMENTOS AUTORIZADOS POR LA AEMPS EN EL PERÍODO 1-‐5-‐06 / 31-‐5-‐06
TIGE
RESUMEN
Comparar eficacia y seguridad de 4geciclina con otros regímenes an4bió4cos empíricos
Metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (Pubmed, Cochrane Library y Embase)
Monoterapia con 4geciclina se asocia con tasas de éxito clínico y microbiológico similares
Incidencia de reacciones adversas con 4geciclina fue significa4vamente mayor, sobre todo diges4vas
No se encuentran diferencias con respecto a la mortalidad por cualquier causa y la asociada al fármaco entre 4geciclina y otros pautas, a pesar de exis4r mayor número de muertes entre el grupo de 4geciclina
Evidencia de que monoterapia con 4geciclina es eficaz en cSSSIs, cIAIs, CAP e infecciones por MRSA/VRE
Prudencia con la monoterapia de 4geciclina por su alta incidencia de riesgo de muerte, reacciones adversas y aparición de cepas resistentes.
GLICILCICLINAS
Análogos sinté4cos de las tetraciclinas
Conservan 4 anillos de su estructura pero cons4tuídos por diversos grupos funcionales (esencial ac4vidad an4bió4ca)
Tigeciclina posee radical t-‐bu4lglicilamida en posición 9 del anillo D de minociclina
espectro an4rresistencias
Primera glicilciclina
ESPECTRO DE TIGECICLINA MICROORGANISMOS SENSIBLES
Cocos GRAM + aerobios, incluyendo Staphylococcus spp sensibles o no a me4cilina (CIM90 <0,5 mg/L)
Enterococos resistentes o no a vancomicina (CIM90 0,25 mg/L)
Neumococos sensibles o no a penicilina y estreptococos (CIM90 0,12 mg/L)
Enterobacterias (CIM90 =<1 mg/L) excepto Proteus spp, Providencia y Morganella
Bacilos gramnega4vos no fermentadores: Acinetobacter y Stenotrophomonas spp (CIM90 2 mg/L)
Haemophilus influenzae (B-‐lactamasa), Moraxella, Neisseria spp, Pasteurella multocida, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y M. hominis, micobacterias de rápido crecimiento, (M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum), muchas cepas de Eikenella corrodens y microorganismos anaerobios (Bacteroides fragilis 4ene una CIM90 de 8 mg/L)
Legionella pneumophila es moderadamente sensible
Nocardia spp 4ene una CIM de 4 mg/L
ESPECTRO DE TIGECICLINA
MICROORGANISMOS RESISTENTES
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia
Micobacterias de crecimiento lento
Ureaplasma urealyJcum
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibición de la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad ribosomal 30S e impedir la entrada del ARNt en el lugar A (afinidad 5 veces superior a la minociclina)…
…impidiendo la formación de aminoácidos y la elongación posterior de las cadenas pepidicas
Afinidad 5 veces mayor que tetraciclinas
Ac4vidad BACTERIOSTÁTICA, 4empo-‐dependiente y efecto postan4bió4co
Parámetros farmacodinámicos que predicen eficacia T>CIM ABC/CIM
RESISTENCIAS Y TIGECICLINA
Tigeciclina supera los dos mecanismos de resistencia de las tetraciclinas
bombas de flujo protección ribosomal
No se ve afectada a las betalactamasas de espectro ampliado
INDICACIONES (APROBADAS)
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (no en pie diabé4co)
Infecciones complicadas intraabdominales
NAC (AEMPS 2008)
Artri4s sép4cas complicadas en VIH (AEMPS junio de 2010) como úl4ma opción si: cocos gram+ infección grave riesgo de SARM alergia a penicilina
Se ha visto eficacia en neumonía nososcomial asociada o no a uso de ven4lación, sepsis con shock e ITUs
Tigeciclina es, por lo menos, tan eficaz como otras terapias (no concluyente por el método de los estudios hasta la fecha)
MÉTODOS
FUENTES DE DATOS
Sólo ensayos clínicos aleatorizados
PubMed Hasta Noviembre de 2010
The Cochrane Center of Controlled Trials (Cochrane Library, Número 3, 2010)
Embase (1980-‐Noviebre de 2010)
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
2 revisores independientes
Ensayo clínico aleatorizado
Comparación de 4geciclina en lo antes mencionado
Exclusión de estudios sobre farmacociné4ca o farmacodinamia
MÉTODOS EXTRACCIÓN DE LOS DATOS
Intend-‐to-‐treat (ITT) populaVon: pacientes seleccionados asignados al azar
Modified (mITT) populaVon: pacientes que han recibido al menos 1 dosis de la medicación estudiada
Clinical mITT (c-‐mITT) populaVon: mITT con evidencia clínica de enfermedad que cumplen criterios mínimos
Microbiologic mITT (m-‐mITT) populaVon: c-‐mITT con 1 aislamiento iden4ficado al inicio del estudio
Clinical evaluable (CE) populaVon: c-‐mITT sin aislamiento primario de Pseudomonas aeruginosa
Microbiologic evaluable (ME) populaVon: CE con aislamiento primario suscep4ble a 4geciclina y fármacos comparadores con resultados microbiológicos (erradicación, persistencia o superinfección) en la visita de control
MÉTODOS EVALUACIÓN CUALITATIVA
2 revisores independientes Incluye: detalles de aleatorización, generación de números aleatorios, detalles del proceso de doble ciego, información sobre abandonos y ocultamiento de la asignación
Escala Jadad
ECA de alta calidad: 3 o más puntos ECA de baja calidad: 2 puntos o menos
ANÁLISIS DE RESULTADOS Éxito clínico (resolución completa o mejoría sustancial de síntomas y signos o ausencia de necesidad de incremento de an4bioterapia o cirugía) en el control
Éxito microbiológico (erradicación de los patógenos o presunta erradicación basada en resultados clínicos cuando no se hicieron cul4vos post-‐tratamiento)
Efectos adversos y mortalidad
RESULTADOS ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS SELECCIONADOS
Ariculos potencialmente relevantes (n=33)
19 estudios excluídos por falta de control aleatorio en el diseño
Ariculos seleccionados para reevaluación tras los primeros criterios
generales de selección
Estudios incluídos en el análisis final (n=8)
Excluídos debido a: -‐ Ser parte de ECAs ya incluídos en este metaanálisis (n=4) -‐ Ser combinación de análisis ya incluídos en este metaanálisis (n=2)
RESULTADOS ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS SELECCIONADOS
Puntuación media de la calidad de los ECA 3,88 (3-‐5) Jadad score de alta calidad (≥3) Adultos exclusivamente
RESULTADOS
ÉXITO (NO INIFERIORIDAD) DEL TRATAMIENTO EN CE Y c-‐mITT
Observado en 7 ECAs (restante basado en ME y m-‐mITT)
No diferencia significa4va en éxito de tratamiento de 4geciclina vs. control en CE (3329 pacientes, OR=0.92, IC 95% 0.76-‐1.12, p=0.42)
RESULTADOS
ÉXITO (NO INFERIORIDAD) DEL TRATAMIENTO EN CE Y c-‐mITT Observado en 7 ECAs (restante basado en ME y m-‐mITT)
No diferencia significa4va en éxito de tratamiento de 4geciclina vs. control en c-‐mITT (4098 pacientes, OR=0.86, IC 95% 0.74-‐1.12, p=0.06)
RESULTADOS
ÉXITO (NO INFERIORIDAD) DEL TRATAMIENTO EN CE Y c-‐mITT
No diferencia significa4va de éxito en tratados con 4geciclina vs. control en pacientes CE en cSSSIs, cIAIs y NAC a la consulta control 2ECA para cSSSIs (833 pacientes, OR: 0.77, IC 95% 0.39-‐1.52, p=0.45)
RESULTADOS
ÉXITO DEL TRATAMIENTO EN CE Y c-‐mITT No diferencia significa4va de éxito en tratados con 4geciclina vs. control en pacientes CE en cSSSIs, cIAIs y NAC a la consulta control 3ECA para cIAIs (1922 pacientes, OR: 0.87, IC95% 0.68-‐1.12, p=0.28) NAC (574 pacientes, OR: 1.4, IC 95% 0.84-‐2.32, p=0.20)
RESULTADOS
ÉXITO (NO INFERIORIDAD) DEL TRATAMIENTO EN CE Y c-‐mITT
El análisis conservador de cSSSIs y NAC, confirma resultados cSSSIs: 1057 pacientes, OR: 0.88, IC 95% 0.64-‐1.19, p=0.40 NAC: 797 pacientes, OR: 1.08, IC 95% 0.76-‐1.53, p=0.66 Éxito significa4vamente menor en cIAIs 2244 pacientes, OR: 0.80, IC 95% 0.65-‐0,98, p=0.03
RESULTADOS
Éxito microbiológico total del tratamiento en ME
Numéricamente menor que comparadores
No diferencia significa4va (2595 pacientes, OR: 0.86, IC 95% 0.69-‐1.07, p=0.19)
No diferencia significa4va en la erradicación para todas las especies
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
Tasas de erradicación de SAMR, Streptococcus pneumonia y Enterococcus faecalis (no ERV) numéricamente mayores
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
SARM: 178 cepas, OR: 1.06, IC 95% 0.49-‐2.30, p=0.88
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
S. pneumoniae: 197 cepas, OR: 1.41, IC 95% 0.50-‐3.99, p=0.52
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
E. faecalis (no ERV): 165 cepas, OR: 1.56, IC 95% 0.78-‐3.13, p=0.21
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
Tasas de erradicación de SAMS y Escherichia coli numéricamente inferiores
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
Tasas de erradicación numéricamente inferiores para SAMS
SAMS: 267 cepas, OR: 0.67, IC 95% 0.31-‐1.45, p=0.31
RESULTADOS
Éxito microbiológico del tratamiento en ME
Tasas de erradicación numéricamente inferiores para E. coli
E. coli: 979 cepas, OR: 0.96, IC 95% 0.68-‐1.35, p=0.80
RESULTADOS
Reacciones adversas
Probables o posibles, recogidas en todos los estudios analizados
Total significa4vamente mayor en tratados con 4geciclina con respecto a comparadores en mITT (8 ECAs, 4441 mITT, OR: 1.33, IC 95% 1.117-‐1.52, p<0.0001
RESULTADOS
Reacciones adversas graves
3 ECAs excluídos por no tener registro de reacciones adversas graves
No diferencia
RAG: 5 ECAs, 1808 mITT, OR: 1.10, IC 95% 0.82-‐1.49, p=0.53
RESULTADOS
Reacciones adversas digesVvas
Significa4vamente más episodios
8 ECAs, 4441 mITT, OR: 2.41, IC 95% 1.67-‐3.46, p<0.00001
RESULTADOS
Reacciones adversas hematológicas y linfáVcas
Significa4vamente más episodios
7 ECAs, 4270 mITT, OR: 1.24, IC 95% 1.04-‐1.48, p<0.02
RESULTADOS
Reacciones adversas sistémicas
Significa4vamente más episodios
7 ECAs, 4270 mITT, OR: 1.17, IC 95% 1.03-‐1.358, p<0.03
RESULTADOS
Reacciones adversas cardiovasculares
Significa4vamente menos episodios
5 ECAs, 3643 mITT, OR: 0.74, IC 95% 0.61-‐0.90, p=0.02
RESULTADOS
Reacciones adversas en piel y anejos
Significa4vamente menos episodios
5 ECAs, 2200 mITT, OR: 0.58, IC 95% 0.44-‐0.78, p=0.0003
RESULTADOS
Reacciones adversas metabólicas y nutricionales
No diferencia significa4va
8 ECAs, 4441 mITT, OR: 0.93, IC 95% 0.80-‐1.08
RESULTADOS
Reacciones adversas respiratorias
No diferencia significa4va
5 ECAs, 3299 mITT, OR: 0.91, IC 95% 0.74-‐1.13
RESULTADOS
Mortalidad por todas las causas (disponible en 7 de los 8 ECAs analizados)
Se observa, numéricamente, mayor mortalidad en tratados con 4geciclina
No se observa diferencia significa4va 4242 mITT, OR = 1.47, IC 95% 0.96-‐2.27, p=0.08
RESULTADOS
Mortalidad posiblemente relacionada con los fármacos
Se observa, numéricamente, mayor mortalidad en tratados con 4geciclina
No se observa diferencia significa4va 4242 mITT, OR = 2.06, IC 95% 0.20-‐20.85, p=0.54
DISCUSIÓN
Tigeciclina es clínicamente no inferior a…
vancomicina y aztreonam en infecciones complicadas de piel y tejidos blandos
imipenem/cilas4na en infecciones complicadas intraabdominales
ceuriaxona + metronidazol en infecciones complicadas intraabdominales
levofloxacino en NAC, tanto en población CE como en c-‐mITT
DISCUSIÓN Además…
A pesar de que 4geciclina no muestra diferencia significa4va en las tasas de erradicación de casi todos los 4pos de patógenos…
…mejores tasas de erradicación de SARM, S. pneumonia y E. faecalis (no-‐ ERV) que para SAMS y E. coli
Se muestra no inferior a la combinación de regímenes de vancomicina-‐aztreonam y muestra altas tasas de éxito para infecciones complicadas de piel y tejidos blandos
En un estudio no compara4vo, aparenta ser segura y eficaz en pacientes con infecciones graves de divcil tratamiento por gram-‐ (tasa de curación de 72,2% y de erradicación microbiológica de 66,7%)
DISCUSIÓN Además…
Éxito de tratamiento en mul4rresistentes (SARM, Acinetobacter ssp, K pneumoniae, K. meningiJdis, ERV, E. coli, C. difficile (algunos en combinación con colis4na, daptomicina y ciprofloxacino)
La concentración de 4geciclina podría caer entre CIM y CPM para la mayor parte del 4empo del periodo de dosificación por lo que puede ser propensa a aparición de resistencias por A. baumannii
Aparición de resistencias a 4geciclina tras terapia… prudencia en monoterapia en cepas no resistentes.
DISCUSIÓN En cuanto a efectos adversos…
Muestra incremento significa4vo en la incidencia del total de efectos adversos
Mayor número de efectos adversos diges4vos
Incremento en la incidencia de efectos hematológicos y linfá4cos, así como sistémicos (fiebre, cefalea, infección, dolor abdominal, escalofríos, dolor) en pacientes tratados con 4geciclina
Náusea y diarrea los más frecuentes, confirmados en estudios de voluntarios sanos
Recientemente se ha planteado pancrea44s aguda inducida por 4geciclina, asociado con la clase de tetraciclina (precursor)
Recomendación de monitorización de signos y síntomas diges4vos durante el tratamiento con 4geciclina
DISCUSIÓN En cuanto a mortalidad…
Mortalidad por todas las causas y posiblemente relacionada con el fármaco superior en pacientes tratados con 4geciclina… …pero diferencia no significa4va
FDA: riesgo asociado de 4% (150/3788 pacientes) frente a 3% (110/3646 pacientes) por todas las causas
diferencia con FDA debida a no publicación de datos en N Nosocomial
alta mortalidad asociada en neumonía asociada a ven4lador (25/131, 19.1% vs. 15/122, 12.3%)
…valorar riesgo/beneficio
DISCUSIÓN ¿Por qué Vgeciclina?
La evidencia sugiere eficacia similar frente a comparadores, con caracterís4cas que la colocan como alterna4va a los tratamientos existentes
Ac4vidad de amplio espectro frente a aerobios, anaerobios, gram+ y gram-‐
Eficaz frente a SARM, ERV, S. pneumoniae resistente, patógenos respiratorios gram-‐ (H. influenzae, M. pneumoniae, M. catarrhalis y Enterobacteriaceae)
¿Uso en infecciones polimicrobianas?
DISCUSIÓN ¿Por qué Vgeciclina?
Ac4va frente a microorganismos aipicos (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila), con frecuencia aislados en NAC hospitalizadas
En números, 4geciclina muestra mayor eficacia que levofloxacino
No requiere ajuste de dosis en Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepá4ca leve-‐ moderada ni en edad avanzada… …¿ventajas frente a vancomicina?
DISCUSIÓN Limitaciones del estudio
No se incluye la mortalidad de todos los estudios analizados (7/8)
No incluye estudios no publicados, menor número de estudios analizados que FDA
Resultados limitados por la aprobación actual para cSSSIs, cIAIs y CAP
Basado en un número rela4vamente pequeño de ECAs, aumento de la posibilidad de error de segundo orden en la muestra
Heterogeneidad en varios aspectos, como pacientes y fármacos comparados… … el análisis de subgrupos sobre éxito de tratamiento se realiza sobre diferentes pacientes y fármacos
Los 8 estudios incluidos fueron apoyados por la farmacéu4ca de 4geciclina
CONCLUSIÓN A pesar de las limitaciones…
Tigeciclina en monoterapia 4ene una eficacia clínica y una tasa de éxito microbiológico tras tratamiento similares a los comparadores en cSSSIs, cIAIs y CAP
Tigeciclina se asocia a mayor riesgo de efectos adversos, sobre todo diges4vos
Tigeciclina puede ser una alterna4va al tratamiento empírico de cSSSIs, cIAIs y CAP
Prudencia en el uso de Vgeciclina en pacientes con infecciones graves por el incremento del riesgo de mortalidad
MUCHAS GRACIAS
