10° international sumposium10° international sumposium

Heart Failure &CoHeart Failure &Co

female doctors speaking on female diseasesfemale doctors speaking on female diseasesMilano 9-10 aprile 2010Milano 9-10 aprile 2010

Thrombosis and coagulation: the Gender Risk Thrombosis and coagulation: the Gender Risk Trombosi e coagulazione: il Rischio di GenereTrombosi e coagulazione: il Rischio di Genere

Lidia L .RotaLidia L .RotaCentro TrombosiCentro Trombosi

Istituto clinico Humanitas IRCCS Milano RozzanoIstituto clinico Humanitas IRCCS Milano Rozzano

Thrombosis Phenotype in Thrombosis Phenotype in WomenWomen• Less anatomical obstructive CADLess anatomical obstructive CAD

• Relatively preserved left ventricular Relatively preserved left ventricular functionfunction

• Higher rates of myocardial ischemia Higher rates of myocardial ischemia and mortalityand mortality

• More frequent diagnoses of angina More frequent diagnoses of angina and hospitalizationsand hospitalizations

• Higher periprocedural mortality and Higher periprocedural mortality and morbiditymorbidity

Jacobs AK. J Am Coll Cardiol 2006;47:63S-5S

Biological Basis for gender Biological Basis for gender Differences in Predisposition to Differences in Predisposition to ThrombosisThrombosis• Important Important differencesdifferences in the age of in the age of

presentation of cardiovascular disease presentation of cardiovascular disease

exist between men and women, which exist between men and women, which

may, in part, reflect underlying may, in part, reflect underlying

differences in propensity to thrombosisdifferences in propensity to thrombosis

• Sex hormones alter procoagulant protein Sex hormones alter procoagulant protein

levels, platelet function, and the vessel levels, platelet function, and the vessel

wall in a manner that may translate into wall in a manner that may translate into

gender-based differences in thrombosisgender-based differences in thrombosis

Bailey AL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:284-8

Gender differences in the risk of Gender differences in the risk of stroke and peripheral embolism in stroke and peripheral embolism in AF: the ATRIA studyAF: the ATRIA study

RR = 1.6 (1.3-1.9)

RR = 1.6 (1.0-2.3)

RR = 1.8 (1.4-2.3)

An

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)

Fang MC, et al. Circulation 2005;112:1687-91

AF in WomenAF in Women

• Female athrium has different structure Female athrium has different structure • Women have different endothelial Women have different endothelial

dysfunctiondysfunction ( (Physiol Behav 2009, May 25)Physiol Behav 2009, May 25)

• Women have different Women have different markers of markers of platelets activation platelets activation

• Women show Women show higher levels of vWFhigher levels of vWF

Annual incidence of VTEAnnual incidence of VTE

Silverstein MD, et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593

Oral ContraceptivesPregnancyOral ContraceptivesPregnancy

Malattie da Trombosi: di che Malattie da Trombosi: di che cosa stiamo parlando?cosa stiamo parlando?

• Nel sistema Nel sistema venosovenoso– Trombosi venosa profonda con o senza Trombosi venosa profonda con o senza

embolia polmonare: TEVembolia polmonare: TEV

• Nel sistema Nel sistema arteriosoarterioso– StrokeStroke– Infarto Infarto – AterotrombosiAterotrombosi

Partendo dai fatti….Partendo dai fatti….

• Il genere femminile è un fattore di rischio Il genere femminile è un fattore di rischio indipendente per stroke e tromboembolia in indipendente per stroke e tromboembolia in

AFAFDeirdre A. Lane; Gregory Y. H. Lip City Hospital, Birmingham, UK

• Le donne che non assumono anticoagulanti Le donne che non assumono anticoagulanti orali hanno rischio più elevato rispetto a orali hanno rischio più elevato rispetto a

uomini nella medesima condizioneuomini nella medesima condizione• Le donne in TAO con PT INR range stabile ed Le donne in TAO con PT INR range stabile ed

adeguato hanno vantaggio aumentato adeguato hanno vantaggio aumentato rispetto all’uomorispetto all’uomo

Partendo dai fatti …. OMS e Partendo dai fatti …. OMS e ISSISS• L’ OMS ha inserito la medicina di genere L’ OMS ha inserito la medicina di genere

nell’EQUITY ACTnell’EQUITY ACT• Le malattie cardiovascolari sono in discesa negli Le malattie cardiovascolari sono in discesa negli

uomini e in aumento nelle donneuomini e in aumento nelle donne• Le placche aterosclerotiche nella donna tendono Le placche aterosclerotiche nella donna tendono

ad erodersi, nell’uomo scoppiano.ad erodersi, nell’uomo scoppiano.• Diabete e fumo sono prevalenti nelle donneDiabete e fumo sono prevalenti nelle donne• Nelle donne sono più frequenti: malattie Nelle donne sono più frequenti: malattie

autoimmuni, depressione, bulimia, anoressia, autoimmuni, depressione, bulimia, anoressia, emicrania, colon irritabileemicrania, colon irritabile

• Basse dosi di aspirina prevengono l’infarto Basse dosi di aspirina prevengono l’infarto nell’uomo ma non nella donna? (nell’uomo ma non nella donna? (ISS - maggio 2007)ISS - maggio 2007)

Passando per i numeri …. Passando per i numeri ….

• Le malattie cardiovascolari da Le malattie cardiovascolari da trombosi sono la prima causa di trombosi sono la prima causa di morte e disabilitàmorte e disabilità

• Sono destinate ad aumentare anche Sono destinate ad aumentare anche nei Paesi in via di sviluppo per nei Paesi in via di sviluppo per cambio abitudini con aumento fumo cambio abitudini con aumento fumo e obesità e soprattutto nella e obesità e soprattutto nella popolazione economicamente attivapopolazione economicamente attiva

.. e per le dimenticanze …... e per le dimenticanze ….

United Nations’ Millenium Development United Nations’ Millenium Development Goals: ridurre la mortalità infantile e Goals: ridurre la mortalità infantile e materna, prevenire la diffusione di materna, prevenire la diffusione di

AIDS, malaria e altre malattie AIDS, malaria e altre malattie infettive….. infettive…..

Si sono dimenticati della prima causa di Si sono dimenticati della prima causa di morte? morte?

Valentin Fuster, Circulation 2007Valentin Fuster, Circulation 2007

Precisiamo: Sesso o Precisiamo: Sesso o Genere?Genere?

definizione OMSdefinizione OMS

• Sesso: classificazione di maschio o femmina in Sesso: classificazione di maschio o femmina in relazione alle funzioni riproduttive, si basa sulle relazione alle funzioni riproduttive, si basa sulle caratteristiche biologiche che definiscono uomo o caratteristiche biologiche che definiscono uomo o donnadonna

• Genere : comprende comportamenti, attività e Genere : comprende comportamenti, attività e attributi che una società considera specifici per attributi che una società considera specifici per l’uomo e per la donna, e il modo di vedersi come l’uomo e per la donna, e il modo di vedersi come maschio o femmina anche in relazione al proprio maschio o femmina anche in relazione al proprio ruolo sociale ruolo sociale

Infiammazione ed EmostasiInfiammazione ed Emostasi

L’infiammazione, di qualunque natura sia e L’infiammazione, di qualunque natura sia e dovunque risieda, altera i meccanismi dovunque risieda, altera i meccanismi

dell’emostasi e predispone alla formazione dell’emostasi e predispone alla formazione di trombidi trombi

lo stato di ipercoagulabilità aumenta lo stato lo stato di ipercoagulabilità aumenta lo stato infiammatorioinfiammatorio

c’è una componente infiammatoria c’è una componente infiammatoria nelle malattie cardiovascolari?nelle malattie cardiovascolari?

Di che cosa dobbiamo tener Di che cosa dobbiamo tener conto?conto?• Endotelio: se integro, non innesca trombosiEndotelio: se integro, non innesca trombosi• Numero e della reattività delle Numero e della reattività delle

piastrine:circolano in quietepiastrine:circolano in quiete• Equilibrio fra fattori pro e anticoagulantiEquilibrio fra fattori pro e anticoagulanti• Integrità del sistema della fibrinolisi: Integrità del sistema della fibrinolisi:

scioglie i coaguli impropriscioglie i coaguli impropriIl sistema endotelio/emostasi subisce Il sistema endotelio/emostasi subisce

sbilanciamenti ad opera di traumi, sbilanciamenti ad opera di traumi, variazioni nella qualità del flusso, variazioni nella qualità del flusso,

infiammazione, ormoni, fumo, diabeteinfiammazione, ormoni, fumo, diabete

Due esempi . . . Due esempi . . .

Malattie Malattie infiammatorie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa intestinali (colite ulcerosa e morbo di Crohn) si associano a e morbo di Crohn) si associano a ipercoagulabilità e ad aumento di malattie da ipercoagulabilità e ad aumento di malattie da Trombosi: nelle donne la dimensione delle Trombosi: nelle donne la dimensione delle piastrine, la loro distribuzione, il piastrine, la loro distribuzione, il tempo di tempo di protrombina e i livelli di fibrinogeno protrombina e i livelli di fibrinogeno sono sono significativamente associati con attività di significativamente associati con attività di malattia ed eventi tromboembolici malattia ed eventi tromboembolici

Thrrombosis Research 2009, Jun Shen et alThrrombosis Research 2009, Jun Shen et al

Le statine riducono gli eventi vascolariLe statine riducono gli eventi vascolarigrazie alla loro attività antiinfiammatoriagrazie alla loro attività antiinfiammatoria??

Genere femminile: Genere femminile: Quali Quali differenze?differenze?

• Anatomia?Anatomia?• Genetica?Genetica?• Ormoni?Ormoni?• Bilancia dell’emostasi?Bilancia dell’emostasi?• Bilancia ossidanti/antiossidanti? Bilancia ossidanti/antiossidanti? • L’endotelio femminile è meno reattivo sotto stress rispetto L’endotelio femminile è meno reattivo sotto stress rispetto

al maschile?al maschile? Physiol Behav 2009, May 25)Physiol Behav 2009, May 25)

• Fattori di rischio associati? Quasi tutti i fattori di rischio Fattori di rischio associati? Quasi tutti i fattori di rischio sono presenti nei due sessi, anche se con differenze sottili sono presenti nei due sessi, anche se con differenze sottili per ipertensione, diabete, quadro lipidico, attività fisica, per ipertensione, diabete, quadro lipidico, attività fisica, condizioni psicosocialicondizioni psicosociali

L’emostasi: un sistema L’emostasi: un sistema complessocomplessoL’endotelio è leso, le piastrine aderiscono, il fattore L’endotelio è leso, le piastrine aderiscono, il fattore

tissutale TF viene esposto e si lega al fattore VII: la tissutale TF viene esposto e si lega al fattore VII: la coppia attiva il fattore IX e il X, il X attiva il V,insieme coppia attiva il fattore IX e il X, il X attiva il V,insieme accendono la protrombina che genera piccole quantità accendono la protrombina che genera piccole quantità di trombinadi trombina

la trombina non riesce a generare il trombo, ma la trombina non riesce a generare il trombo, ma infiamma le piastrine, che rovesciano nella infiamma le piastrine, che rovesciano nella circolazione il contenuto dei granuli, secernendo circolazione il contenuto dei granuli, secernendo fattore V che si lega al X e facilita la produzione di fattore V che si lega al X e facilita la produzione di trombina che trasforma il fibrinogeno in fibrina, trombina che trasforma il fibrinogeno in fibrina, mentre attiva il fattore VIII che si lega al IX mentre attiva il fattore VIII che si lega al IX

Ogni fase del processo è governata dagli Ogni fase del processo è governata dagli anticoagulantianticoagulanti, attivati dai , attivati dai procoagulanti procoagulanti stessi stessi (Blood Reviews 23-2009 Ajan) (Blood Reviews 23-2009 Ajan)

…….. l’emostasi è molto complicata ….. .. l’emostasi è molto complicata …..

Modelli matematici e sperimentali hanno Modelli matematici e sperimentali hanno dimostrato che dimostrato che la coagulazione è un la coagulazione è un sistema con un equilibrio molto sistema con un equilibrio molto delicatodelicato, nel quale alterazioni anche , nel quale alterazioni anche piccole e nel range di normalità,come piccole e nel range di normalità,come modesti aumenti dei procoagulanti e/o modesti aumenti dei procoagulanti e/o modesti cali degli anticoagulanti possono modesti cali degli anticoagulanti possono causare importante generazione di causare importante generazione di trombina, e quindi innescare la trombosi: trombina, e quindi innescare la trombosi: gli ormoni provocano alterazioni gli ormoni provocano alterazioni relativamente piccole, pur nei range relativamente piccole, pur nei range considerati normali, che possono avere un considerati normali, che possono avere un impatto sul rischio di trombosiimpatto sul rischio di trombosi

Per Morten Sandset- Thrombosis Research 2009Per Morten Sandset- Thrombosis Research 2009

imputatiimputati

• EtàEtà

• Ormoni: contraccettivi, HRT, Ormoni: contraccettivi, HRT, gravidanzagravidanza

• FamigliaritàFamigliarità

• Precedenti Precedenti

Imputato: etàImputato: età

• Non ci sono dati certi sul rischio assolutoNon ci sono dati certi sul rischio assoluto• Il rischio aumenta con l’età >45 Il rischio aumenta con l’età >45 (anderson , (anderson ,

Nordstrom, Naess)Nordstrom, Naess)

• Il rischio relativo deve tener conto del Il rischio relativo deve tener conto del rischio di base individuale: anche questo rischio di base individuale: anche questo varia con l’età!varia con l’età!

Imputati: ormoni!Imputati: ormoni!

(WHO 2004) (WHO 2004)

• I I contraccettivi oralicontraccettivi orali aumentano il rischio di TEV: aumentano il rischio di TEV: x 3-6 rispetto a no contraccettivi x 3-6 rispetto a no contraccettivi (WHO):(WHO): estrogeni!estrogeni!

• Rischio + elevato nel Rischio + elevato nel primo annoprimo anno: ma rischio : ma rischio aumentato per aumentato per tutto il periodo di utilizzotutto il periodo di utilizzo

• Contraccettivi con Contraccettivi con estrogeni < 30 mmgestrogeni < 30 mmg: rischio : rischio non ancora definito non ancora definito

• Contraccettivi di terza generazione che contengono Contraccettivi di terza generazione che contengono progesterone (desogestrel e gestodene) rischio x2 progesterone (desogestrel e gestodene) rischio x2 rispetto a OC di seconda generazione (rispetto a OC di seconda generazione (Kemmeren JMKemmeren JM))

La differenza nel rischio è reale e dipende da La differenza nel rischio è reale e dipende da effetti sul sistema dell’emostasi effetti sul sistema dell’emostasi (Rosing, Middeldorp,Tans)(Rosing, Middeldorp,Tans)

OC : quale trombosi?OC : quale trombosi?

Segnalati episodi di TEV subito dopo Segnalati episodi di TEV subito dopo l’introduzione nei primi anni ’60 l’introduzione nei primi anni ’60 – Trombosi venosa profondaTrombosi venosa profonda– Embolia polmonareEmbolia polmonare– Stroke ischemico o emorragico Stroke ischemico o emorragico – Infarto del miocardioInfarto del miocardio

Ormoni: farne a meno?Ormoni: farne a meno?

Dato il numero di donne che utilizzano Dato il numero di donne che utilizzano ormoni ormoni

anche un piccolo aumento del rischio anche un piccolo aumento del rischio diventa rilevante, diventa rilevante,

ma deve essere messo in rapporto ma deve essere messo in rapporto

con i benefici con i benefici

in termini di gravidanze indesiderate in termini di gravidanze indesiderate evitateevitate

Estrogeni e sistema Estrogeni e sistema cardiovascolarecardiovascolare

Aumentano la vasodilatazioneAumentano la vasodilatazione Rilasciamento della muscolatura lisciaRilasciamento della muscolatura liscia Aumentata espressione di prostacyclin synthase and Aumentata espressione di prostacyclin synthase and

NO synthaseNO synthase

Inibiscono la risposta dei vasi al trauma: Inibiscono la risposta dei vasi al trauma: aumenta espressione del VEGF e la aumenta espressione del VEGF e la proliferazione endoteliale proliferazione endoteliale

Inibiscono la migrazione e proliferazione delle Inibiscono la migrazione e proliferazione delle cellule della muscolatura lisciacellule della muscolatura liscia

NEJM ‘99; 340:1801-11

Gli Ormoni cambiano Gli Ormoni cambiano l’emostasi !l’emostasi !

• Generazione di Generazione di trombinatrombina: F1+2, TAT, Ddimero : F1+2, TAT, Ddimero aumentati in donne con HRT e successivo TEVaumentati in donne con HRT e successivo TEV

• Fibrinogeno e fattore VIII: nsFibrinogeno e fattore VIII: ns• Fattore VII: livelli normali, ma ridotti livelli di Fattore VII: livelli normali, ma ridotti livelli di

fattore VII attivatofattore VII attivato• Antitrombina e proteina C anticoagulante: -10%Antitrombina e proteina C anticoagulante: -10%• TFPI: -15%, TFPI free antigen –30%, forte TFPI: -15%, TFPI free antigen –30%, forte

correlazione con terapie ormonalicorrelazione con terapie ormonali• APC Resistance: aumenta per OC e per HRT APC Resistance: aumenta per OC e per HRT • Proteina S: si riduce cala e influisce su APCR Proteina S: si riduce cala e influisce su APCR

Contraccettivi e TEV Contraccettivi e TEV

• OC non devono essere prescritti a donne con pregresso TEVOC non devono essere prescritti a donne con pregresso TEVWHOWHO

• TEV verificatosi durante OC, diventa meno probabile TEV verificatosi durante OC, diventa meno probabile quando stop OC : 1.3%/anno contro 3%/annoquando stop OC : 1.3%/anno contro 3%/anno

Christiansen Christiansen

• Non è necessario sospendere OC a donne con Non è necessario sospendere OC a donne con diagnosi di TEV: gli anticoagulanti prevengono diagnosi di TEV: gli anticoagulanti prevengono estensione del trombo e recidivaestensione del trombo e recidiva

Hutten Hutten

• L’effetto dei contraccettivi orali (OC) e L’effetto dei contraccettivi orali (OC) e della HRT sulla coagulazione è oggetto di della HRT sulla coagulazione è oggetto di indagine in numerosi studi, con risultati indagine in numerosi studi, con risultati confondenticonfondenti

• Dose e tipo di estrogeni e tipo di Dose e tipo di estrogeni e tipo di progestinici possono avere impatto diversoprogestinici possono avere impatto diversoTutte le formulazioni di ormoni Tutte le formulazioni di ormoni

inducono un fenotipo inducono un fenotipo protrombotico con aumento dei protrombotico con aumento dei fattori procoagulanti e riduzione fattori procoagulanti e riduzione

degli anticoagulanti, aumento degli anticoagulanti, aumento della resistenza alla proteina C della resistenza alla proteina C attivata e soprattutto riduzione attivata e soprattutto riduzione

del TFPI liberodel TFPI libero

VTE and 3rd Generation OCP

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

1977-8

1979-80

1981-2

1983-4

1985-6

1987-8

1989-90

1991-2

1993

Year

Per

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tag

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CP

0

20

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Ad

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Use of 3rd OCP

Men

Women

BMJ ‘01; 319:820-1

OC e infarto miocardico OC e infarto miocardico

• Rischio raddoppiato in utilizzatrici di OC Rischio raddoppiato in utilizzatrici di OC • 3/100,000 donne/anno3/100,000 donne/anno• OC con basso contenuto di estrogeni OC con basso contenuto di estrogeni

danno rischio bassodanno rischio basso• OC di terza generazione potrebbero OC di terza generazione potrebbero

essere meno pericolosi?essere meno pericolosi?• Effetto moltiplicativo di altri fattori di Effetto moltiplicativo di altri fattori di

rischio:fumo, diabete, dislipidemia, rischio:fumo, diabete, dislipidemia, obesitàobesità

NEJM ‘01;345:1787-93

OC e strokeOC e stroke

• Rischio di stroke x2 in donne che utilizzano Rischio di stroke x2 in donne che utilizzano OC: 0.5-6/100,000 donne /anno OC: 0.5-6/100,000 donne /anno

• Basse dosi di estrogeni basso rischio Basse dosi di estrogeni basso rischio • Il tipo di progestinico sembra non essere Il tipo di progestinico sembra non essere

determinantedeterminante• Non abbiamo dati su donne che usano solo Non abbiamo dati su donne che usano solo

progesteroneprogesterone• Altri fattori di rischio giocano ruolo Altri fattori di rischio giocano ruolo

importante: fumo, cefaleaimportante: fumo, cefalea

Cephalgia ’00;20:183-9

HRT e trombosi HRT e trombosi

• HRT non previene le malattie HRT non previene le malattie cardiovascolari arteriose, e aumenta cardiovascolari arteriose, e aumenta rischio durante il primo anno di utilizzorischio durante il primo anno di utilizzo

(Hulley, Grady, Women’s Health Initiative)(Hulley, Grady, Women’s Health Initiative)

• HRT: rischio TEV x2-3 HRT: rischio TEV x2-3 (Daly, Hemminki, Barrett-Connor) (Daly, Hemminki, Barrett-Connor)

• Le donne in HRT hanno rischio basale Le donne in HRT hanno rischio basale maggiore per età: l’impatto di un aumento maggiore per età: l’impatto di un aumento del rischio relativo sul rischio assoluto è del rischio relativo sul rischio assoluto è maggiore rispetto a donne in OC (età maggiore rispetto a donne in OC (età inferiore)inferiore)

HRT + pregresso TEVHRT + pregresso TEV

HRT è controindicata in donne con HRT è controindicata in donne con pregresso TEV: un trial concluso in pregresso TEV: un trial concluso in anticipo per importante differenza anticipo per importante differenza nel rischio (10.7 versus 2.3) nel rischio (10.7 versus 2.3)

Hoibraaten Hoibraaten

HRT e Trombosi HRT e Trombosi

• RR per TEV: x 2-4 nelle donne con HRTRR per TEV: x 2-4 nelle donne con HRT• Rischio piu’ alto nel primo anno di utilizzo, ma Rischio piu’ alto nel primo anno di utilizzo, ma

rimane elevato per parecchi annirimane elevato per parecchi anni• Non dipende dal tipo di HRTNon dipende dal tipo di HRT• Aumento del rischio con aumento della dose di Aumento del rischio con aumento della dose di

estrogeni e se combinati con progestinici estrogeni e se combinati con progestinici • Rischio piu’ alto con fattori di rischio aggiuntivi: Rischio piu’ alto con fattori di rischio aggiuntivi:

fratture, cancro, chirurgia, ospedalizzazione: no fratture, cancro, chirurgia, ospedalizzazione: no fumo e BMI fumo e BMI

Ann Int Med ’02;136:680-90

famigliarità famigliarità

• donne con TEV: 16 % fam + per TEVdonne con TEV: 16 % fam + per TEV

• MEGA: nelle donne con TEV 31% ha almeno MEGA: nelle donne con TEV 31% ha almeno 1 consanguineo parente di primo grado con 1 consanguineo parente di primo grado con

TEV TEV (Bezemer) (Bezemer)

• 1 consanguineo R x 2.2, > 1 consanguineo: R x 3.91 consanguineo R x 2.2, > 1 consanguineo: R x 3.9

Anamnesi famigliare + per TEV Anamnesi famigliare + per TEV aumenta il rischio da 2.7 a 4.9aumenta il rischio da 2.7 a 4.9

Trombofilia o Trombofilia o ipercoagulabilità?ipercoagulabilità?

• Alterazioni ereditarieAlterazioni ereditarie– Carenza di proteine anticoagulanti: C e SCarenza di proteine anticoagulanti: C e S– Carenza di antitrombinaCarenza di antitrombina– DisfibrinogenemiaDisfibrinogenemia– Mutazione del fattore V (Leiden)Mutazione del fattore V (Leiden)– Mutazione della ProtrombinaMutazione della Protrombina

• Alterazioni acquisite o misteAlterazioni acquisite o miste– iperomocisteinemiaiperomocisteinemia– Anticorpi antifosfolipidi Anticorpi antifosfolipidi – Alti livelli di fattori VIII, IX, XI, vWF, TAFIAlti livelli di fattori VIII, IX, XI, vWF, TAFI

Trombofilia ereditaria: quando Trombofilia ereditaria: quando sospettarlasospettarla

• Episodi ricorrenti di TEVEpisodi ricorrenti di TEV

• Storia famigliare di TEV Storia famigliare di TEV

• Primo episodio < 45 anni Primo episodio < 45 anni

• Episodi non concomitanti a situazioni Episodi non concomitanti a situazioni predisponenti: chirurgia, trauma, predisponenti: chirurgia, trauma, immobilizzazione, cancro, malattie immobilizzazione, cancro, malattie mieloproliferative, gravidanza, terapie mieloproliferative, gravidanza, terapie ormonaliormonali

• Aborti spontanei multipli o nascite Aborti spontanei multipli o nascite prematurepremature

Mutazione Leiden del Mutazione Leiden del fattore Vfattore V

• Mutazione di un singolo paio di basi Mutazione di un singolo paio di basi (G (G A nel nucleotide 1691) nel fattore A nel nucleotide 1691) nel fattore V: difetto di inattivazione del fattore V V: difetto di inattivazione del fattore V da parte dell’anticoagulante Cda parte dell’anticoagulante C

• 5% nella popolazione caucasica5% nella popolazione caucasica• 0% negli asiatici e negli africani0% negli asiatici e negli africani• 20-40% in persone con TEV20-40% in persone con TEV

RR di trombosi 4-10 in Leiden RR di trombosi 4-10 in Leiden eterozigote, 50-100 in Leiden eterozigote, 50-100 in Leiden

omozigoteomozigote

Cases of DVT/10,000 Person-Years

05

1015202530

OCP-, FVL-

OCP+, FVL-

OCP-, FVL+

OCP+, FVL+

NEJM ‘01; 344:1527-35

Screening per mutazione Screening per mutazione LeidenLeiden

Selettivo in pazienti con parenti di Selettivo in pazienti con parenti di primo e secondo grado con TEVprimo e secondo grado con TEV– Sensibilità 16%Sensibilità 16%– Valore predittivo positivo 9%Valore predittivo positivo 9%

BMJ 2001; 322:1024-5

Screening for Factor V Leiden Screening for Factor V Leiden MutationMutation

• Not cost Not cost effectiveeffective

• Adverse Adverse psychological psychological and insurance and insurance effectseffects

8000 Screened

400 FVL

1 DVT

Mutazione G20210A dellaMutazione G20210A della ProtrombinaProtrombina

• Sostituzione di un singolo paio di basi Sostituzione di un singolo paio di basi (guanina (guanina adenina nel nucleotide 20210) adenina nel nucleotide 20210) del gene della protrombina : del gene della protrombina : aumento dei aumento dei livelli di protrombinalivelli di protrombina nel sangue nel sangue

• 3% nei caucasici3% nei caucasici• 0% negli asiatici e negli africani0% negli asiatici e negli africani• 12-16% nella popolazione generale con 12-16% nella popolazione generale con

precedente TEV precedente TEV RR di trombosi 2-9 in mutazione eterozigote RR di trombosi 2-9 in mutazione eterozigote

iperomocisteinemiaiperomocisteinemia

• Aminoacido generato dalla conversione Aminoacido generato dalla conversione della metionina in cisteinadella metionina in cisteina

• Provoca infiammazione e desquamazione Provoca infiammazione e desquamazione delle cellule endoteliali, ossidazione delle delle cellule endoteliali, ossidazione delle LDL, attiva l’adesione dei monociti e la LDL, attiva l’adesione dei monociti e la generazione di trombina generazione di trombina

• Congenita o acquisitaCongenita o acquisita• È fattore di rischio per malattia coronarica, È fattore di rischio per malattia coronarica,

per trombosi arteriosa e venosa per trombosi arteriosa e venosa

Altri imputati…Altri imputati…

• Carenza di proteine anticoagulanti Carenza di proteine anticoagulanti S, C Antitrombina: x 6-8 aumento S, C Antitrombina: x 6-8 aumento rispetto al basalerispetto al basale

• Alti livelli di fattore VIII: 2 volte il Alti livelli di fattore VIII: 2 volte il basale basale

Gravidanza e TrombosiGravidanza e Trombosi

• Trombosi venosa: TEVTrombosi venosa: TEV• Trombosi arteriosa: Infarto Trombosi arteriosa: Infarto

placentareplacentare– ABORTOABORTO– RITARDO DI ACCRESCIMENTO RITARDO DI ACCRESCIMENTO

INTRAUTERINOINTRAUTERINO– PRE-ECLAMPSIAPRE-ECLAMPSIA– ABRUPTIO PLACENTAEABRUPTIO PLACENTAE– MORTE INTRAUTERINA DEL FETOMORTE INTRAUTERINA DEL FETO

Gravidanza: Gravidanza: la triade di Virchow perfettala triade di Virchow perfetta

• ipercoagulabilitàipercoagulabilità– Aumento del fibrinogeno e del fattore VIII Aumento del fibrinogeno e del fattore VIII – Resistenza alla proteina C attivataResistenza alla proteina C attivata– Calo della proteina anticoagulante SCalo della proteina anticoagulante S– Aumento del PAI (plasminogen activator inhibitor)Aumento del PAI (plasminogen activator inhibitor)– Attivazione piastrinicaAttivazione piastrinica

• Stasi venosaStasi venosa– Il progesterone aumenta il rilasciamento delle pareti Il progesterone aumenta il rilasciamento delle pareti

venose venose – L’utero gravido comprime le veneL’utero gravido comprime le vene

• Danno endotelialeDanno endoteliale

Pregnancy and Pregnancy and ThrombophiliaThrombophilia

ThrombophiliaThrombophilia Risk of VTERisk of VTE

AT IIIAT III ++++++++

FVL + PT 20210FVL + PT 20210 ++++++++

FVL 2/2FVL 2/2 ++++++

PT 20210 2/2PT 20210 2/2 ++++++

FVL 1/2FVL 1/2 ++++

PT 20210 1/2PT 20210 1/2 ++++

Prot SProt S ++++

Prot CProt C ++++

MTHFRMTHFR ++

OB/Gyn Clin ‘01; 28:1-17

AF e donneAF e donne

La fibrillazione atriale di per sé è un modello La fibrillazione atriale di per sé è un modello anatomo biologico ideale per la triade di Virchow anatomo biologico ideale per la triade di Virchow

Nelle donne poi: Nelle donne poi:

• Diversi livelli di Markers di attivazione piastrinicaDiversi livelli di Markers di attivazione piastrinica

• Diversi livelli di procoagulanti: vWf più altoDiversi livelli di procoagulanti: vWf più alto

AF e coagulazioneAF e coagulazione

Many studies suggest a hypercoagulableor prothrombotic state in patients with AF and

aninteraction between thrombogenesis and

endothelial dysfunction, which should be altered by the introduction of antithrombotic

therapy or by cardioversion to sinus rhythm.Gregory Y H Lip

University Department of Medicine, City Hospital, Birmingham, UK

Malattia coronarica e donneMalattia coronarica e donne

• Coronarie più piccole: diverso shear Coronarie più piccole: diverso shear stress?stress?

• + frequente disfunzione endoteliale: + frequente disfunzione endoteliale: peggiora la prognosipeggiora la prognosi

• Squilibrio fra fattori vasodilatatori Squilibrio fra fattori vasodilatatori che hanno effetto antitrombotico e che hanno effetto antitrombotico e antimitogeno e fattori proaterogeniciantimitogeno e fattori proaterogenici

conclusioniconclusioni

• L’emostasi è un sistema complesso nel L’emostasi è un sistema complesso nel quale variazioni nei singoli componenti,pur quale variazioni nei singoli componenti,pur nel range della normalità, possono nel range della normalità, possono provocare uno stato di ipercoagulabilità provocare uno stato di ipercoagulabilità che scatena un fenomeno di trombosiche scatena un fenomeno di trombosi

• L’assetto ormonale peculiare nella donna L’assetto ormonale peculiare nella donna particolarmente in alcune fasi della vita ha particolarmente in alcune fasi della vita ha impatto sulla probabilità di trombosiimpatto sulla probabilità di trombosi

• Gli ormoni OC e HRT alterano l’emostasiGli ormoni OC e HRT alterano l’emostasi