THROMBOPENIE EN CONTEXTE … · Infection disease as a trigger in thrombotic miithiicroangiopathies...
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THROMBOPENIE EN CONTEXTE INFECTIEUXCONTEXTE INFECTIEUX
DESC Réanimation Médicale17 septembre 2008 – Limoges17 septembre 2008 – Limoges
B. FRANCOISRéanimation Polyvalente – CHU Dupuytren y p y
Limoges – FRANCE
Objectifs
Epidémiologiep gPhysiopathologie de la thrombopénie en RéanimationPrincipales étiologiesPrincipales étiologiesSyndrome Hémophagocytaire (SH)
SH réactionnel: “overview”SH réactionnel: overviewSH et sepsis
P i hPrise en charge
Introduction
Un « vieux problème » :Thrombocytopenia as a laboratory sign and complication ofgram-negative bacteremic infection P. Cohen; F. H. Gardner. ArchI t M d 1966 117 113 124Intern Med. 1966;117:113-124
« Infection-related thrombocytopenia » (IRT):
Etiologies multiplesMécanismes physiopathologiques incomplètement élucidésMécanismes physiopathologiques incomplètement élucidés
Nombre de plaquettes : scores pronostic en Réanimation
Thrombopénie en RéanimationFausse thrombopénie Coagulation « inadéquate »
Agglutination causée par EDTAgg p
Baisse production Traitement (toxique)
Hypoplasie médullaire
Infections
Carences nutritionnelles
Augmentation de l’élimination Pertes sanguinesAugmentation de l élimination Pertes sanguines
CIVD – Sepsis
Thrombopénie induite à l’héparine
Hypersplénisme
Immunologique (PTI, PTT, HELLP..)
« Surface-mediated »
Vincent JL et al. Crit Care Med. 2002;30:S313-317
Infection en Réanimation
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2
CIVD
Étiologie bien identifiée de thrombopénie eng pRéanimation
C l l é ’ fCIVD : plus lié au sepsis qu’aux infections
CIVD associée au sepsis : hypercoagulabilitéCIVD associée au sepsis : hypercoagulabilité
Traitement spécifiquep q
Anticorps anti-plaquettes (IgG)gIncidence élevée desthrombopénies chez lesthrombopénies chez lespatients septicémiquessans atteinte médullaireou CIVDMécanisme immunitairesous-jacent ?
Très peu d’étudesTrès peu d études
Intérêt clinique ?
Microangiopathies (MAT)Infection disease as a trigger in thrombotic
i i thi i i t i itmicroangiopathies in intensive case unitpatients. Coppo P et al, Intensive Care Med,2003;29:564-5692003;29:564 569
MAT: déclenchement par une infectionb té i d j ’à 53 % dbactérienne dans jusqu’à 53 % des cashospitalisés en Réanimation
Prevalence des MAT en cas d’infection sévèreinconnue
Syndrome HémophagocytaireConcept de Syndrome Hémophagocytaire Réactionnel (SHR)
Risdall R.J. et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome :a benign histiocytic proliferation distinct from malignanthistiocytosis Cancer 1979;44:993 1102histiocytosis, Cancer,1979;44:993-1102
Risdall R.J. et al . Bacteria-associated hemophagocytic syndrome.Cancer,1984;54:2968-2972
Prolifération incontrôlée et activation de monocytes et deh i i è i dmacrophages « normaux » qui ingère activement des
cellules hématopoiétiques dans différents organes (mœlle,rate foie )rate, foie...)
SH et sepsis / M-CSF1000 p = 0,001p = 0,001
/ml)
800p < 0,001p < 0,001
CSF
IU
/
600
MC
400
200200
0Controls HS - HS +
François B et al, Am J Med, 1997;103:114-120
Etiologies infectieusesPrévalence dans 8 plus grandes séries (306 cas)Risdall 1979, Reiner 1988, Albert 1992, Wong 1992, Tiab
Virus 28 4%
, , , g ,1996, Sailler 1997, Tsuda 1997, Kaito, 1997
Virus 28,4%EBV++, CMV (2/3) ++VZV, HSV, HHV6, HIV, Myxovirus, , , , , y ,Parvovirus, Adenovirus, Enterovirus, Hepatitis, Rubella….
Parasites - Levures5,2%
L i h i Pl di B b iLeishmania, Plasmodium, Babesia, Toxoplasma, Candida, HistoplasmaCryptococcus, Aspergillosis….
Bactéries 15,4%Intracellulaires++, M b t i S l ll
Karras et al, Rev Med Int, 2002;23:768-778
Mycobacteria, Salmonella,Brucella, Rickettsia, Borellia….
DiagnosticManque de spécificité des signes cliniques (fièvre,organomégalie...) et des marqueurs biologiquesorganomégalie...) et des marqueurs biologiques(ferritine)
Myélogramme ++++ :y og aActivation macrophagique avec histiocytes > 2%des cellules médullaires nuclééesPhagocytose de cellules intactes (> 1 cellulehémophagocytaire/champ x20)Limites:Limites:
Définition du SH non uniformément acceptéeQualité des étalements médullairesQ
Rarement: biopsies (os, ganglions, rate, foie…)
SH en Réanimation
Années 90 : SH chez des patients de Réanimation (casp (cliniques)
Présentation clinique non spécifiquePrésentation clinique non spécifique
Fréquemment rencontré en Réanimation : relargagecytokinique (« trigger » pour SH) au cours du sepsis et duSDMV
Pourrait expliquer certaines des anomalies hématologiquesfréquemment rencontrées chez les patients en état critique.
SH, thrombopénie et Réa20 patients < 100.000 plaquettes et sepsis ou choc septique
Myelogramme dans les 24 h suivant la thrombopéniey g p
Stephan F et al, CID. 1997;25:1159-1164
SH et sepsis / RéanimationSepsis & thrombopénie inexpliquée (< 100 000/mm3).Myelogramme et dosage du M CSF à l’inclusionMyelogramme et dosage du M-CSF à l’inclusion
599 patients admis, 95 sepsis avec thrombopénie, 52é é ééligible, 50 étudiés
Hémophagocytose chez 32 patients (64%)
Cellules observées par champ :Histiocytes: 2 à 10 %yCellules hémopagocytaires: 2 à 5
Thombocytopenia in the sepsis syndrome : role of hemophagocytosis and MCSFFrançois B et al., Am J Med, 1997;103:114-20
SH et sepsis / InfectionSur 32 patients SH, 15 (47 %) avait une infection prouvée
pour un total de 18 patients infectés No. o f patients
Type of in fection Com m unity acqu ired 8 Com m unity- acqu ired 8
Hosp ita l-acqu ired 10
Pathogen V irus (varice lla-zoster) 2
Bacteria 16
Infection fociIn fection foci Lung 10 Abdom en 5 Vascu lar prosthesis 1p
Bacteriem ia 9
SH et sepsis / Hématologie
SH- SH+ P valueSH SH+ P value
Plaquettes (1011/ 3) 75±25 60±25 0.03(1011/mm3) 75 25 60 25 0.03
Leucocytes (103 /mm3) 12.6±8.1 11.3±5 NS(103 /mm3)Hématies (106 /mm3) 3.57±0.7 3.54±0.6 NS(106 /mm3)Ferritine (mg/l) 397±233 1822±2751 0.01(mg/l)
HS et sepsis /HS et sepsis / Régression logistique
Facteurs prédictifs indépendants de développer un SH p p ppchez des patients de Réanimation présentant
un sepsis et une thrombopénie
>1 défaillance d’organe : OR=31 ; CI: 5 -177
Infection : OR=6.8 ; CI: 1.0-47.4
La présence ou l’absence d’hémophagocytose étaitédi h 42 / 50 i ( 0 001)correctement prédite chez 42 / 50 patients (p<0.001).
SH et SDMVSH peut être associé avec SDMV :Gauvin et al, Crit Care Med, 2000;28:3341-33452 cas pédiatriquesReiner et al Medicine 1998;67:369Reiner et al, Medicine, 1998;67:369Adultes 4 SH sur 23 SDMVChen et al, Am J Clin Pathol, 1991;96:171-17610 cas pédiatriques
Même “trigger” : infection (virus, bacterie)Même effet : relargage cytokines
Hemophogocytosis during multiple organ failure: M-CSF overproduction
or viral reactivation? François B et al, Ann Fr Anesth Reanim, 2001;20:514-519
SH, SDMV et virus,Contrôles(n=20)
SH +(n=11)
SH –(n=14)(n=20) (n=11) (n=14)
Apache II 24 ± 7 24 ± 5 22 ± 5
Plaquettes (103 mm-3) 209 ± 89 2 67 5 ± 28 5* 78 1 ± 21 1*Plaquettes (10 .mm ) 209 ± 89,2 67,5 ± 28,5 78,1 ± 21,1
Ferritine (mg.L-1) 674 ± 493 3258 ± 2807* 520 ± 280**
Défaillance organe (n) 3 3 3Défaillance organe (n) 3
Infection bact (n) 12 7 7
Décès (n) 6 3 6( )
M-CSF (IU.mL-1) 156 ± 117 699 ± 242* 438 ± 157**
Infection virale ou 0 0 0
François B et al, Ann Fr Anesth Reanim, 2001;20:514-519
réactivation (n) 0 0 0
RisqueRisque hémorragiqueg
Risque de saignement augmentéd lsi taux de plaquettes <
50,000/mm3George JN, Lancet, 2000;355:1531-9
Variabilité importante dusaignement parmi études faitesen Réanimation ( ôle des coen Réanimation (rôle des co-morbidités)
Pas de saignement majeur chezles patients SH, même en cas deth b é i é èthrombopénie sévère
Vanderschueren S et al. Crit Care Med. 2000;28:1871-1876
Traitement spécifique des IRT ? Evaluation empirique du risque hémorragique plutôt qu’un “taux plancher” de plaquettes
Transfusion plaquettaire
CIVD “septique” C i d li d l l i (Xi i ® AT III )Correction des anomalies de la coagulation (Xigris®, AT III,…)
Thrombopénie liée à SHT it t d l l di j tTraitement de la maladie sous-jacenteTraitement spécifique ?
ImmunoglobulinesCorticoidesCorticoidesEtoposideVidarabine, ACV, GCV, FoscavirCsA + G-CSF
SH et Immunoglobulines
Mécanisme d’action des Ig Intravenously administered gamma-globulin in reactive hemophagocytic
Gill et al, Br J Haematol, 1994;88:204-206
• Effets antiidiotype• “Down-regulation” de la 1.6g/kg pendant 3 J ; 1 ou 2 cycles
globulin in reactive hemophagocyticsyndrome. Larroche C et al, Ann Med Int,2000;151:533-539
Down regulation de la stimulation immunitaire• Blocage des récepteurs Fc
1.6g/kg pendant 3 J ; 1 ou 2 cycles
1618
• Activité des lymphocytes T• activité T helper• surproduction de cytokine
59%8
10121416
atie
nts
EchecSuccés
• surproduction de cytokine
Quelques cas cliniques
78%
38%
02468Pa
Quelques cas cliniques (pédiatriques)
0Toutescauses
Infections Autres
SH et ImmunoglobulinesImmunoglobuline
( 9)Groupe I( 32)
Groupe II( 10)(n = 9) (n = 32) (n = 10)
Age (ans) 59 ± 20 60 ± 17 57 ± 15
Défaillance d’organe 3 ± 1 3 ± 1 3 ± 1Défaillance d’organe 3 ± 1 3 ± 1 3 ± 1
Apache II 21 ± 7 24 ± 4 23 ± 6
Infection 9 (100%) 15 (47%) 6 (60%)Infection 9 (100%) 15 (47%) 6 (60%)
Normalisation du myélogramme 6 (66%) NA NAy g
Mortalité 1 (11%) * 17 (53%) 4 (40%)
Groupe I : SH et sepsis François B et al Am J Med 1997;103:114 120Groupe I : SH et sepsis François B et al, Am J Med, 1997;103:114-120
Groupe II : SH et SDMV François B et al, Ann Fr Anesth Reanim, 2001;20:514-519
Thrombopénie en contexteThrombopénie en contexte infectieux - Conclusions
Fréquence élevée des thrombopénies “sepsis-related” chezFréquence élevée des thrombopénies sepsis related chezles patients de Réanimation
Généralement bien tolérées (saignements sévères rares)Généralement bien tolérées (saignements sévères rares)
Rôle spécifique du SH dans ce contexte
Mécanismes multiples et “overlapés”
Evolution très dépendante des conditions sous-jacentesp j
Ig pour thrombopénie réfractaire reste à valider (vs.Placebo)Placebo)