Клинический

случай

Елена Орлова-Морозова, к.м.н.Московский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и

инфекционными заболеваниями

Переключение на симплифицированный

режим с Долутегравиром у пациента с

вирусологической супрессией

2

Анамнез

▹ Андрей, 35 лет, дизайнер интерьера

▹ ВИЧ-инфекция выявлена в 2015 г.▹ Путь заражения – половой гомосексуальный▹ В мае 2015 г. – лихорадка до 39*c в течение 1 нед.

боли в горле, лимфоаденопатия. Принимал амоксиклав.

3

Анамнез

▹ Курит 10-15 сигарет в день в течение 16 лет▹ Алкоголь 1-2 раза в неделю▹ 1 раз в 2-3 месяца – клубные наркотики

▹ Артериальная гипертензия 1 ст (АД до 150 мм ртст, рабочее 120/80), кардиологом назначен метопролол 25 мг/сут

▹ У отца – артериальная гипертензия после 40 лет, сахарный диабет 2 типа

4

Физикальный осмотр

▹ Гиперстенического телосложения

▹ Вес: 82 кг, рост 180 см

▹ ИМТ 25,3

▹ Полилимфоаденопатия – до 1 см, не спаянные, б/б

▹ Артериальное давление 133/76 мм рт.ст.

5

Лабораторные данные

▹ ВН 3 138 544 копий/мл

▹ CD4+ 406 (15%) кл/мкл

▹ б/х: АСТ – 36.2 АЛТ – 27.2 креатинин – 77

холестерин - 6.1 глк – 5.3

▹ СКФ EPI 115 мл/мин/1,73м2

▹ HBsAg – отр. Anti-HBcor (сум). - отр

▹ HLA B 5701 – отр.▹ Анализ на переданную резистентность в рутинной практике не

выполняется

6

1 линия АРТ

▹ На основании клинико-эпидемиологических данных июне 2015 года диагностирована:

ВИЧ-инфекция, ст. 2Б: острый ретровирусный синдром

▹ В июле 2015 г. назначена АРТ с учетом высокой виремии, активного образа жизни, рисков ССЗ

выбор между: TDF + 3TC + LPV/r

TDF + 3TC + DRV/r

TDF + 3TC + RAL

7

ВН

Контроль эффективности и безопасности

6 месяцев АРТ

Общ. холестерин 10.1

ЛПВП 1.09 ЛПНП 8.9Триглицериды 1,61

Глк 4,34

Креатинин – 89

СКФ 98 мл/мин/м2

DXA – костная масса в пределах возрастной нормы

Эпизоды повышения АД до

160/90 мм рт. ст.

8

6,5

6

4

2,6

1,7

406

257

599

687

497

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2015 июнь 2015 июль 2015 сентябрь

2016 январь 2016 февраль

0

1

2

3

4

5

6

7

ВН log10 CD4+ кл/мкл

Переключение на 2 линию АРТ

▹ Повышение АД

▹ Курение 10-15сигарет/день

▹ Семейный анамнез АГ

▹ D:A:D (R) - 5,75%

▹ CКФ 98 мл/мин/1,73 м2

▹ Жалобы на затруднения при глотании, тошноту после приема схемы

▹ Комплаентность 90-93%

▹ Прогрессия дислипидемии на фоне приема схемы с ИП

▹ усталость от приема АРТ

▹ Снижение мотивации

▹ Для исключения накопления токсических эффектов и повышения рисков ССЗ – показано переключение на метаболическиблагоприятный режим

ABC+3TC+ATV TDF/FTC/RPV

TDF+3TC+ETR TDF+3TC+RAL

9

Контроль эффективности и безопасности15 мес. АРТ10

6,5

6

4

2,6

1,7

1 1

1,8

406

257

599

687

497

581

895

774

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

2015 июнь

2015 июль

2015 сентябрь

2016 январь

2016 февраль

2016 июнь

2016 октябрь

2017 апрель

0

1

2

3

4

5

6

7

ВН log10 CD4+ кл/мкл

Общ. холестерин 7,1ЛПВП 1,5 ЛПНП 5,6Триглицериды 1,02Глк 3,6

Креатинин – 126СКФ EPI 64 мл/мин/1,73 м2

АД стабилизировано присоединением ингибиторов АПФDXA – костная масса в пределах возрастной нормы

Исходные данные

▹ Нарушения липидного обмена

▹ Снижение скорости клубочковой фильтрации на фоне TDF ниже 70 мл/мин

▹ Артериальная гипертензия (семейная)

▹ Зависимость приверженности от количества таблеток в схеме

▹ На текущем режиме 1 т/сут –пропусков не было

Выбор режима АРТ

Какая схема нам нужна?

▹ Метаболическиблагоприятная

▹ Без нефротоксичности

▹ Без кардиотоксичности

▹ С минимальным количеством таблеток

▹ С минимальными межлекарственнымивзаимодействиями

DTG + RPV

11

Дизайн исследований SWORD-1 и SWORD-2

Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.

Критерии включения

• Стабильная АРТ более 6 месяцев

• Отсутствие вирусологической неудачи в анамнезе

• Подтвержденный уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на протяжении 12 месяцев до скрининга

• Отрицательный результат анализа на наличие ВГB

DTG + RPV (N=513)

День 1

Скрининг

148-я неделя

Идентичные по дизайну рандомизированные многоцентровые открытые исследования в параллельных группах по

оценке не меньшей эффективности режимов терапии, 1024 человека

CAR (N=511)DTG + RPVВН <50 копий/мл

1:1

DTG + RPV

52-я неделя

Основная конечная

точка через 48

недель:

участники с ВН <50

копий/мл

(Анализ данных по

популяции ITT-E с

использованием

алгоритма

«моментального

снимка»)a

Фаза раннего перехода Фаза позднего перехода Фаза продолжения

a-8% предел не меньшей эффективности для объединенных данных. -10% предел не меньшей эффективности для отдельных исследований

СтраныАргентина Австралия Бельгия КанадаФранция Германия Италия НидерландыРоссия Испания Тайвань ВеликобританияСША

Анализ данных через 100 недель

.

aК другим причинам досрочного прекращения терапии DTG + RPV относились утрата связи для последующего наблюдения, n=3; отклонение от протокола, n=5 (применение запрещенных протоколом лекарственных препаратов, n=3; беременность, n=2); отзыв согласия, n=18 (переезд участника, n=5; сложности с проездом, n=2; другое, n=9); а также решение исследователя, n=2. Llibre et al. Lancet. 2018;391:839-849.

Переход на терапию DTG/ABC/3TC , с 24-й по 48-ю недели

(n=244)b

➢ Из 1024 участников - 892 (87%) завершили 100 недель исследования➢ В течение 100 недель в группе раннего перехода комбинация DTG + RPV оставалась эффективной➢ В группе раннего перехода через 100 недель и в группе позднего перехода через 48 недель отмечались

сходные показатели вирусологической эффективности

n, %

Группа раннего перехода

Группа позднего перехода

DTG + RPV

Неделя 48

DTG + RPV

Неделя 100

DTG + RPV

100-я

неделя

Вирусологический успех 486 (95) 456 (89) 444 (93)

Отсутствие вирусологического

ответа

3 (<1) 13 (3) 10 (2)

Данные в окне 0 5 (<1) 3 (<1)Досрочно прекратили терапию из-за ее недостаточной эффективности

2 (<1) 7 (1) 3 (<1)

Досрочно прекратили терапию из-за несоответствия критерию ВН <50 копий/мл

1 (<1) 1 (<1) 0

Изменение АРТ 0 0 4 (<1)

Невирусологические данные 24 (5) 44 (9) 23 (5)Досрочно прекратил терапию из-за развития НЯ или смерти

17 (3) 27 (5) 11 (2)

Досрочно прекратили терапию по другим причинамa

7 (1) 17 (3) 9 (2)

Данные за период окна отсутствуют, но пациент продолжает участие в исследовании

0 0 3 (<1)

9589 93

0

20

40

60

80

100

Вирусологический успех

РН

К В

ИЧ

-1 <

50

к/м

л, %

DTG + RPV, с дня 1 по неделю 100 (n=513)

DTG + RPV, с дня 1 по неделю 48 (n=513)

DTG + RPV, с недели 52 по неделю 100 (n=477)

Aboud et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands. Poster THPEB047

На 100 неделе - снижение уровня всех биомаркеров обмена веществ в костной ткани, за исключением N-терминального пропептида проколлагена I типа в группе раннего перехода

На 100 неделе не отмечалось воздействия на биомаркеры атерогенеза и воспаления

Костный метаболизм, атерогенез и воспаление

. Aboud et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands. Poster THPEB047

0

50

100

Сред

няя (

СО

) ко

нц

ентр

ац

ия в

сы

воротк

е …

0

5

10

15

20

25

30

35

Сред

няя (

СО

) ко

нц

ентр

ац

ия в

сы

воротк

е …

-5

5

15

25

Сред

няя (

СО

) ко

нц

ентр

ац

ия в

сы

воротк

е …

Костная щелочная фосфатаза

Остеокальцин N-терминальный пропептид проколлагена I типа

С-концевые телопептиды коллагена I типа

-0,4

0

0,4

0,8

1,2

1,6

Сред

няя (

СО

) ко

нц

ентр

ац

ия в

сы

воротк

е …

Маркер резорбции костной ткани

Маркер образования костной ткани

Маркер образования костной ткани

Маркер образования костной ткани

n 511 478 456 477 443 n 512 479 458 477 447

n 512 477 460 477 448n 511 480 457 477 448

DTG + RPV, неделя 100

DTG + RPV, неделя 48

Группа раннего перехода

DTG + RPV, исходно

DTG + RPV, неделя 100

Группа позднего перехода

DTG + RPV, исходноa

**** ** ***

*

*

****

** ** *

Улучшение функции почечных канальцев, определяемое по изменению отношения ретинол-связывающего белка/креатинина в моче и отношения бета-2-микроглобулина/креатинина (не показано) относительно исходных значений, в группе раннего перехода сохранялось через 100 недель

Функция почечных канальцев

Aboud et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands. Poster THPEB047.

АИЗ — абсолютное исходное значение (установленное исходно в рамках исследований SWORD, перед переходом на любой другой режим терапии).

TDF исходно Без TDF исходно

Изменение отношения ретинол-связывающего белка/креатинина через 48 и 100 недель относительно исходных значений

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

Мед

иана

изм

енения

отн

осите

льного

исход

ного

…

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

Мед

иана

изм

енения

отн

осите

льного

исход

ного

…

Неделя 48 Неделя 100Исходно

327 312352313321

nn

Переход на раннем этапе Переход на позднем этапе

125 1231341271418,80

9,02 6,186,27 n

n

Неделя 48 Неделя 100ИсходноABV

(мкг/ммоль)

ABV

(мкг/ммоль)

——

Контроль эффективности АРТ – 14 мес. на DTG+RPV

16

6,5

6

4

2,6

1,7

1 1

1,8

1 1 1 1 1

406

257

599

687

497

581

895

774

702

778815

736

828

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

2015 июнь

2015 июль

2015 сентябрь

2016 январь

2016 февраль

2016 июнь

2016 октябрь

2017 апрель

2017 июнь

2017 сентябрь

2018 февраль

2018 июнь

2018 октябрь

0

1

2

3

4

5

6

7

ВН log10 CD4+ кл/мкл

DTG + RPV

Контроль безопасности

07.2015 11.2015 07.2016 05.2017 09.2017 12.2017 03.2018 10.2018

холестерин

6,1 10,1 6,8 6,1 7,1 6,3 6,4 7,0

ЛПВП - 1,1 1,9 1,0 1,5 1,9 1,5 1,8

ЛПНП - 8,9 4,9 5,1 5,6 4,4 4,9 5,2

ТГ 1,3 1,6 1,08 1,8 1,02 1,8 1,4 -

глк 5,3 4,3 5,4 4,0 3,6 5,0 4,5 5,1

креатинин 77 89 101 108 126 121 97 91

СКФ EPI 115 98 84 77 64 67 88 94

АСТ 36,2 33 43 22 36 16 31 38

АЛТ 27,2 56 49 19 60 19 29 47

17

Динамика СКФ на фоне АРТ 18

115

98

8477

64 67

8894

0

20

40

60

80

100

120

140

1 2 3 4 5 6 7 8

СКФ мл/мин/1,73м2

TDF+3TC+DRV/r

TDF/3TC/RPV

DTG+RPV

DTG RAL EFV ETV RPV DRV ATV LPV RTV

амлодипин u u u

аторвастатин u u p p u

бисопролол u u p p u p p p p

валсартан u u u u u

варфарин u u u

верапамил u u

дабигатран u u u p

дилтиазем u u

лозартан u u p p u p p p p

метопролол u u u u u p p p p

периндоприл u u u u u u u u u

розувастатин u u u u u p

симвастатин u u u

спиронолактон u u u u u u u u u

флувастатин u u p p u u p u u

фуросемид u u u u u u u u u

эналаприл u u u u u u u u u

ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ1

Дополнительная информация (in vivo, in vitro, данные инструкций) на сайте www.hiv-druginteractions.org˜ Комбинация этих препаратов не рекомендуется

¢ Потенциальное взаимодействие – комбинация этих препаратов возможна, однако рекомендуется постоянный мониторинг, коррекция доз или времени приема

p Потенциальное взаимодействие слабой интенсивности – комбинация этих препаратов возможна, постоянный мониторинг, коррекция доз или времени приема, вероятно, не потребуется

u Не ожидается клинически значимых взаимодействий

Заключение

▹ Пациенту был подобран безнуклеозидный режим АРТ, сохранивший вирусологическую эффективность через 14 месяцев (56 нед.)

▹ Не было отрицательного воздействия на метаболизм липидов

▹ На фоне режима DTG+RPV значения СКФ повысились, но не достигли исходных значений

▹ Режим исключает межлекарственные взаимодействия при потенциальном назначении большинства препаратов для лечения ССЗ

20