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THERAPEÍA Estudios y propuestas en ciencias de la salud

Studies and proposals in health sciences

Therapeía. Estudios y propuestas en ciencias de la salud

Therapeía. Estudios y propuestas en ciencias de la salud es la revista de carácter científico de las Facultades de Medicina y Odontología, de Enfermería y de Fisioterapia y Podología de la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir.

La revista pretende abundar en un aspecto innovador de las ciencias de la salud, cada vez más demandado por los pacientes de nuestra generación, el cuidado de la persona y su dignidad, sin descuidar el desarrollo científico y tecnológico de la sanidad actual, así como erigirse en un foco de reflexión, innovación e investigación en ciencias de la salud. Pretende, además, convertirse en un vehículo, nacional e internacional, de debate y de comunicación entre todos los profesionales de la sanidad. Desde una visión científica de la Medicina, de la Odontología, de la Fisioterapia y de la Podología, y desde sus diversas especializaciones específicas, intenta hacerse eco de las propuestas más innovadoras e interesantes en torno a la salud de los niños, jóvenes, adultos y profesionales de la sanidad en todos sus niveles. La revista se publica en julio de cada año. Los trabajos serán valorados por dos revisores anónimos y externos (referees), ajenos a la institución y al consejo de redacción, según el sistema de revisión por pares (doble ciego). Se enviará la aceptación o rechazo motivado a los autores antes de 90 días naturales. La revista se reserva el derecho a cambiar, parcialmente, el estilo o el formato de los trabajos presentados. Las normas de publicación pueden consultarse en las últimas páginas de la revista.

Therapeía. Studies and proposals in health sciences

Therapeía. Studies and proposals in health sciences is the scientific journal of the Faculty of Medicine and Dentistry, the Faculty of Nursing and the Faculty of Physiotherapy and Podiatry of San Vicente Mártir Catholic University of Valencia.

The journal strives to pay due attention to an innovative aspect of health sciences increasingly demanded by today’s patients: care for people and their dignity, without neglecting scientific and technological developments in contemporary healthcare.

The journal also intends to be a meeting place for reflection, innovation and research in the health sciences. In addition, the journal hopes to become a national and international vehicle for debate and communication between all health professionals. Based on a scientific view of Medicine, Dentistry, Physiotherapy, Podiatry and a range of specific specialisations, it seeks to echo the most innovative and interesting proposals for the health of children, young people, adults, and medical professionals at all levels. The journal is published in July each year. Articles will be assessed by two anonymous and external referees, unrelated to the institution or the editorial board, according to a double-blind peer review system. Approval or justified rejection will be sent to the authors in less than 90 calendar days. The journal reserves the right to partially modify the style or format of the published articles. The rules for publication can be consulted at the back of the journal.

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 1-158, ISSN: 1889-6111

ÍNDICE

ARTÍCULOS ORIGINALES ..................................................................................15

cuantificación y relación de loS niveleS de dePreSión, anSiedad, il-6 y cortiSol en PacienteS con eScleroSiS múltiPle

Paula Bernia Tarragó, Miriam Macías López y Thalía Estela Peralta Chamba ....17

PercePcioneS acerca del cuidado y el cuidar de laS PerSonaS mayoreS en diáliSiS Luisa Seco Lozano, Sacramento Pinazo Hernandis y Agustín Domingo Moratalla .................................................................................39

rieSgo de deSnutrición en el Paciente oncológico

Pablo Selvi Sabater, José Carlos Titos Arcos, Teresa Alonso Domínguez, Moisés Pascual Barriga, María del Mar Sánchez Catalicio y Maria Ventura López .........59

memory, deciSionS and emotionS after the adminiSration of cocaine: role of different neuroanatomical StructureS

Sonia Moreno Castillo .............................................................................................71

ARTÍCULOS DE REVISIÓN .................................................................................85

actuación de enfermería en la diabeteS geStacional Marina Aguilar Paris y María del Mar López Rodríguez .......................................87

12

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 1-158, ISSN: 1889-6111

Índice

eStudio Sobre biomarcadoreS moleculareS Para el diagnóStico y el Seguimiento de eScleroSiS lateral amiotrófica

Claudia Fornés Pérez ............................................................................................103

CASOS CLÍNICOS ...............................................................................................133

tratamiento del Síndrome de activación macrofágica Secundario a artritiS idioPática Juvenil SiStémica diagnóSticado de novo: a ProPóSito de un caSo

Sara Guijarro Herrera y Misael Rodríguez Goicoechea .......................................135

NORMAS DE PRESENTACIÓN Y PUBLICACIÓN DE LAS COLABORACIONES ............................................................................143

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 1-158, ISSN: 1889-6111

CONTENTS

ORIGINAL ARTICLES ...........................................................................................15

quantification and rePort on dePreSSion, anxiety, il-6 and cortiSol levelS in PatientS Suffering from multiPle ScleroSiS

Paula Bernia Tarragó, Miriam Macías López and Thalía Estela Peralta Chamba..........................................................................17

PercePtionS on taking care of elderly PeoPle in dialySiS treatment Luisa Seco Lozano, Sacramento Pinazo Hernandis and Agustín Domingo Moratalla .............................................................................39

riSk of malnutrition in cancer PatientS

Pablo Selvi Sabater, José Carlos Titos Arcos, Teresa Alonso Domínguez, Moisés Pascual Barriga, María del Mar Sánchez Catalicio and Maria Ventura López .....59

memoria, deciSioneS y emocioneS traS el conSumo de cocaína: el PaPel de laS diferenteS eStructuraS neuroanatómicaS

Sonia Moreno Castillo .............................................................................................71

REVIEW ARTICLES ..............................................................................................85

role of nurSing in geStational diabeteS Marina Aguilar Paris and María del Mar López Rodríguez ...................................87

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 1-158, ISSN: 1889-6111

Contents

Study on molecular biomarkerS for diagnoSing and following amyotroPhic lateral ScleroSiS

Claudia Fornés Pérez ............................................................................................103

CLINICAL CASES ................................................................................................133

treatment of Secondary macroPhage activation Syndrome and Juvenile idioPhatic arthritiS when diagnoSed de novo: on a SPecific caSe

sara Guijarro Herrera and Misael Rodríguez Goicoechea ...................................135

STANDARDS FOR PRESENTATION AND PUBLICATION OF CONTRIBUTIONS .........................................................................................151

Artículos originales

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 17-37, ISSN: 1889-6111

Paula Bernia Tarragóa*, Miriam Macías Lópezb y Thalía Estela Peralta Chambac

Fechas de recepción y aceptación: 20 de julio de 2019, 2 de septiembre de 2019

CUANTIFICACIÓN Y RELACIÓN DE LOS NIVELES DE DEPRESIÓN, ANSIEDAD, IL-6 Y CORTISOL EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE

QUANTIFICATION AND REPORT ON DEPRESSION, ANXIETY, IL-6 AND CORTISOL LEVELS IN PATIENTS

SUFFERING FROM MULTIPLE SCLEROSIS

reSumen

Marco teórico: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con inflamación y desmielinización neuronal, y que presenta alteraciones emocionales que tienen un impacto en la sintomatología y evolución de la enfermedad. Objetivos: establecer el estado emocional de enfermos de EM, concretamente su nivel de ansiedad y depresión, así como los niveles de marcadores fisiológicos relacionados con la inflamación, como son interleuquina 6 (IL-6) y el cortisol, y su posible correlación. Material y métodos: Se trata de un estudio descriptivo, analítico y transversal. La población de estudio fue de 50 pacientes con EM, a los que se les pasó los cuestionarios: Inventario de depresión de Beck (BDI-II) e Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI). También se obtuvo una muestra de suero y de saliva cuantificando de ambas la IL-6 y el cortisol, respectivamente, mediante técnica de ELI-SA. Resultados: Los niveles de ansiedad (estado y rasgo), depresión, IL-6 en suero y cortisol en saliva, son elevados respecto a los valores normales; existiendo únicamente correlación entre ambos tipos de ansiedad, ansiedad y depresión y ansiedad estado e IL-6. Conclusiones: Los pacientes con EM presentan alteración emocional evidenciada por: elevados niveles de

a Hospital Universitario de la Ribera.* Correspondencia: Hospital Universitario de la Ribera. Ctra. Corbera, km 1. 46600 (Alzira), Va-

lencia. España. E-mail: [email protected] UCI/Reanimación. Fundación Instituto Valenciano de Oncología (FIVO).c Área de laboratorio. Hospital Quirónsalud Valencia.

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ansiedad y depresión que se correlacionan, elevados niveles de IL-6 que se correlacionan con la ansiedad estado, así como elevados niveles de cortisol que no se correlacionan con la percepción de ninguna de las variables emocionales.

Palabras clave: esclerosis múltiple, ansiedad, depresión, interleuquina 6 y cortisol.

abStract

Theoretical framework: Multiple sclerosis is a neurodegenerative disease that co-occurs with inflammation and neuronal demyelination and that presents emotional alterations that have an impact on the symptoms and evolution of the disease. Objectives: to establish the emotional state of MS patients, more specifically the level of anxiety and depression, as well as the levels of physiological markers related to inflammation such as Interleukin 6 (IL-6) and cortisol, and their possible correlation. Material and methods: this is a descriptive, analytical and transversal study. The study population consisted of 50 patients with MS, to whom two questionnaires were handed: Beck Depression Inventory (BDI-II) and State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Serum and saliva samples were also obtained, quantifying IL-6 and cortisol respectively, by the ELISA technique. Results: levels of anxiety (state and trait), depression, IL-6 in serum and cortisol in saliva, are elevated compared to normal values; there being only a correlation between both types of anxiety, anxiety and depression and state anxiety and IL-6. Conclusions: patients with MS suffer from emotional disturbance which is evidenced by: high levels of anxiety and depression that correlate, high levels of IL-6 that correlate with state anxiety, and high levels of cortisol that do not correlate with the percep-tion of any of the emotional variables.

Keywords: Multiple sclerosis, anxiety, depression, interleukin 6 and cortisol.

introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad degenerativa de origen autoinmune que afecta al sistema nervioso central (SNC), y que está incluida en el conjunto de enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas1. La EM es una enfermedad de curso crónico, no contagiosa y sin cura a día de hoy. Representa la principal causa de discapacidad en adultos jóvenes de entre 25-30 años, afectando a cerca de 1 de cada 1.000 personas, más frecuen-temente a mujeres, con una relación 2: 12,3.

La etiología de la EM aún sigue siendo difícil de definir, pero se ha visto que hay un factor genético, ya que existe un 20 % de posibilidades de que un familiar de un enfermo de EM pueda padecerla. En cuanto a los distintos

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Cuantificación y relación de los niveles de depresión, ansiedad, il-6 y cortisol...

factores ambientales que pueden influir, se ha observado que hay un aumento en zonas donde hay menos exposición solar y, por lo tanto, menos niveles de vitamina D. También el contacto con algunos virus y bacterias puede afectar, además de otros factores como el estrés, los desequilibrios hormonales y la dieta4,5.

Pero, sobre todo, al tratarse de una enfermedad autoinmune, destaca la actividad inmunológica, representada especialmente por elementos concretos del sistema inmune. En la EM, las células T son autorreactivas, por lo que reaccionan con antígenos que hay en el SNC, propagando una respuesta au-toinmune contra el SNC. Este ataque se caracteriza por lesiones inflamatorias focales en la sustancia blanca, conocidas como placas, donde hay una pérdida de mielina sobre todo en zonas periventriculares, el nervio óptico, tronco en-cefálico y la médula espinal6,7.

Signos y síntomas

En la EM las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, pero los signos y síntomas habitualmente más evidentes son los siguientes:

• Alteraciones motoras: debilidad muscular, espasticidad y alteración de reflejos.

• Alteraciones sensitivas: vibración, termoalgesia, dolor y el Signo de Lhermitte.

• Alteraciones cerebelosas: la ataxia, el temblor, el nistagmo y la disar-tria.

• Alteraciones de los nervios craneales: disminución de la agudeza visual (AV), alteraciones de los movimientos oculares, signos bulbares y vér-tigo.

• Alteraciones de la autonomía: disfunción vesical, disfunción intestinal, disfunción sexual, sudoración y vasculares.

• Alteraciones misceláneas: fatiga.• Alteraciones psiquiátricas: alteraciones cognitivas, euforia, y especial-

mente ansiedad y depresión1.

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Interleuquina 6 (IL-6), ansiedad y depresión

Estudios recientes indican que hay niveles más altos de interleuquina 6 (IL-6) en enfermedades inflamatorias con trastornos del sistema nervioso8,9.

La EM está mediada por las células T, cuya activación parece tener rela-ción con el aumento de la IL-6. La IL-6 es una citoquina con varios efectos sobre el sistema neuroinmune y que se encuentra predominantemente en las zonas de desmielinización, por lo que sirve como biomarcador de la EM10.

Se ha visto que una respuesta inmune que curse con un aumento de cito-quinas proinflamatorias generalmente se relaciona con síntomas de depre-sión. Recientemente se ha visto que había concentraciones elevadas de IL-6 durante el estado agudo de la depresión, y al remitir esos niveles de IL-6 la percepción de depresión disminuyó. En este sentido la IL-6 se ha usado como biomarcador asociado con la efectividad en el tratamiento de la depresión11.

La ansiedad, normalmente asociada a un síntoma depresivo, confiere un mayor riesgo de enfermedades inflamatorias; asimismo, la ansiedad puede estar asociada con la actividad inflamatoria. En relación con esto, un estudio midió los niveles de IL-6, comparando los resultados de un grupo ansioso y otro no ansioso, y se vio que los niveles de IL-6 eran significativamente más altos en el grupo de ansiosos, independientemente de la edad y el sexo12.

Cortisol, ansiedad y depresión

El cortisol es una hormona esteroidea, producto del eje hipotálamo-pitui-tario-adrenal (HPA). El cortisol es un biomarcador que responde a los niveles de estrés biológico, además de interferir en la regulación de distintas funcio-nes en el cuerpo como el funcionamiento de sistema inmunológico e inflama-torio, los procesos metabólicos, la activación metabólica y energética, entre otros. De la misma manera, se ha visto que el cortisol puede estar implicado en trastornos de salud mental y física13.

Los niveles de cortisol matutinos elevados, durante un metanálisis, se han relacionado con la depresión; por lo que se ha propuesto el cortisol matutino como marcador de vulnerabilidad en la depresión. Aunque se tiene menor co-nocimiento sobre la relación del cortisol y la ansiedad, un grupo de investiga-

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ción sugirió que el cortisol matutino también se encontraba elevado en indi-viduos con ansiedad. Por otro lado, también se ha encontrado que los niveles de cortisol estaban disminuidos en pacientes con trastorno de ansiedad14.

Ansiedad y depresión en la EM

La EM es una enfermedad que afecta a todos los ámbitos de la vida, inclui-dos el empleo, las relaciones, la vida social y las actividades de la vida diaria, lo que supone una calidad de vida más baja que en otras enfermedades cróni-cas. Debido a la naturaleza de la enfermedad, el curso de esta es impredecible y causa entre las personas que la padecen una gran incertidumbre. Por lo que no sorprende que haya una comorbilidad psiquiátrica en pacientes con EM. Los trastornos de ansiedad están presentes entre el 36 y el 54 % de la pobla-ción con EM, y un 30 % presentan síntomas compatibles con el trastorno de ansiedad generalizada15,16.

La ansiedad y la depresión se han asociado a una menor calidad de vida y una disminución de la adherencia en la terapia de la EM. Aunque se conocen los efectos adversos de la ansiedad y la depresión sigue sin tratarse adecuadamente, ya sea por falta de literatura con consideraciones específicas en la EM o por el infradiagnóstico tanto en la población general como en la población con EM17.

Por lo tanto, el objetivo principal que se planteó en este estudio fue es-tablecer el estado emocional de enfermos de EM, valorando los niveles de ansiedad, depresión, así como su posible correlación. Por otra parte, debido a su posible implicación en el estado emocional y en las variables concretas de ansiedad y depresión, también se pretendió valorar el nivel de IL-6 y cortisol en suero, así como su posible relación entre ellos y con respecto a la percep-ción de ansiedad y depresión.

material y métodoS

Diseño del estudio

Se trata de un estudio descriptivo, analítico y transversal.

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Paula Bernia Tarragó, Miriam Macías López y Thalía Estela Peralta Chamba22

Muestra poblacional

La muestra para el estudio se obtuvo de pacientes afiliados a las principa-les asociaciones de EM de la Comunidad Valenciana. Para ello se contactó previamente con la dirección de cada centro para explicarles el proyecto, y estos a su vez lo hicieron llegar a los pacientes de sus asociaciones. Un total de 67 pacientes mostraron interés en participar. A estos pacientes se les apli-caron los siguientes criterios de inclusión: ser mayor de edad, estar diagnosti-cado de EMRR o EMSP al menos desde hace un año y seguir un tratamiento con Acetato de glatiramero e interferón beta. Asimismo, se excluyeron de este estudio a mujeres embarazadas o en estado de lactancia, enfermos con demencia, evidencia de abuso de alcohol o drogas, con presencia de patología cardiaca, pacientes renales con creatinina dos veces superior a los marcadores normales o que estuvieran incluidos en otros estudios. Tras la aplicación de estos criterios la muestra estuvo compuesta por 50 pacientes.

Procedimiento

Una vez obtenida la muestra poblacional, tanto los pacientes como sus familiares recibieron información detallada sobre el estudio. Tras aceptar los requisitos, los participantes firmaron un consentimiento informado.

Mediciones

• Inventario de depresión de Beck (BDI-II)El Inventario de depresión de Beck (BDI)18 es un cuestionario de autoeva-

luación usado para medir los síntomas depresivos. La escala BDI es una de las herramientas más usadas habitualmente para medir la severidad (intensi-dad de los síntomas) de la depresión, es la escala que destaca más en elemento cognitivo de la depresión, por lo que es la que más aspectos cognitivos mide. Debido a estas cualidades, se trata de una escala muy apropiada para valorar las repercusiones de la enfermedad depresiva en la función cognitiva de las personas que han sido diagnosticadas con EM. Sin embargo, no mide sínto-mas motores ni de ansiedad.

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Cuantificación y relación de los niveles de depresión, ansiedad, il-6 y cortisol...

Hay tres versiones de la escala BDI, la versión original fue publicada en el 1961, y se compone de 21 ítems. Posteriormente fueron publicadas dos revisiones, en 1979 la BDI-IA y en el 1996 la BDI-II. Más tarde, en 1975, fue adaptada y validada en castellano.

La versión original está basada en la descripción del paciente a lo largo de distintos ítems como ánimo, pesimismo, sensación de fracaso, insatisfac-ción, culpa, irritabilidad, ideas suicidas, llanto, aislamiento social, indecisión, cambios en el aspecto físico, dificultad en el trabajo, insomnio, fatigabilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, preocupación somática y pérdida de la libido.

En este estudio se utiliza la segunda versión de la escala (BDI-II), donde sustituyen la valoración del aspecto físico, la pérdida de peso, la preocupación somática y la dificultad para trabajar por agitación, la dificultad de concen-tración, la pérdida de energía y sentimientos de inutilidad. Estos síntomas se corresponden con los criterios para el diagnóstico de los trastornos depresivos que se encuentran recogidos en los manuales internaciones de clasificación de enfermedades mentales DSM-V19 y CIE-1020.

Este cuestionario autoadministrado compuesto de 21 ítems contempla cua-tro opciones de respuesta. Cada ítem se responde en una escala de 4 puntos, de 0 a 3, excepto los ítems 16 (cambios en el patrón de sueño) y 18 (cambios en el apetito) que contienen 7 categorías.

Al sumar todos los ítems se obtendrá un valor que se encuentre el rango de 0 y 63, indicando la gravead de los síntomas depresivos; los puntos de corte aceptados son: 0-10: sin depresión; 11-20: depresión leve; 21-30: depresión moderada; más de 31: depresión grave21.

• Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI)Dado que el Inventario de depresión de Beck (BDI) no valora la sintoma-

tología ansiosa que frecuentemente está asociada a la EM, se ha usado el In-ventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI)22 para medir el nivel de ansiedad en la muestra utilizada del estudio.

Esta escala se utiliza habitualmente para poder conseguir una medida sig-nificativa del nivel de ansiedad de estado y de la ansiedad rasgo. La ansiedad estado hace referencia a cómo se siente el sujeto en un momento dado, mien-tras que la ansiedad rasgo describe cómo se siente generalmente el sujeto.

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Paula Bernia Tarragó, Miriam Macías López y Thalía Estela Peralta Chamba24

A menudo esta escala es utilizada en entornos clínicos para diagnosticar la ansiedad y para distinguirla de los síndromes depresivos.

A lo largo de este estudio se ha utilizado IDARE23, la versión en español del cuestionario STAI, publicada por Spielberger et al. con la ayuda de psi-cólogos de 10 países latinoamericanos. IDARE también ha sido validada con una población española24,25. El formulario consta de 20 ítems para abordar la ansiedad de rasgo y 20 ítems más para la ansiedad estado. Todos los ítems se puntúan de 1 a 4; cuanto más alto sea puntaje, mayor es el nivel de ansiedad.

La clasificación para la escala STAI es la siguiente: 0-19 ansiedad leve; 20-39 ansiedad moderada; más de 40 ansiedad elevada26.

• Extracción sanguínea y análisis de IL-6A las 11:00 a. m., se realizó una extracción sanguínea en ayunas a todos

los pacientes, separando, mediante centrifugación de las muestras, el suero del plasma. De este suero, la IL-6 se midió mediante técnica de ELISA (R&D Systems).

• Obtención de muestras de saliva y análisis de cortisolAl mismo tiempo (11:00 a. m.) se obtuvo una muestra de saliva de aproxi-

madamente 2 ml en tubos estériles. De cada una de estas muestras se midió el cortisol, nuevamente mediante la técnica de inmunoensayo ELISA (Salivary Cortisol ELISA SLV-2930 kit, DRG International Inc.).

Tratamiento estadístico

El tratamiento estadístico se realizó con la herramienta SPSS v.23. Inicial-mente se valoró la distribución de las variables investigadas a través de mé-todos estadísticos para la evaluación de la normalidad, mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov, tras lo que se obtuvo que se comportaban de manera no normal. Se empleó una prueba de Spearman de dos colas para el análisis de correlación, para la cual un valor de p inferior a 0,05 se consideró signifi-cativo. Los datos se presentan como media ± desviación estándar, o el número de pacientes y el porcentaje.

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Cuantificación y relación de los niveles de depresión, ansiedad, il-6 y cortisol...

Consideraciones éticas

El estudio se desarrolló de acuerdo con la Declaración de Helsinki27 tras aprobación del protocolo empleado por el Comité de Investigación en Hu-manos de la Comisión de Ética en Investigación Experimental (número de procedimiento H1512345043343).

reSultadoS

Este estudio analizó finalmente una muestra de 50 enfermos de EM con un 74 % de pacientes con RR y un 26 % con SP. La edad media de la población fue de 47,04±12, siendo los porcentajes por sexo del 31,4 % para hombres y 68,6 % para mujeres, que son representativos de lo aceptado en la actualidad28.

En cuanto a los valores medios de las variables analizadas en muestras biológicas, se puede apreciar que los niveles de IL-6 en suero, que fueron de 3,67±3,55 pg/ml, están por encima de la normalidad, que se sitúa en 1,4 pg/ml29. Y por lo que respecta al cortisol en saliva, los niveles fueron de 4,49±4,05 ɳg/ml, estando igualmente por encima del valor normal de una persona sana y a esa misma hora de recogida, que es de1.00-3.33 ɳg/ml para adultos30 (tabla 1).

Por otra parte, los niveles medios de depresión, y ansiedad rasgo y estado, medidos mediante las escalas descritas en el apartado de material y métodos, fueron respectivamente 12,45±8,91; 24,8±12,08 y 22,0±8,91 (tabla 1). En cuanto a los niveles de depresión, estos se sitúan por encima de la normalidad para ese mismo test, que es de 0-10. Y con respecto a los niveles de ansiedad rasgo y estado, estos se sitúan por encima de 20, por lo que los pacientes pre-sentan ansiedad moderada.

Finalmente se analizaron las correlaciones entre variables. Se pudo ver que existe correlación significativa entre los niveles de ansiedad estado y ansie-dad rasgo con la percepción de depresión, la ansiedad estado con la ansiedad rasgo, y la ansiedad estado con los niveles de IL-6 en suero sanguíneo. Para el resto de variables no se observó correlación significativa (tabla 2).

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TABLA 1 Valores medios de las variables analizadas en el estudio

Variable Media±DE

IL-6 pg/ml 3,67±3,55

Cortisol ɳg/ml 4,49±4,05

Depresión 12,45±8,91

Ansiedad rasgo 24,8±12,08

Ansiedad estado 22,0±8,91

IL-6: Interleuquina 6; DE: Desviación estándar

TABLA 2 Valores de correlación de las variables analizadas en el estudio

Variable IL-6 Cortisol Ansiedad estado

Ansiedad rasgo Depresión

Ansiedad estado P valor ,048* ,134 - - ,000***

Ansiedad rasgo P valor ,405 ,951 ,000*** - ,000***

Depresión P valor - - - - -

IL-6 P valor - ,533 - - ,601

Cortisol - - - - ,576

IL-6: Interleuquina; *: correlaciones estadísticamente significativas p<0,05; ***: correlaciones estadís-ticamente significativas p<0,001

diScuSión

Para un mejor seguimiento de la discusión y teniendo en cuenta el gran nú-mero de objetivos planteados en el trabajo, esta se realizará en subapartados relacionados directamente con cada uno de los objetivos secundarios.

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Cuantificación y relación de los niveles de depresión, ansiedad, il-6 y cortisol...

Niveles de ansiedad y depresión en enfermos de EM

Para tratar a los pacientes es clave tratar, además, la comorbilidad relacio-nada con aspectos emocionales, pues se ha observado que, en los pacientes con un infradiagnóstico de la comorbilidad psiquiátrica, hay una menor adhe-rencia del tratamiento de la EM15-17.

Los pacientes con EM presentan unos niveles de calidad de vida más bajos que en otras enfermedades crónicas debido a que la enfermedad afecta a todos los ámbitos de la vida del paciente. Se ha evidenciado que en pacientes con EM existe más comorbilidad psiquiátrica que en la población general, desta-cando, entre las emociones negativas más prevalentes, las de la depresión y la ansiedad. En la literatura se ha observado que la incidencia y la prevalencia de trastornos psiquiátricos en pacientes con EM son mayores que en compa-ración con otros individuos. Para obtener el mejor resultado del tratamiento de la EM no solo hay que tratar los síntomas propios de la enfermedad, sino que también se debe diagnosticar y tratar la comorbilidad lo antes posible. En unos estudios retrospectivos donde se entrevistó a pacientes con EM sobre cambios emocionales antes y después de saber el diagnóstico, los pacientes presentaban ansiedad, miedo, incertidumbre, shock; lo que puede desempeñar un papel relevante en el deterioro psicológico en el futuro. De la misma ma-nera, también se observó que, al conocer el diagnostico, los pacientes tuvie-ron sentimientos de alivio, lo que posibilita herramientas como la aceptación, la búsqueda de ayuda y la esperanza para afrontar la EM31.

Los trastornos psiquiátricos tienen un papel importante en la EM, sobre todo la depresión y la ansiedad, que han sido asociadas con unas tasas eleva-das de ideación suicida y autolesiones, en comparación con aquellos cuyos niveles de ansiedad y depresión son leves o nulos. El nivel de discapacidad neurológica parece no ser un factor de riesgo para el suicidio. Estos trastornos también se han visto asociados con la actividad de la enfermedad32. Conforme la EM va avanzando y hay un aumento de la discapacidad, esta tiene un im-pacto mayor en los pacientes, lo que disminuye la calidad de vida.

A día de hoy existe un enfoque más amplio sobre la población de EM acerca de la depresión y la cognición. En cambio, son pocos los estudios que se han centrado principalmente en la ansiedad en pacientes con EM. En

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un reciente estudio se ha observado que la ansiedad es más frecuente en la enfermedad que la depresión. Durante el estudio longitudinal se vio que los pacientes presentaban niveles más altos de ansiedad en los años posteriores al diagnóstico. Lo mismo en otro estudio, donde se vio que la prevalencia del trastorno de ansiedad era del 18,6 %. Estos estudios observaron que en la ma-yoría de los casos los trastornos de ansiedad no habían sido diagnosticados, habiendo diagnosticado y tratado al 34 % de pacientes con EM que tenían trastorno de ansiedad. La ansiedad fue unos de los primeros síntomas obser-vados antes de que fueran diagnosticados de EM33. Y esta tiene un impacto directo en la evolución de la patología. Se ha visto a lo largo de diferentes estudios, donde comparaban a pacientes de EM con recaídas agudas de la enfermedad y sin recaídas, que el primero de estos grupos presentaba niveles más altos de ansiedad comparados con el grupo de remisión o con la pobla-ción general31,33.

Dentro de la ansiedad, podemos distinguir la ansiedad rasgo de la ansiedad estado. La ansiedad rasgo es aquella que es inherente a la persona; es decir, está relacionada con la manera en que la persona percibe y responde ante si-tuaciones peligrosas34. La ansiedad estado se define como aquel estado emo-cional transitorio de ansiedad unida a sentimientos subjetivos de nerviosismo, tensión y aprensión35.

Los resultados obtenidos por nosotros refuerzan estas conclusiones. En cuanto al nivel de depresión, estos se mostraron por encima de la normali-dad, mostrando para esta población una media de depresión leve. Y en cuan-to a la percepción de ansiedad, tanto tipo rasgo como estado, también se encuentran elevadas. Concretamente, los niveles de ansiedad rasgo eran más altos (24,8 ± 12,8) que los de la ansiedad estado (22,1 ± 8,91).

Relación entre ansiedad y depresión en pacientes de EM

Los síntomas de la ansiedad son más diversos que los de la depresión, por lo que suelen ser más difíciles de detectar, además de que hay una mayor superposición de los síntomas de ansiedad36. Sin embargo, hay varios estu-dios que han encontrado asociaciones significativas entre la ansiedad y la

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depresión31-33. Un estudio prospectivo de dos años observó que la depresión predecía a la ansiedad, y esta posteriormente predecía la depresión; por lo que se concluyó con que la depresión fue el elemento más importante asociado con la ansiedad.

Como hemos visto anteriormente, algunos estudios han asociado la de-presión y la ansiedad con la EM. Pero a lo largo del actual estudio, hemos querido averiguar si existía algún tipo de asociación entre los distintos tipos de ansiedad (rasgo y estado) y la depresión, y hemos podido observar que sí se dan correlaciones significativas tanto en la ansiedad rasgo como en la ansiedad estado en relación con la depresión. Además, cabe señalar que entre ambos tipos de ansiedad también se observa una correlación significativa.

Niveles de IL-6 en suero de pacientes con EM

La IL-6 tiene un papel relevante sobre el sistema neuroinmune. Además, a nivel del sistema inmune se localiza especialmente en las zonas de des-mielinización, por lo que se acepta como biomarcador de la EM10. Nuestros resultados se encuentran en esta línea, ya que encontramos que para pacientes con EM sus niveles a nivel periférico en suero sanguíneo se sitúan muy por encima de los valores normales.

Niveles de cortisol en saliva de pacientes con EM

El cortisol es un biomarcador que responde a los niveles de estrés biológi-co, además de interferir en la regulación de distintas funciones en el cuerpo como el funcionamiento de sistema inmunológico e inflamatorio, por lo que sus niveles en concentraciones elevadas pueden estar relacionados con enfer-medades neurodegenerativas que cursen con alteraciones emocionales, como podría ser el caso de la EM. Nosotros hemos pretendido cuantificar estos niveles para nuestra población de estudio y, efectivamente, estaban muy por encima de la normalidad asumida a esa hora del día.

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Relación entre la producción de IL-6, y los niveles de ansiedad y depresión para la enfermedad

La relación entre los niveles de inflamación y la percepción de ansiedad se ha podido evidenciar. En los últimos años se ha visto que los niveles altos de la proteína C reactiva, el factor de necrosis tumoral y la IL-6 entre otros, evi-dencian que existe una desregulación inmune. Estos datos van de la mano con la teoría de que diversos síntomas, entre los que se encuentra la ansiedad, son resultado de niveles de inflamación elevados37. Esto se confirma para enferme-dades que cursan con inflamación. En este sentido, en un estudio realizado en pacientes cardíacos que iban a someterse a una cirugía cardíaca, se observó que había concentraciones más elevadas de IL-6 después de la cirugía, lo que se asoció a la falta de sueño, que a su vez se vinculó con ansiedad en los pacientes después de la intervención quirúrgica38.

También en situaciones traumáticas se aprecia esta asociación. En un estu-dio donde se analizó si había relación entre diversos marcadores, entre ellos la IL-6, con el trastorno de ansiedad en niños que habían pasado por eventos traumáticos, se vio que aquellos que habían sido diagnosticados con trastorno por ansiedad tenían niveles más altos de IL-639.

Sin embargo, en otro estudio en el que se tenía como objetivo identificar los mediadores inmunitarios que reflejen la ansiedad y el estado de ánimo en adultos jóvenes sanos, los resultados mostraban unos niveles de IL-6 que no se asociaban significativamente con la ansiedad40. Por lo que se puede deducir que la relación entre ambas variables se da solo en circunstancias patológicas, y no en individuos sanos que presentan niveles altos de ansiedad.

En cuanto a los resultados de nuestro estudio, también se observó relación entre los niveles elevados de ansiedad estado y los niveles elevados de IL-6 en suero. En cambio, no se observó esta correlación de la citoquina con los niveles de ansiedad rasgo.

Por otra parte, en la relación de la IL-6 con la percepción de depresión, los avances tanto en genética como en biología molecular han llevado a identificar asociaciones entre los genes implicados en la regulación del sistema inmuni-tario y el aumento del riesgo de enfermedades psiquiátricas. A lo largo de un estudio donde se comparaban distintos niveles de citoquinas con distintos tras-tornos psiquiátricos, entre ellos la depresión, con un grupo control, se halló que

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Cuantificación y relación de los niveles de depresión, ansiedad, il-6 y cortisol...

los niveles de IL-6 estaban aumentados significativamente en comparación con la muestra de control y que al tratar la enfermedad aguda los niveles de IL-6 disminuyeron. Además, en aquellos pacientes en los que su depresión era cróni-ca se observaron niveles más altos de IL-6 en comparación con los controles41.

En cánceres avanzados es común que los pacientes padezcan depresión, lo que dificulta la adherencia al tratamiento y, por tanto, disminuye la calidad de vida y el tiempo de supervivencia, ya que se reduce la capacidad del sistema inmunitario para identificar y eliminar las células tumorales. La depresión y la calidad de vida están relacionadas con cambios de concentración de los niveles de citoquinas, aunque no se conocen con exactitud los mecanismos involucra-dos. En este estudio se comparó los niveles de citoquinas con pacientes de cán-cer de pulmón. Se encontró que, en aquellos con depresión leve y moderada, en comparación con los pacientes sin depresión, presentaban niveles significa-tivamente más elevados de IL-6, con una tendencia a tener niveles más altos cuando la depresión es más grave42.

También pacientes con depresión asociada a la ideación suicida presentan niveles más altos de IL-6 en comparación con los pacientes sin pensamientos suicidas43-45.

También se ha podido observar que para el tratamiento de la hepatitis C, al usar IFN-α, pueden aparecer síntomas psiquiátricos, que se han relacionado con una elevación de citoquinas, incluida la IL-6, dado que esta desempeña un pa-pel importante en la aparición de síntomas depresivos. En este estudio también se ha podido demostrar que aquellos pacientes con un historial de trastorno de-presivo o ansiedad tenían un riesgo mucho más elevado de padecer un episodio depresivo durante la terapia antiviral46.

En cambio, en los resultados de este estudio no se ha podido encontrar una correlación entre los niveles de depresión de los pacientes con EM y los niveles en suero sanguíneo de la IL-6.

Relación entre la producción de cortisol, y los niveles de ansiedad y depresión para la enfermedad

En un estudio realizado en mujeres adolescentes cuya madre presentaba o no trastornos psiquiátricos, se observó que las adolescentes con antecedentes

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maternos de algún trastorno mental, entre ellos la depresión, presentaban ni-veles de cortisol más altos a los 30 minutos de despertarse que aquellas que sin antecedentes maternos con trastornos psiquiátricos. Por otro lado, también se observó que existía una relación similar en los hijos cuyas madres habían sido diagnosticadas con ansiedad, mostrando niveles elevado de cortisol a los 30 minutos de levantarse14.

En cuanto a la enfermedad de estudio, en varios trabajos se ha visto que los niveles de cortisol son más elevados en pacientes con EM, lo que señala que en el eje HPA hay una hiperactividad. Distintas hipótesis apuntan a que estos niveles influyen en la percepción de depresión durante el transcurso de la EM, ya que se han encontrado niveles más altos de cortisol en los pacientes de EM deprimidos. En pacientes con EMRR, se ha observado niveles más altos de cortisol en comparación con el grupo control de personas sanas; además de encontrar niveles más bajos durante recaídas agudas de la etapa estable de la EM47.

En nuestro estudio se han encontrado niveles altos de cortisol, pero no se ha encontrado correlación ni con la depresión ni con la ansiedad rasgo o estado. Esto puede deberse a que las muestras recogidas de cortisol fueron en saliva por la mañana; por lo que los niveles de cortisol pueden estar in-fluenciados por las vivencias estresantes puntuales de las últimas horas de los pacientes y no por un proceso inflamatorio crónico. Por lo tanto, en algunos estudios sí que se ve una clara relación entre el cortisol y los niveles de ansie-dad y depresión, pero en otros, no, lo cual implica que deben llevarse a cabo más investigaciones y tener en cuenta el método de recogida de las muestras de cortisol, para que estén lo menos influenciadas posibles por situaciones estresantes puntuales, obteniendo conclusiones más esclarecedoras.

concluSioneS

Las conclusiones del estudio fueron las siguientes: Se observó que, como consecuencia de la enfermedad, el estado emocional

de enfermos de EM aparece alterado en relación a los niveles de ansiedad y depresión valorados en el estudio.

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A su vez, el nivel de ansiedad de enfermos de EM se mostró aumentado respecto a los valores normales, tanto en la ansiedad estado como en la ansie-dad rasgo. El nivel de depresión de enfermos de EM era aumentado respecto a los valores normales. La ansiedad rasgo y estado se correlacionan con la percepción de depresión en enfermos de EM.

Finalmente, en cuanto a las variables fisiológicas, los niveles de IL-6 en suero de pacientes de EM se encuentran elevados; los niveles de cortisol en saliva en estos pacientes también son elevados; los niveles de IL-6 se relacio-nan únicamente con la ansiedad estado percibida por los pacientes de EM y no con la percepción de depresión; mientras que los niveles de cortisol en sa-liva no se correlacionan con ninguna de las variables emocionales analizadas.

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Luisa Seco Lozanoa*, Sacramento Pinazo Hernandisb y Agustín Domingo Moratallac

Fechas de recepción y aceptación: 2 de julio de 2019, 3 de septiembre de 2019

PERCEPCIONES ACERCA DEL CUIDADO Y EL CUIDAR DE LAS PERSONAS MAYORES EN DIÁLISIS

PERCEPTIONS ON TAKING CARE OF ELDERLY PEOPLE IN DIALYSIS TREATMENT

reSumen

Introducción: Las personas mayores con enfermedad renal crónica que reciben diáli-sis requieren un cuidado complejo durante un período de tiempo ilimitado. Esta situación plantea nuevos retos para el sistema de cuidados. Objetivos: El objetivo de este trabajo es analizar las vivencias de las personas mayores en diálisis identificando cuáles son sus per-cepciones y significados acerca del cuidado. Material y Métodos: Se diseñó una entrevista semiestructurada que aborda tres áreas: tradición, transmisión y responsabilidad del cuidado. Para su análisis narrativo se utilizó el método comparativo constante, así como el análisis línea por línea. Finalmente, las categorías y temas emergentes se contextualizaron desde el abordaje hermenéutico. Resultados: El análisis de los datos hizo emerger tres áreas: 1. Área de tradición y cuidado: La generación de personas mayores está viviendo un cambio de mo-delo de cuidado. 2. Área de transmisión y cuidado: Las mujeres han sido desde siempre las encargadas de transmitir el cuidado, pero esto está cambiando. 3. Área de responsabilidad y cuidado: Las familias se sienten solas ante el cuidado crónico. Del análisis de los datos surgen también tres temáticas en la reflexión hermenéutica: 1. La soledad es muy mala. 2. No

a Diálisis Peritoneal. Hospital General Universitario de Valencia.* Correspondencia: Hospital General Universitario de Valencia. Diálisis Peritonal. Avenida Tres

Cruces s/n. 46014 Valencia. España. E-mail: [email protected] Facultad de Psicología. Universidad de Valencia.c Facultad de Filosofía. Universidad de Valencia.

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querer ser una carga para la familia. 3. Desesperanza: La duración de la enfermedad crónica no se puede estimar. Conclusiones: Las personas mayores en diálisis están viviendo un cam-bio en el modelo de cuidado, desde la tradición familista en la que es la mujer la encargada de proporcionar el cuidado y transmitirlo. A su vez, sienten que la responsabilidad del cuidado no puede recaer en solitario en las familias y temen el olvido del cuidado como valor por par-te de la sociedad. Además, surgen tres temas que les preocupan especialmente: la soledad, la dependencia y cómo va a discurrir la última etapa de sus vidas. El sentimiento de soledad, el miedo a ser una carga para sus familias y sobre todo perder autonomía se unen a la ansiedad que supone enfrentarse a la incertidumbre acerca del deterioro y la muerte.

Palabras clave: diálisis, cuidado, personas mayores.

abStract

Introduction: Elderly people suffering from chronic kidney disease who receive dialysis require complex care for an unlimited period of time. This situation poses new challenges for the care system. Objectives: The aim of this study is to analyze elders’ experiences with dialysis, identifying their perceptions and meanings about care. Material and methods: A qualitative approach combining both hermeneutics and narrative analysis is used. Results: El-derly people in dialysis are experiencing the change of a traditional model of care. They feel that the responsibility for care cannot be faced alone by families and they fear neglect by a large part of society. On the other hand, there are three concerning issues for them about their experience in dialysis: loneliness, dependence and how they will live the last stage of their lives. Discussion: More studies are needed to describe and analyse the experience of elderly people in dialysis if we want to make a truly holistic approach to chronic disease.

Keywords: dialysis, care, elderly people.

introducción

El número de personas mayores que necesitan tratamiento renal sustituti-vo, ya sea diálisis peritoneal o hemodiálisis, no cesa de aumentar. Según el informe editado por la Sociedad Española de Nefrología en 2018, el segmen-to de población que concentra el mayor número de pacientes que necesita diálisis es el de las personas mayores de 75 años, seguida de cerca por los que tienen entre 65 y 74. Las personas de más de 65 años representan casi el 50 % del total de nuevos casos1.

En nuestro entorno, el sistema de cuidados de tradición familiar, represen-tado en su mayoría por las mujeres, ha sido hasta ahora el modelo en el que se sustentaba el cuidado informal2.

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Percepciones acerca del cuidado y el cuidar de las personas mayores en diálisis

En España, cuando hablamos de cuidados, la variable de género importa: “La persona que fundamentalmente cuida de los hombres mayores que nece-sitan ayuda es su cónyuge, seguida de su hija. En el caso de las mujeres mayo-res que necesitan ayuda, son las hijas quienes se hacen cargo de los cuidados, seguidas de otros familiares y amigos. Por tanto, la hija de edad intermedia suele ser el pilar del cuidado en España”3.

Los cambios sociodemográficos, el acceso de las mujeres al mundo labo-ral, la disminución de la familia numerosa son algunos de los factores que han hecho surgir la llamada “crisis del cuidado”4.

Este contexto conforma una realidad cambiante y compleja a la que las personas mayores y sus familias han de enfrentarse cuando comienzan un programa de diálisis. Al impacto de la enfermedad se le han de sumar los cambios en el modelo de cuidado tradicional ya mencionado5.

En pacientes mayores de 65 años, el deterioro funcional en los primeros seis meses después de iniciar la diálisis es altamente prevalente. El riesgo es mayor en pacientes mayores y frágiles. La pérdida en el estado funcional se debe principalmente a la disminución de las actividades instrumentales de la vida diaria. Además, el inicio de la diálisis se acompaña de un aumento en la carga del cuidador6.

Los cuidadores desempeñan un papel vital en la prestación de apoyo a adultos con una condición crónica o deterioro cognitivo o físico. La baja alfa-betización en salud de los cuidadores tiene el potencial de generar un impacto sobre la provisión de atención adecuada y, en consecuencia, los resultados de salud del receptor de atención7.

El cuidado al paciente renal es un cuidado altamente tecnificado, complejo y de un gran impacto económico, familiar y social. Los pacientes mayores precisan una diálisis “adecuada” diferente de la de los más jóvenes. La razón de ello está en sus diferentes patrones de comorbilidad. Pero es la edad bio-lógica la realmente importante y no la cronológica, puesto que es la biológica la que influye en el pronóstico y la que determina el tipo y pauta de diálisis más adecuada8.

El manejo de los pacientes de edad avanzada en hemodiálisis ha recibido una atención cada vez mayor en los últimos años, no solo por el número cre-ciente de esta población, sino también por la creciente comprensión de que este sector tiene un perfil único de necesidades médicas y sociales9.

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La necesidad de cuidados de las personas mayores en diálisis no se limita a la técnica (hemodiálisis o diálisis peritoneal), sino que incluye toda una serie de cuidados y autocuidados dirigidos a la enfermedad renal crónica terminal que precisan continuidad en el domicilio, ya que incluyen: la dieta, la medi-cación, la toma de tensión arterial y el cuidado del acceso vascular. En el caso de la diálisis peritoneal, al tratarse de una técnica domiciliaria basada en el autocuidado, la necesidad de este compromiso es aún mayor. Algunos autores además hablan de la necesidad de cuidados intangibles como el apoyo, el áni-mo, la escucha, la autonomía, la toma de decisiones y las relaciones10.

Por otra parte, las personas mayores en diálisis están más interesadas en mantener sus funciones físicas y mentales, así como en limitar el dolor y el sufrimiento, que en los parámetros clínicos en sí11,12. Esto significa que las decisiones terapéuticas han de orientarse hacia los objetivos de las personas mayores individualizándolas. Para ello es imprescindible realizar más estu-dios sobre las vivencias de las personas mayores en diálisis.

El objetivo en este trabajo es analizar la experiencia de las personas ma-yores en diálisis ante estos cambios y qué tipo de adaptaciones realizan para atender las necesidades de cuidados de larga duración.

material y métodoS

Con la intención de profundizar en las vivencias se ha escogido un abor-daje cualitativo. Este trabajo presenta las características de una investigación hermenéutica, basada en la mirada filosófica de Paul Ricoeur13,14, entendiendo la hermenéutica como la perspectiva que pone de manifiesto el carácter narra-tivo de la experiencia humana13.

Diseño del estudio

Una vez analizada la literatura científica sobre los cuidados y el arte de cuidar se diseñó una entrevista semiestructurada en la que se abordaban tres aspectos del cuidado a los que hemos denominado: tradición (¿Cómo se en-tendía el cuidado hace años en su familia? ¿Cómo lo percibe ahora?), respon-

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sabilidad (¿De quién cree que es responsabilidad el cuidado?) y transmisión (¿Quién le enseñó a usted cómo se cuida? ¿A quién le gustaría transmitir su forma de ver el cuidado?). Se recogieron también datos sociodemográficos (edad, sexo, estado civil, nivel de estudios, tipo de convivencia, necesidad de ayudas para el cuidado, tiempo que llevan en tratamiento de diálisis).

Población y muestra

Los criterios de inclusión para formar parte de la muestra fueron estar en tratamiento en el Programa de Hemodiálisis Crónica o en el Programa de Diálisis Peritoneal del Hospital General, y haber nacido entre 1932 y 1946. La intención era analizar el modo de pensar sobre el cuidado en las personas mayores en diálisis que habían sido educados en una tradición acerca del cuidado, con un contexto histórico, cultural y sociodemográfico diferente del actual.

Se realizaron entrevistas hasta conseguir la saturación de datos, por lo que la muestra fue universal y suficientemente representativa. En total se entrevis-tó a 9 hombres y 3 mujeres. Todas las personas entrevistadas necesitan diáli-sis para poder vivir, convirtiendo este tratamiento en un tratamiento crónico, ya se trate de hemodiálisis o de diálisis peritoneal.

Procedimiento

Tras obtener el consentimiento informado del Comité Ético de Investiga-ción Clínica de la Fundación de Investigación del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia (01/2018), las entrevistas fueron grabadas en audio y posteriormente transcritas en su totalidad. La duración de las entrevistas osciló entre 12 y 20 minutos. Se utilizó un diario de campo in situ con anota-ciones contextuales. Las entrevistas se realizaron entre abril y junio de 2018 en el Servicio de Nefrología del Hospital General Universitario de Valencia.

Para el análisis se utilizó la comparación constante junto al análisis línea a línea.

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Mediciones. Plan de análisis

El texto que se analiza ha sido tratado de la siguiente manera: en primer lugar, se realizó una transcripción cronológica de las entrevistas; es decir, las transcripciones se realizaban en el orden de recogida, y se incorporaban al texto las anotaciones del diario de campo junto a las reflexiones teóricas. En segundo lugar se realizó la codificación abierta: análisis línea por línea, exa-men del documento entero y formulación de preguntas utilizando el análisis comparativo constante. Finalmente, se llevó a cabo una reflexión hermenéu-tica, explorando la aparición de temas y subtemas de relevancia que surgen espontáneamente en las narraciones desde el análisis del contexto social, his-tórico y personal.

Como medida de validez y coherencia interna dos investigadores ajenos al estudio refrendaron los temas, categorías y subcategorías codificadas.

Consideraciones éticas

El estudio ha cumplido en todo momento con las consideraciones éticas pertinentes y declara no tener ningún conflicto de intereses.

reSultadoS

Datos sociodemográficos (véase tabla 1)

La edad de los participantes fue de 59 a 84 años, con estudios básicos o primarios. Más de la mitad viven solos y tienen restricciones importantes para las actividades de ocio, posiblemente debido a la propia técnica de diá-lisis. Prácticamente todas las personas en hemodiálisis necesitan algún tipo de ayuda para el autocuidado; mientras que las personas en diálisis peritoneal son totalmente independientes para su autocuidado y para la realización de la técnica. El tiempo que llevan en diálisis varía desde los 2 años hasta los 17. El 40 % de las personas entrevistadas iniciaron tratamiento renal sustitutivo

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con diálisis peritoneal para, posteriormente, pasar a hemodiálisis (que es la trayectoria habitual, ya que la técnica de diálisis peritoneal tiene un tiempo de vida útil diferente para cada persona).

TABLA 1 Datos sociodemográficos1

DATOS Hemodiálisis (N=7) Diálisis peritoneal (N=5)

Edad Edad (69-84 años) Edad (59-83 años)

Género 85,7% Hombres 60 % Hombres

Tiempo que lleva en HD Entre 2 años y 17 años Entre 7 meses y 3 años

Situación laboral 100 % Jubilados 100 % Jubilados

Estado civil 71,42 % Casados 28,4 % Viudos

60 % Casados 20 % Viudos

20 % Separados

Nivel de estudios28,4 % Primaria

14,2 % Secundaria57,14% Grado medio (FP)

80 % Sin estudios20 % Grado medio (FP)

Zona residencia 100 % Urbana 100 % Urbana

Pueblo/localidad 100 % Valencia 100 % Valencia

¿Vive solo? 85,5 % No 14,5 % No

¿Conoce y/o utiliza las nuevas tecnologías? 71,6 % No 28,4 % No

¿Cómo es su estado de salud?

28,4 % Bastante bueno (soy fuerte)

14,2 % Simplemente bueno14,2 % Regular28,4 % Precario

(he perdido mucho)14,2 % Fatal

71,6 % Bastante bueno (soy fuerte)

85,8 % Simplemente bueno85,8 % Regular

71,6 % Precario (he perdido mucho)

85,6 % Fatal

¿Padece alguna enfermedad o problema de salud?

EPOC (1)Corazón (13 casos)

Ceguera (1)Artrosis (1)

Parkinson (1)Ictus (1)

Ninguno (2)Psoriasis (1)Diabetes (1)

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DATOS Hemodiálisis (N=7) Diálisis peritoneal (N=5)

Dedica tiempo a su cuidado…

Revisiones médicas 100 % Si 100 % Sí

Dieta adecuada 100 % Sí 100 % Sí

Higiene y aseo personal 71,6 % Sí 100 % Sí

Descanso/sueño 71,6 % Sí 80 % Sí

Medidas rehabilitadoras 71,6 % Sí 80 % Sí

Ejercicio físico adecuado 85,8 % Sí 85,8 % Sí

Toma de medicación adecuada 100 % Sí 100 % Sí

Ocio y actividades recreativas 42,86 % Sí 60 % No

Relaciones afectivas y sociales 71,6 % Sí 28,4 % No

Análisis narrativo de las áreas propuestas (véase tabla 2)

TABLA 2 Resultados del análisis narrativo

Análisis narrativo Análisis del texto línea por línea y comparando constantemente las citas relevantes hasta elaborar las siguientes conclusiones para cada área propuesta.

TradiciónViven un cambio significativo, ya que crecieron en un modelo donde el cuidado era ejercido por las mujeres dentro de una familia extensa. Esta tradición del cuidado no puede mantenerse en la actualidad.

TransmisiónDescriben cómo los vínculos del afecto y el cariño son los que favorecen la transmisión del cuidado y de su aprendizaje. Para esta generación esta transmisión se representa en la figura materna.

Responsabilidad Vivencian una dicotomía entre la necesidad de una responsabilidad pública, pero también privada o personal.

Área de TradiciónAnte la pregunta de cómo percibían el cuidado antes hay muchas simili-

tudes en todas las narraciones. El eje central de sus recuerdos se basa en una familia numerosa: padres, hermanos, hermanas, tíos, tías, primos, primas. El cuidado era ejercido por la figura materna en casi todos los casos; si esa figu-

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ra materna no estaba, este cuidado pasaba a manos de una tía o una hermana mayor. Siempre era una mujer. A veces, esa mujer solo se llevaba unos pocos años con aquellos a los que tenía que cuidar:

Como mi madre faltó me fui con mi tía, ella era la que me crío hasta que me casé. HD3

Mi madre trabajaba… éramos siete hermanos…mi hermana mayor también trabajaba y yo estaba a cargo de la tercera... yo tenía 7 años, con que tú ve-rás… DP3

Yo a los 7 años ya estaba trabajando. DP1

También presenciaron cómo los abuelos en las familias gozaban de gran respeto y consideración:

En mi casa el mejor plato, el mejor sitio, lo mejor era para los abuelos. Mi ma-dre dejaba lo que fuera por atenderlos. En mi casa se les tenía un gran respeto, mi madre y mi padre siempre les preguntaban qué les parecía esto o aquello, eso a mí se me ha quedado grabado. DP3

Yo he visto cómo mis padres cuidaban a sus padres, para ellos no era una obli-gación, era algo natural, que les nacía, eso es lo que yo he hecho luego cuando formé mi familia. HD4

Sienten que en la actualidad ese respeto y esa naturalidad en el cuidado ya no es lo que ellos vivieron. Ahora su familia está también pendiente de ellos, pero no conviven en el mismo domicilio y se ejerce un cuidado con más des-apego:

Yo cuidé a mi mujer hasta que faltó, fueron cinco años durísimos, ella tenía Alzheimer… ahora vivo solo, bueno mis hijas me han puesto un cuidador por la noche, una chica viene por la mañana… se llevan mi dinero. Mis hijas me llaman por teléfono, me preguntan cómo estás, esas cosas… pero yo es como si estuviera solo. HD2

Yo vivo sola, pero es que yo quiero vivir en mi casa, mientras yo pueda, yo no quiero ser una carga para nadie. Tengo mis ahorrillos y de ahí pago a una chica

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que me ayuda al aseo, con la compra, la comida esas cosas… Pero mientras yo pueda quiero estar en mi casa y no molestar a mis hijas. HD3

De las entrevistas se deduce cómo ellos mismos han sido también cuidado-res, saben lo que es cuidar, lo han practicado hasta que han podido. Su mayor deseo es valerse por sí mismos el máximo tiempo posible, ser autónomos y no depender de nadie.

Estas personas han vivido un cambio radical en tan solo una generación. Se ha pasado de asumir el cuidado de los mayores incluyéndolos en la diná-mica familiar, compartiendo el domicilio y la vida cotidiana, a que el cuidado les sea prestado en su propio domicilio, bien por la familia, bien, en muchas ocasiones, con la ayuda indispensable de cuidadoras informales remuneradas.

La adaptación a este cambio es difícil. La opción a la que recurren consiste en buscar un cuidado informal no familiar. Para ello ponen en juego todos sus recursos económicos. Pero a pesar de poder tener este recurso la sensación de soledad prevalece.

Área de TransmisiónCuando se les pregunta quién les transmitió cómo se cuidaba la respuesta

es unánime: la figura materna. Además, es la persona que más influye y que transmite valores como la paciencia, la abnegación, la bondad y la generosi-dad. También algunos hombres cuando escogen pareja es la mujer que eligen la que se convierte en su referencia para el cuidado.

Por otra parte, a ellos les gustaría transmitir su visión del cuidado a su familia más cercana. Sobre todo cómo afrontan ellos la enfermedad. Esta in-tención de transmitir su visión del cuidado dota de sentido los esfuerzos por afrontar la pérdida y la enfermedad de la mejor manera posible:

Mi madre era muy abnegada y tenía mucha paciencia, pues no se quejaba nunca. Pendiente de los demás. HD3

Pues mi madre fue para mí algo fundamental, ¿te quieres creer que a mis años aún me hace falta?. DP3

Me gustaría transmitirlo a mis nietos: en la vida hay circunstancias muy duras, como la diálisis, pero hay formas de encontrar la fortaleza de seguir… HD2

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La transmisión del cuidado se realiza mediante un vínculo de cuidado y en el ámbito familiar. Las personas mayores han aprendido de diferentes cir-cunstancias, algunas de ellas muy adversas, y ese cuidado expresa valores intangibles como la preocupación, el cariño, la amabilidad, la paciencia, la abnegación o la generosidad.

Mi madre es la que más me influyó. HD2

Yo creo que en mi familia fue mi madre, y no solo cuando era pequeña; me influyó también de mayor. HD3

Pues mi madre, desde luego. DP3

Con el paso del tiempo hay un relevo en la figura del cuidado, y suele ser el cónyuge (en este caso mayoritariamente las mujeres) quien se transforma en la gran transmisora del cuidado.

Tengo a la mujer siempre pendiente de mí, tengo que avisarla cuando me conectan y me desconectan. Ahora tiene que traerme y recogerme mi cuñado porque ya no puedo venir solo. HD7

Mi mujer sola no puede conmigo, así que nos recomendaron a una persona, estamos muy contentos con ella. Esta persona me ayuda a ducharme, a movi-lizarme y a acostarme sobre todo... HD5

Área de ResponsabilidadLas personas mayores en diálisis sienten que el cuidado es cosa de todos:

casi todos creen que la Administración pública es la máxima responsable de sus cuidados, pero sienten que la sociedad no ve sus necesidades con la mis-ma relevancia con que es vivida por ellos y sus familias:

Todos tenemos una responsabilidad. Yo siempre digo que la familia es la res-ponsable principal del cuidado. Del cabeza de familia, claro, pero la sociedad tiene una responsabilidad muy grande. DP3

Pienso que es la administración la que debe de cuidar al enfermo. En esa ad-ministración entran los hospitales evidentemente. HD1

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El Estado tiene la responsabilidad de velar por quien necesita más cuidados. HD3

No es como antes, no es como yo lo he vivido. Yo asumí esa responsabilidad (el cuidado) por inercia o por cariño o por lo que sea, y yo a mis padres no los llevé a ningún sitio. HD2

Son personas que han trabajado mucho y sienten que han participado en la construcción de una sociedad mejor. Un ejemplo que lo demuestra es que ninguna de estas personas tiene estudios superiores; sus orígenes fueron muy humildes, todas tuvieron que trabajar desde muy jóvenes, muchos han cui-dado a sus padres o cónyuges enfermos y todos han podido dar a sus hijos estudios superiores universitarios (cosa de la que se sienten muy orgullosos). Ahora sienten que son un “estorbo” para esa misma sociedad que han contri-buido a construir.

Perciben además como un logro poder desplazar la responsabilidad tra-dicional que recaía en las familias y “liberar” así a sus hijos y familiares del cuidado. Aunque el cuidado está siempre presente en el vínculo, si disponen de los medios económicos necesarios, prefieren su independencia y autono-mía antes que el cuidado por parte de un familiar.

Esta responsabilidad del cuidado, prefiero que mis hijas no las tengan conmi-go. Yo prefiero pagarme una mujer. Porque ellas ya tienen su trabajo, y sus hijos y yo... me niego mientras pueda. HD3

Yo tuve a mis padres conmigo hasta que murieron y eso con mis hijos no va a pasar. Ellos ya no piensan así. Nadie piensa ahora así. No porque nos quieran menos. Es la mentalidad de hoy. HD2

Reflexión hermenéutica de las narraciones

Se encuentran tres temas de especial relevancia que surgen reiteradamente en las narraciones: “La soledad es muy mala”, “No quiero ser una carga para mi familia” y desesperanza: “¿Cuánto va a durar esto?” (véase tabla 3).

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TABLA 3 Resumen de los resultados del análisis hermenéutico

Análisis HermenéuticoAparecen 3 temas de manera espontánea en las narraciones y surgen del propio contexto del cuidado en diálisis.Tema 1. La soledad es muy malaLa vivencia de la soledad aparece con mucha frecuencia en las narraciones. Las personas mayores buscan adaptaciones a su vida en diálisis creando relaciones en el contexto sanitario, pero la soledad del hogar es vivida como una pérdida muy importante.Tema 2. No quiero ser una carga para mi familiaEl temor a la dependencia, la realidad del cuidado informal/familiar hace que las personas mayores en diálisis intenten tomar medidas para paliar sus necesidades de cuidado de la forma más autónoma posible.Tema 3. Desesperanza: ¿Cuánto va a durar esto?La incertidumbre del proceso crónico convierte el día a día de las personas mayores en diálisis en un reto para mantener la esperanza de una vida digna.

Tema 1: La soledad es muy malaEste tema surge con mucha frecuencia en las narraciones. Aunque no se

había preguntado por él explícitamente en las entrevistas cuando las perso-nas comparan cómo vivieron el cuidado en su infancia, juventud y madurez y cómo viven el cuidado en su vejez aparecen las expresiones acerca de la soledad.

Hay que resaltar que más de la mitad de las personas entrevistadas viven solas; si a esto añadimos la experiencia de ser viudo/a, de tener los hijos lejos y la necesidad del tratamiento continuo de diálisis con toda la pérdida de sa-lud conlleva, el sentimiento de soledad se agudiza.

En ocasiones, acudir a la propia terapia de hemodiálisis o a las consultas ambulatorias de Diálisis Peritoneal supone para estas personas un pequeño respiro a su cotidiana soledad. El contacto continuado en el tiempo con el personal sanitario se vuelve familiar debido a la cronicidad de la enfermedad. También el contacto con otras personas enfermas en su misma situación; so-bre todo en hemodiálisis, este compartir acrecienta el sentido de pertenencia. Se felicitan las fiestas y cumpleaños, y se preocupan cuando hay algún sillón vacío, o algún compañero sufre un problema agudo. Pero esta interacción

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no sustituye en modo alguno la sensación de vivir esta etapa de sus vidas en soledad.

Tema 2: No quiero ser una carga para mi familiaEl fantasma de la dependencia ronda de cerca la vida de las personas ma-

yores en diálisis. La propia comorbilidad asociada a la terapia hace que se sientan aún más vulnerables si cabe. Tienen miedo de caerse, de perder au-tonomía, de no poder realizar su propio autocuidado y tener que depender de sus familias.

Si sus condiciones económicas lo permiten, toman medidas para paliar su necesidad de cuidados. Mayoritariamente pagan a una cuidadora informal y pactan con ella las condiciones del cuidado. Muchas veces es la propia familia, sin que la persona que contrata a la cuidadora pida la opinión de la persona mayor. Pero si pueden, las personas mayores prefieren escoger ellos mismos a sus cuidadores informales y poder tener capacidad para decidir si se sienten satisfechos con su elección.

Estas personas cuidaron a sus padres de una manera naturalizada, enten-dían que existía un compromiso de cuidado entre generaciones. En estos mo-mentos de sus vidas observan cómo la “mentalidad” acerca de la forma de cuidar ha cambiado; ya nadie “siente” el compromiso de cuidar, las genera-ciones más jóvenes no asumen el legado de cuidado, pero tampoco lo hace la sociedad.

Tema 3: Desesperanza: ¿Cuánto va a durar esto?Afrontar la propia muerte y la de los demás es posiblemente el hecho más

difícil de asumir para las personas mayores en diálisis. Estas personas, debido a su avanzada edad o a otros problemas de salud, no tienen opción al trasplan-te renal. Esta situación las aboca a la cronicidad de necesitar diálisis de forma permanente y saben que no puede ser eterna, que tiene un final.

A veces, el deterioro físico de los demás es un espejo en el que proyectan su futuro a corto o largo plazo. Otras veces, el temor a una complicación con la fístula o el catéter les hace replantearse el sentido de continuar con la terapia. Pero sobre todo el dolor y la inmovilidad que les provoca una gran dependencia es lo que más desesperanza les causa.

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También la desesperanza se relaciona con la soledad. Las ganas de seguir y afrontar todos los grandes y pequeños, pero cotidianos, retos de la diálisis son mayores cuando la persona siente que su enfermedad está siendo un ejemplo de superación para su familia y no un fastidio. Cuando miembros de esa fa-milia (nietos, sobrinos, hijos, nueras o yernos…) van a recogerlos a la salida de la sesión, o los acompañan a las visitas domiciliarias y comparten con ellos las tediosas rutinas del tratamiento se sienten menos desesperanzados.

Las personas mayores encuentran en muchas ocasiones muy difícil dotar de significado a su experiencia en diálisis. Hay sentimientos contradictorios, ya que saben que la diálisis les permite la vida, pero al mismo tiempo la con-diciona. Esta supeditación al tiempo de los desplazamientos y de las horas conectados a la máquina de diálisis junto a los efectos secundarios de la pro-pia diálisis, unidos a las importantes restricciones dietéticas y a las numerosas medicaciones diarias que han de tomar, hacen que el tratamiento de diálisis a lo largo de los años sea causa de pérdida de esperanza, pues no existe mejora posible, solo luchar por mantener una estabilidad.

diScuSión

Hay varias implicaciones prácticas de este trabajo que merece la pena des-tacar. Por un lado, el cambio de modelo tradicional de cuidado en un espacio tan corto de tiempo ha hecho que, como sociedad, no se hayan tomado las medidas necesarias para adaptarnos a las necesidades emergentes de cuidados de larga duración. Los cambios en la estructura demográfica que produce el envejecimiento repercuten en todos los aspectos de la vida social, económica y política, y también el tipo de cuidado que una sociedad necesita y/o ofrece15.

El problema de la responsabilidad de la atención y el cuidado de las perso-nas que padecen enfermedades crónicas tiene una doble dimensión: la pública y la privada. Por un lado, el estado de bienestar proporciona servicios sanita-rios y sociales a los ciudadanos con enfermedades crónicas a través de pro-gramas y planes de actuación, lo que conocemos por políticas públicas. Por otro lado, encontramos a la persona enferma y su red social cercana de apoyo, que pondrán en marcha estrategias para atender el día a día de las necesida-des, a través de lo que conocemos por autoatención y cuidados informales16.

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Investigaciones recientes subrayan que el 80,3 % de los pacientes en he-modiálisis tiene algún grado de dependencia para las actividades instrumen-tales de la vida diaria (57,5 % en grado moderado/severo) y 40,8 % para las actividades básicas para la vida diaria (9 % en grado moderado/severo). Por lo que el miedo de estas personas a presentar en algún momento pérdida de autonomía tiene una base muy real17.

Las personas mayores en diálisis acusan este cambio de modelo e intentan realizar adaptaciones como pueden. La primera y más importante es el des-plazar el cuidado que antes realizaba la familia al provisto por una cuidadora informal no familiar. Por otro lado, no se puede responsabilizar del cuidado exclusivamente a las familias. Como apunta Durán: “las administraciones públicas solo intervienen directamente en una proporción pequeña de las si-tuaciones que requieren responsabilización del cuidado de terceros”15. Así, aunque el cuidado es un asunto común, es una responsabilidad de todos. Este olvido social de la importancia del cuidado hace más hondo el sentimiento de soledad y la desesperanza de las personas mayores en diálisis.

En recientes estudios el hecho de vivir solo y con sentimientos de soledad se ha asociado independientemente con un mayor riesgo de mortalidad en las personas mayores18. En otras investigaciones las variables significativamen-te asociadas con la soledad en los adultos mayores fueron: sexo femenino, estado no casado, edad avanzada, ingresos bajos, nivel educativo bajo, vivir sola, relaciones sociales pobres, pocas y de baja calidad, salud deficiente de los pacientes y estado funcional deficiente19. Casi todas corresponden a las variables que emergen en la muestra de las personas entrevistadas.

También la incertidumbre se presenta como uno de los aspectos psicológi-cos que más preocupa a las personas en diálisis, así como la soledad y la de-pendencia que conlleva la comorbilidad20. Otros temas relevantes que surgen de las revisiones cualitativas son: la aparición de un nuevo yo dependiente de diálisis, una vida restringida, recuperar el control y las relaciones con los profesionales sanitarios21.

Por otro lado, el impacto emocional que la enfermedad renal y su trata-miento tiene sobre las personas mayores es muy grande. Desde otros abor-dajes cualitativos se han descrito tres tipos de impacto: el primero, cuando al interactuar con los proveedores principales de cuidado sienten que su trata-miento es una carga o una rutina; el segundo, enfrentarse a la organización

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del sistema sanitario, y el tercero es culpabilizarse a sí mismos pensando que se pudo haber evitado y tratar de construir un sentido a su enfermedad. Esta situación les lleva a sentir experiencias de abandono, soledad o alineación22.

En otro estudio, las personas en diálisis destacan la relevancia de la di-mensión social de la enfermedad nefrológica, al tratarse de una enfermedad crónica que requiere un tratamiento constante y que, según su percepción, no está libre de cierto estigma social que puede afectar a la relación con el entor-no social o laboral. Según su experiencia, la dependencia del tratamiento de diálisis supone una modificación de la vida personal y familiar no solo de la persona afectada, sino también de los cuidadores familiares, para quienes las personas en diálisis reclaman una mayor atención por parte del Sistema Sa-nitario Público23, así como la necesidad de apoyo a los cuidadores informales por parte de los profesionales sociosanitarios24.

Existe una necesidad urgente de generar reflexión y debate acerca de las necesidades de cuidados de las personas mayores que tienen enfermedades de larga duración y, en concreto, las que se encuentran en tratamiento de diálisis. Este trabajo plantea una orientación del cuidado como un valor y un compro-miso individual, familiar y social.

Una de las limitaciones de este estudio es que está centrado exclusivamen-te en las vivencias de las personas mayores en diálisis, y no se ha investigado las percepciones de sus familiares y/o de las cuidadoras informales no fami-liares. Estas perspectivas podrían ayudar a describir mejor la complejidad del cuidado de larga duración en la actualidad y quedan apuntadas para próximos trabajos.

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Pablo Selvi Sabatera*, Jose Carlos Titos Arcosb, Teresa Alonso Domínguezb, Moises Pascual Barrigab, Maria del Mar Sánchez Cataliciob y Maria

Ventura Lopézb

Fechas de recepción y aceptación: 25 de junio de 2019, 20 de julio de 2019

RIESGO DE DESNUTRICIÓN EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO

RISK OF MALNUTRITION IN CANCER PATIENTS

reSumen

Introducción: La prevalencia de malnutrición en enfermos de cáncer se estima alrededor del 40-80 %. Esta desnutrición en pacientes oncológicos está relacionada con un aumento no solo de mortalidad sino también de morbilidad. Objetivo: Determinar la desnutrición que presentan pacientes oncológicos con tumor sólido y como objetivo secundario especificar esta desnutrición en función del tipo de tumor, presencia o no de metástasis y administración o no de quimioterapia. Metodología: Estudio descriptivo y analítico con un total de 154 pa-cientes oncológicos con tumor sólido, 77 en el grupo de prequimioterapia y 77 en el de pos-quimioterapia (con al menos 6 ciclos de quimioterapia recibidos). Los parámetros recogidos fueron: tipo de tumor, existencia de metástasis y la administración o no de quimioterapia. El test que se aplicó fue la Valoración Subjetiva Global (VSG-GP). Resultados: 76 pacientes (47,4 %) presentaron niveles de desnutrición de grado B o C. En función del tipo de tumor los pacientes con cáncer de pulmón son los que más desnutrición presentan (69,9 %), seguido del digestivo, de colon y de mama. Teniendo en cuenta la existencia o no de metástasis, los pacientes sin metástasis que presentaban riesgo de desnutrición fue 48,6 % frente al 62,1 %

a Farmacia Hospitalaria. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. * Correspondencia: Hospital General Universitario Morales Meseguer. Farmacia Hospitalaria. Ave-

nida Marqués de los Vélez s/n. 30008 Murcia. España. E-mail: [email protected] b Farmacia Hospitalaria. Hospital General Universitario Morales Meseguer.

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de los pacientes metastásicos (p=0,03). Y en cuanto a la administración de quimioterapia, el grupo que no la había recibido presentó un 39 %, mientras que el que la recibió presentó un 55,9 %, siendo la diferencia significativa (p=0,036). Conclusiones: Los pacientes oncológi-cos presentan elevada desnutrición, pudiéndose observar que esta depende del tipo de tumor, la existencia de metástasis o la administración de quimioterapia.

Palabras clave: cáncer, desnutrición, quimioterapia, metástasis.

abStract

Introduction: Malnutrition prevalence in cancer patients is estimated around 40-80 %. This malnutrition in oncologic patients is related to an increase not only in mortality but also in morbidity. Objective: To determine malnutrition in oncologic patients with solid tumor and to specify this malnutrition based on tumor type, the presence of absence of metastasis and the use of chemotherapy or not. Methods: Analytic and descriptive study with a total of 154 oncologic patients with solid tumor, 77 in pre-chemotherapy group and 77 in post-che-motherapy group (with at least 6 chemotherapy cycles received). Parameters gathered were: tumor type, metastasis existence and administration or not of chemotherapy. The test applied was Subjective Global Valuation (VSG-GP). Results: 76 patients (47,4 %) presented B or C malnutrition grades. Based on tumor type, patients with lung cancer presented the highest malnutrition (69,9 %), followed by digestive, colon and breast cancer. Taking into account the presence or absence of metastasis, 48,6 % of patients without metastasis presented mal-nutrition risk, facing the 62,1 % of metastatic patients (p=0,03). And as far as chemotherapy is concerned, the group without chemotherapy presented a 39 % of malnutrition risk, whereas the chemotherapy group presented a 55,9 % of malnutrition risk, existing a major difference between the two (p=0,036). Conclusions: Oncologic patients present a high level of malnu-trition, and it can be observed that this malnutrition depends on tumor type, metastasis or chemotherapy.

Keywords: cancer, malnutrition, chemotherapy, metastasis.

introducción

El paciente oncohematológico, debido a las características de la enferme-dad y a los tratamientos de quimioterapia que recibe a lo largo de su dolencia, tiene riesgo de sufrir malnutrición. La prevalencia de malnutrición en alguno de sus grados en pacientes con cáncer se estima alrededor del 40-80 %1. En términos de pérdida de peso, alrededor de un 15 % de los pacientes sufre una disminución mayor a un 10 %, y entre un 30-80 % baja de peso2.

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Riesgo de desnutrición en el paciente oncológico

La desnutrición está relacionada con un aumento no solo de morbilidad3 asociada a periodos de estancia hospitalaria prolongados y de aumento del gasto económico4, sino también a mortalidad, que se estima alrededor de un 20 % en estos pacientes3. De hecho, según el Instituto Nacional del Cáncer y la Sociedad Americana del Cáncer, una de cada tres muertes en pacientes adultos con cáncer está relacionada con la nutrición5.

La reducción de peso también influye en la morbimortalidad. Esta reduc-ción de peso se produce, sobre todo, por el detrimento del tejido adiposo, si bien es la disminución del músculo su causa más influyente6. Además, la pérdida de peso asociada a la malnutrición afecta a la inmunocompetencia de los pacientes, especialmente a la inmunidad celular, lo que favorece la posible aparición de infecciones7.

Para la valoración nutricional podemos usar métodos objetivos mediante parámetros antropométricos y de laboratorio, así como parámetros subjetivos que se caracterizan por ser métodos fáciles, no invasivos y de bajo costo.

En cuanto a los objetivos, un 60 % de los datos se obtuvieron de la historia clínica, tales como la pérdida de peso, cambios en la ingesta alimentaria habi-tual, presencia de síntomas gastrointestinales, estado funcional y, sobre todo, el Índice de Masa Corporal (IMC)8. Sin embargo el IMC es un valor aislado que puede tener algunas limitaciones. En este sentido, algunos pacientes con cáncer pueden encontrarse en estado de desnutrición y sin embargo presentar un IMC dentro de la normalidad o incluso hallarse en situación de sobrepeso13.

Por otra parte, se encontrarán métodos más subjetivos, entre las que des-taca la Valoración Subjetiva Global (VSG), que fue desarrollada por Detsky en 1987 en el Hospital General de Toronto y que indica el estado nutricional del paciente clasificándolo en tres categorías (Categoría A: pacientes con un adecuado estado nutricional, Categoría B: pacientes con sospecha de mal-nutrición o malnutrición moderada y Categoría C: pacientes que presentan malnutrición severa). Para pacientes oncológicos la VSG ha sido modificada en muchas ocasiones. Una de las primeras modificaciones fue realizada por Ottery y colaboradores en 19949,10 en el Fox Chase Cancer Center, tras lo cual recibió el nombre de Valoración Global Subjetiva Generada por el Paciente (VGS-GP).

En cuanto a la idoneidad de las dos herramientas, diferentes estudios muestran discrepancia entre los valores obtenidos mediante IMC, donde no

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se determina malnutrición, y los obtenidos con el VSG-GP que, sin embargo, sí detecta algún tipo de malnutrición14,15. Concretamente, para pacientes con cáncer la utilización del IMC se muestra poco apropiada, especialmente en los que van a iniciar quimioterapia16. Sin embargo, la valoración mediante VGS-GP es mucho más sensible para este tipo de pacientes, siendo del mismo modo una herramienta de bajo coste, fácil y rápida en su aplicación17, lo que justifica que sea la técnica recomendada en la actualidad por varias socieda-des de oncología y nutrición, como la American Dietetic Assotiation18 o la Sociedad Española de Nutrición Básica y Aplicada (SENBA)19.

El objetivo principal del estudio es analizar el nivel de desnutrición gene-ral de los pacientes oncológicos con tumor sólido remitidos al hospital de día para recibir tratamiento con quimioterapia, y, como objetivos secundarios, analizar el nivel de desnutrición en función del tipo de tumor, determinar el nivel de desnutrición en función del estadio de la enfermedad (si hay metás-tasis o no) y finalmente establecer el nivel de desnutrición sobre la base de si se ha recibido o no tratamiento quimioterápico.

metodología

Diseño del estudio

Se trata de un estudio descriptivo, prospectivo y analítico.

Procedimiento

La recogida de datos se realiza en pacientes diagnosticados con cáncer, con tumores sólidos, que han recibido o van a recibir quimioterapia. Para ello se realizaron dos cortes: el primero, en pacientes que iban a recibir su primer ciclo de quimioterapia (en las 24 horas posteriores a la realización del corte); el segundo, en pacientes que llevaban al menos 6 ciclos de quimioterapia. Todos los pacientes recibían al menos uno de los fármacos en el Hospital de Día de manera parenteral. Se calculó un tamaño muestral para un error β del 80 %, un error α < 5 % y una prevalencia estimada en torno al 30 % para los

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pacientes que no habían recibido quimioterapia y del 60 % para los que ha-bían recibido al menos 6 ciclos de tratamiento, obtenida en la bibliografía11,12.

Se recogieron las variables: tipo de tumor, (se clasificó como Mama, Colon y Recto, Otros cánceres digestivos, Pulmón, Otros tipos de cáncer), existen-cia de metástasis (donde los pacientes que presentan un estadio I, II, IIIa, con posibilidad de cirugía y carácter de curación, son clasificados como Local, y los pacientes con un estadio IIIb y IV, en los que la cirugía no es una opción viable como tratamiento curativo, son considerados como Metastásico/Local-mente Avanzado), así como la administración o no de quimioterapia.

Herramientas metodológicas

Se empleó la valoración subjetiva de desnutrición VSG-GP.

Muestra poblacional

Se detectaron un total de 157 pacientes que cumplían los criterios de in-clusión, de los cuales aceptaron participar en el estudio, mediante la firma del consentimiento informado, un total de 154 pacientes, de los que 77 no habían recibido ningún tratamiento de quimioterapia y 77 sí la habían recibido (al menos 6 sesiones).

Tratamiento estadístico de los datos

Se realizó un análisis descriptivo de las variables cuantitativas expresán-dose como media ± desviación estándar y las cualitativas como número y porcentaje. Para la comparación de medias se utilizó la prueba de la t de Student o U Mann-Whitney (según siguieran una distribución normal o no) y la prueba de la ANOVA y test de Kruskal-Wallis. Las variables cualitativas se compararon con el test de X2 o la prueba exacta de Fisher. Para el procesa-miento estadístico de las variables se utilizó el programa SPSS v. 15.

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Consideraciones éticas

El estudio se llevó a cabo siguiendo las normas deontológicas reconoci-das por la declaración de Helsinki (revisión de Hong-Kong, septiembre de 1989), las recomendaciones de buena práctica clínica de la CEE (documento 111/3976/88, de julio de 1990) y la normativa legal vigente española que regula la investigación clínica en humanos (Real Decreto 561/1993 sobre en-sayos clínicos).

reSultadoS

De los 154 pacientes, 66 (43 %) son hombres y 88 (57 %), mujeres, con una media de edad de 59 años y una media de IMC de 27,8±12,1, sin dife-rencias estadísticamente significativas entre el grupo de prequimioterapia y el de posquimioterapia. En cuanto al tipo de tumor, de los 154 pacientes, 63 (43,8 %) presentan cáncer de mama, 38 (26,4 %) cáncer de colon, 23 (16 %) cáncer de pulmón, 15 (10,4 %) cáncer digestivo y 15 (10,4 %) otros tipos de cáncer; y en cuanto a la presencia de metástasis, 88 pacientes (57,1 %) presentaba un cáncer local, y 66 (42,9 %) presentaban un cáncer localmente avanzado o metastásico, sin encontrar diferencias estadísticamente significa-tivas entre el grupo de prequimioterapia y de posquimioterapia para ambas variables (tipo de tumor y presencia de metástasis).

Se realizó la valoración VSG-GP a todos los pacientes. Un total de 81 (52,6 %) presentaban una VSG-GP de grado A y 76 (47,4 %), de grado B o C, observándose diferencias estadísticamente significativas (p < 0,01) para la valoración nutricional en función del tipo de cáncer, donde el que más des-nutrición presenta es el de pulmón, seguido del digestivo, el de colon y el de mama (figura 1).

Atendiendo al estadio de la enfermedad, los pacientes con enfermedad avanzada/metastásica presentaron un mayor riesgo nutricional (62,1 %) que los que tenían una enfermedad localizada (48,6 %) según la VSG-GP, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,03) (tabla 1).

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TABLA 1 Grado de desnutrición según el estadio de la enfermedad (localizado o avanzado/

metastásico), medido mediante el test VSG-GP y teniendo en cuenta el tipo de cáncer sólido

Tipo VSG-A VSG-B o C P valor

Estado local 54 (61,4 %) 34 (48,6 %)0,03*

Estadio avanzado/metastásico 25 (37,9 %) 41 (62,1 %)

*: Diferencia estadísticamente significativa p<0.05

Finalmente, en cuanto al tratamiento quimioterápico, se observa una ma-yor desnutrición, estadísticamente significativa, en aquellos pacientes que re-cibieron quimioterapia (tabla 2).

FIGURA 1 VSG-GP según tipo de cáncer

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00%

Cáncer mama

Cáncer colon

Cáncer pulmón

Cáncer digestivo

VGS-BoC VGS-A

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TABLA 2 Grado de desnutrición según si hubo administración o no de quimioterapia, medido

mediante el test VSG-GP y teniendo en cuenta el tipo de cáncer sólido

Prequimioterapia Posquimioterapia P valor

VSG-A VSG-B o C VSG-A VSG-B o C

47 (61 %) 30 (39 %) 34 (44,1 %) 43 (55,9 %) 0,036*

*: Diferencia estadísticamente significativa p<0.05

diScuSión

La valoración nutricional en el paciente oncológico es importante, pues se ha visto que la malnutrición en este tipo de pacientes es muy frecuente1. Para la determinación de desnutrición en este estudio se ha realizado un aná-lisis mediante VSG-GP, donde se ha podido observar que el 47,4 % sufre algún grado desnutrición (B o C). Estos valores discrepan con los obtenidos en el estudio de Fernández López y cols.17, en el que un 72,9 % sufría riesgo nutricional, lo que podría deberse a la existencia de variabilidad en el tipo de tumor, ya que en el estudio de Fernández López y cols. la mayoría de pa-cientes presentaron un tumor digestivo (54,8 %), considerado de alto riesgo nutricional, mientras que en el nuestro la mayoría presentan cáncer de mama (43,8 %), aceptado como de bajo riesgo nutricional19. En cuanto al estadio tumoral, nuestra investigación apunta principalmente al tumor localizado, mientras que en el de Fernández López y cols.17 en la mayoría de los casos era avanzado o metastásico. No obstante, nuestros resultados están en la línea de los obtenidos por Segura y col.23, donde la prevalencia de desnutrición (52 %) fue similar, coincidiendo a su vez que la mayoría de los pacientes presentaban un tumor de bajo riesgo nutricional19 y un 54,5 % de los pacientes estaban en tratamiento con quimioterapia.

En función del tipo de tumor, la prevalencia de desnutrición fue de ma-yor a menor: cáncer de pulmón, cáncer digestivo, cáncer de colon y cáncer de mama, existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellos, en la línea de los obtenidas por Allende y cols.21, quienes observaron que el

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cáncer de pulmón presenta una mayor prevalencia de desnutrición severa, seguido del cáncer de cabeza y cuello y, en tercer lugar, el cáncer gastroin-testinal. Esto a su vez puede explicarse por los resultados obtenidos por Kha-lid y cols.20, donde los pacientes con cáncer de pulmón experimentaron una mayor pérdida de apetito que aquellos con tumor gastrointestinal, o por los resultados obtenidos por Fernández López y cols.17, donde los pacientes con cáncer de pulmón también fueron quienes experimentaron una mayor desnu-trición (79,6 %), seguidos de los pacientes con cáncer digestivo (incluido el de colon) (76,6 %) y de los que tenían un tumor de cabeza y cuello (52 %), debiéndose, según los autores, a una mayor dificultad para alimentarse y a una anorexia mayor que en el resto de tumores. Además, la pérdida de peso en este tipo de tumores se da desde el inicio de la enfermedad21. Por otro lado, los pacientes con cáncer de mama fueron los que presentaron un menor ries-go nutricional (20,6 %), en la línea de lo observado por Allende y cols.21, lo que justifica que esté clasificado como de bajo riesgo nutricional19.

Atendiendo al estadio de la enfermedad, fueron los pacientes con enferme-dad avanzada/ metastásica los que presentaron un mayor riesgo nutricional según la VSG-GP. Este resultado se confirma acudiendo a estudios como el de Fernández y cols.17, que demostró una relación estadísticamente significativa entre el estado nutricional y el estadio de la enfermedad, donde el 76,6 % de los pacientes con tumor localmente avanzado o metastásico presentaban des-nutrición de algún grado, siendo este porcentaje del 67,6 % en pacientes con tumores en estadios iniciales. En esta misma línea, el trabajo publicado por Allende y cols.21 muestra un porcentaje similar de desnutrición (76 %) en pa-cientes con cáncer avanzado o metastásico, lo que confirma que los estadios avanzados de la enfermedad neoplásica se asocian a una mayor prevalencia de desnutrición6,22, por lo que se puede aceptar que la fase del tumor es el factor con más influencia en la aparición de desnutrición en los pacientes con cáncer19. Esto, a su vez, puede relacionarse con el hecho de que los pacientes que presentan enfermedad avanzada o metastásica sean más vulnerables a desarrollar caquexia que aquellos con enfermedad localizada23.

Por otra parte, en nuestro estudio también se analizó la influencia de la quimioterapia, pudiéndose observar que la mayor prevalencia de desnutrición se relaciona en los pacientes tratados con quimioterapia.

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concluSión

Los pacientes oncológicos presentan elevada desnutrición, que depende del tipo de tumor, la presencia o no de tumor localizado o metastásico y el empleo de quimioterapia.

Agradecimientos

Queremos agradecer a todos los participantes, así como a sus familiares y representantes legales, su disponibilidad en todo momento a formar parte del estudio.

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Sonia Moreno Castilloa*

Fechas de recepción y aceptación: 18 de junio de 2019, 30 de julio de 2019

MEMORY, DECISIONS AND EMOTIONS AFTER THE ADMINISTRATION OF COCAINE: ROLE OF

DIFFERENT NEUROANATOMICAL STRUCTURES

MEMORIA, DECISIONES Y EMOCIONES TRAS EL CONSUMO DE COCAÍNA: EL PAPEL DE LAS DIFERENTES ESTRUCTURAS

NEUROANATÓMICAS

abStract

Drug addiction is a serious mental illness characterized by the loss of control over the use of the substance, the compulsive search for the drug and the appearance of a negative emo-tional state when the substance is not present. Among all the substances of abuse, cocaine is among the most consumed in our country, with serious physiological, psychological and biological repercussions for its consumers. Thus, our goal is to describe and analyze differ-ent mental processes that may be influenced by the administration of cocaine, trying to as-sess whether its alteration is due to changes in anatomical structures responsible for mental, cognitive and emotional functioning. An exhaustive bibliographic search was carried out in the main scientific databases using the keywords exposed in the work. The consumption of cocaine induces alterations in the functioning of cerebral structures, among which the amyg-dala, prefrontal cortex and hippocampus stand out, with different consequences in the cogni-tive and emotional functions of the individual. The study of these mental processes and of the anatomical structures involved represents a great advance in the area of mental illness and cocaine addiction, providing knowledge for the progress of new possible therapeutic options.

Keywords: cocaine, drug addiction, cognition, brain structure.

a Enfermera de Servicio de Urgencia. Hospital Quirónsalud Valencia* Correspondencia: Hospital Quirónsalud Valencia. Av. de Blasco Ibáñez, 14. 46010 Valencia. Es-

paña. E-mail: [email protected]

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reSumen

La drogadicción constituye una enfermedad mental grave caracterizada por la pérdida de control sobre el uso de una sustancia, la búsqueda compulsiva de la droga y la aparición de un estado emocional negativo cuando esta no es suministrada. De entre todas las sustancias nar-cóticas, la cocaína está entre las más consumidas en nuestro país, con repercusiones de índole fisiológica, psicológica y biológica sobre la salud de los que la consumen. Por tanto, nuestro objetivo es describir y analizar los distintos procesos mentales que puedan estar influidos por el uso de cocaína, tratando de valorar si estas alteraciones se deben a cambios en estructuras anatómicas responsables de un buen funcionamiento mental, cognitivo y emocional. Con este fin, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva de las palabras clave aquí expuestas en las principales bases de datos científicas. El consumo de cocaína produce alte-raciones en las estructuras cerebrales, entre las que destacan la amígdala, el córtex prefrontal y el hipocampo, con distintas consecuencias sobre el funcionamiento cognitivo y emocional del individuo. El estudio de estos procesos mentales y de las estructuras mentales relacio-nadas con ellos constituye un gran avance en el área de enfermedad mental y de la adicción a la cocaína, puesto que aporta conocimientos para el progreso de nuevas vías terapéuticas.

Palabras clave: cocaína, drogadicción, cognición, estructura cerebral.

introduction

The National Institute of Abuse Drugs (NIDA) defines drug addiction as a chronic and recurrent mental illness, characterized by the loss of control over the use of substance, the compulsive search for it and the appearance of a negative emotional state when the drug is not present1. It is categorized within the DSM-V manual as a substance use disorder and is known to gener-ate neuroadaptations in the brain as a consequence of consumption2. Cocaine is among the main drugs consumed in Spain, constituting a serious social problem in our country.

The number of cocaine users has increased, from approximately 14 million in 1998 to 18.8 million in 20143. This prevalence can be different depending on two factors: age and sex. The prevalence according to age shows alarm-ing data. In Europe 2.4 million people (1.9 % of young adults between 15-34 years) have used cocaine in the last year4. In addition, it is estimated that the average age of onset of consumption is around 21 years or even earlier (depending on the year analyzed), when the brain is still completing its ma-

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turity. The survey on drug use in secondary education in Spain5, where data is collected from 1994 to 2014 from a population between 14 and 18 years old, shows a prevalence of cocaine consumption of 3.5 % over any other drug consumption. Once in a lifetime, 1.8 % of consumption in the last month and 2.8 % of consumption in the last year. On the other hand, according to the indicator of hospital emergencies in consumers of psychoactive substances, cocaine remains the drug with the highest episodes of hospital related emer-gencies, located in 43 % of them, followed by alcohol.

Cocaine is a drug obtained from the leaves of the Erytroxylon Coca shrub, a plant native to the Andes and cultivated mainly in South America, in coun-tries such as Bolivia, Peru and Colombia, although crops have also been found in Indonesia and Africa. The first publications that talk about cocaine were written by J. J von Tschudi in 1830, where he recounted its effects as a favorable drug referring to a decrease in the need of sleep and food intake. Later, in 1850, Paolo Mantegazza recommended the use of coca for nervous diseases, highlighting its euphoric effect. As we know it today, it was not until 1859 when the German scientist Albert Niemann isolated the alkaloid from the coca leaf. Between the years 1862 and 1865, Wilhem Lossen discovered his formula: C17H21O4N. From this moment on, cocaine began to be mar-keted as a remedy against sadness, nervousness, and turned into a prescribed drug for enhancing beauty, vitality and strengthening the vocal cords. The use of cocaine was extended among health agents because of its capabilities to penetrate the central nervous system (CNS) and its stimulating and pleasur-able effects6. However, it was not until the late nineteenth century when doc-tors began to comment on the adverse effects of this drug.

Among the existing forms of cocaine, coca leaves, base paste or bazuco (unrefined cocaine sulfate) or cocaine base (“free base” or “crack”) stand out, although the habitual consumption of cocaine is that of cocaine hydrochlo-ride, normally snorted7. After its consumption sniffed, the speed of appear-ance of the effects is fast and its duration oscillates between 30-60 minutes. This form of abuse presents a relatively high absorption due to the intense vascularization present in the nasal mucosa8.

Cocaine acts by intensively stimulating the CNS. In the short term, its consumption causes cognitive (feeling of increased attention and concentra-

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tion, decreased mental fatigue, alertness, sensation of cognitive acuity, confu-sion...), behavioral and emotional (anxiety, euphoria, irritability, increase of speech...) and physical symptoms (insomnia, decreased appetite, arrhythmias, tachycardia, increased blood pressure, mydriasis...), as well as a pleasant and safety sensation1. In the long term, cocaine has serious consequences, known as it is as one of the most dependence producing narcotic substances9,10, al-though neurological alterations, paranoia, alterations of mood, even halluci-nations and psychoses have been also described11,12.

With regards to its effects on the brain, the prolonged consumption of co-caine causes neurobiological alterations that modify the neurotransmission of dopamine, considered to be the main neurotransmitter involved in the rein-forcing effects caused by the drug, together with noradrenaline and serotonin. It causes an excessive release of this neurotransmitter to the synaptic space and, at the same time, it blocks its reception, resulting in a cluster of dopa-mine located in the synaptic cleft and and a so derived pleasure sensation13-15. Thus, with prolonged exposure to cocaine the brain undergoes modifications, among which the adaptations of the reward circuit or reinforcement system stand out, which means the brain become less sensitive to natural stimuli.

This well-known brain reward system16 is also activated by natural stimuli such as diet17, sex18 and personal relationships19. It is located in the limb-pale-striatal area, formed by the ventral tegmental area (ATV), Nucleus Accum-bens (NAc), pale ventral and prefrontal cortex (CPF)20. Generally speaking, it acts as a circuit in which the regions are interconnected by projections high-lighting the existing communication between areas of the reward system and those related to emotions, memory or decision making, such as the amygdala, the hippocampus and the prefrontal cortex. The consumption of cocaine can alter the functioning of these structures and consequently modify our behav-ior, cognitive functions and emotional responses.

For all of these reasons, this paper analyzes the effects of cocaine use on these brain structures and their possible mental, cognitive and emotional re-percussions, in order to advance in the knowledge of cocaine addiction and contribute to the development of new therapies and treatments for such men-tal illness.

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cocaine, amygdala and emotionS

The amygdala is the brain structure which is responsible for providing emo-tional value to environmental stimuli and generating responses to them21-23. In addition to preparing the individual for fear stimuli, it plays a major role in the brain circuits involved in addiction1. The amygdala is composed of several regions or nuclei, but more particularly in addiction, the basolateral amygdala (BLA) has been implicated as a subregion of the amydala, having high influ-ence on drug-related behaviors24.

Different studies have shown brain neuroadaptations after cocaine con-sumption25. These alterations include, among others, an increase in cerebral blood flow in the limbic system, which is related to emotions26. Similarly, oth-er studies report a hypersensitivity of this area to stimuli related to cocaine27, which also suggests that emotional memories stored in the amygdala interfere with relapse28

and persist for long periods of abstinence by becoming resistant to change (inflexibility)29.

On the other hand, several neuroimaging studies on drug use have reported that the amygdala suffers hyperactivation in the presence of stimuli related to cocaine, which could explain the sensation of anxiety as experienced by individuals30.

cocaine, Prefrontal cortex and deciSion making

Among the functions in which the CPF is involved there are: decision-making, attention, cognitive flexibility, analysis and planning31. Moreover, several studies with animal models conclude that the administration of co-caine causes alterations in the cognitive functions of the PFC, thus influenc-ing the executive and decision making functions32

among others33-34. On the other hand, studies with humans have used tests such as the task of the Iowa Gambling (IGT) or the task of predicting two options; there it is shown that cocaine users showed worse results in decision-making when faced with dif-ferent tasks of choice35.

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As in the case of the amygdala, the PFC is divided into several areas, among which are the orbitofrontal cortex (COF) and the medial prefrontal cortex (mFPC). Several authors have proposed that dysfunction in the COF as a consequence of cocaine use, since it plays an important role in the devel-opment of addiction36,37 and that the behavior, present in cocaine consumers, resembles that observed after COF injuries38. With neuroimaging studies in cocaine addicts, an alteration in the COF metabolism is shown, as well as an alteration of neuronal activity in the presence of stimuli related to the drug37. Additionally, the lower activity of COF is one of the reasons why subjects addicted to cocaine have alterations in cognitive tasks39, while an alteration in the structural and functional plasticity in the mPFC after the consumption of cocaine has been demonstrated40.

cocaine, hiPPocamPuS and memory

The hippocampus is a decisive region in the acquisition of new knowledge and memory of different types41. Studies with animals show prove the ad-ministration of cocaine to cause alterations in hippocampal-dependent tasks, measured through the novel object test that evaluates explicit memory in ro-dents42. On the other hand, neuroimaging studies suggest an increase in hip-pocampal activation after cocaine consumption, which is a consequence of the neurotoxic effects thereof, as well as a decrease in glucose metabolism30. In addition, it has been shown that the deficits found in the hippocampus are related to alterations in the PFC and amygdale, for there is a connection be-tween all the structures43.

While this is true, the findings about the effects of cocaine on the hip-pocampus as found in the literature see to be contradictory. Deficits in learn-ing and memory after cocaine use were found44. However, other studies point-ed out that cognitive deficits occur during consumption, but improvement appears during abstinence45. This contrasts studies concluding that deficits in memory function persist during abstinence34.

Finally, some authors suggested that the alterations described in the func-tions of the hippocampus are not exclusively due to the use of cocaine46 and that other factors and drugs should be analyzed.

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concluSionS

The present work proves that there is a big amount of scientific evidence showing the importance of different neuroanatomical structures in cogni-tive and emotional processes of the human being and that the administration of cocaine can influence, modify and affect its development. First, articles related to the amygdala have been examined, demonstrating clear evidence of cocaine use in this brain structure, as well as its relationship with other brain structures. An example of this is the relationship with the hippocampus, which is necessary to establish emotional memories associated with drug use.

Regarding alterations in the PFC, several studies claim an increase in the activity of the PFC and, as a consequence, a development of impulsivity in the individual after the presence of stimuli related to the drug, which also af-fects decision-making.

Regarding the relationship between hippocampus, memory and cocaine consumption, the results also point to the fact that the consumption of the drug modifies the performance of memory-dependent tasks; nonetheless, studies to date are contradictory and show several positions. Perhaps the dis-parate methodology used in each of the analyzed experiments could be the cause of the discrepancy in the results obtained. On the other hand, memory is a very broad cognitive process, with many types and modalities. Thus, deal-ing with the relationship between the administration of cocaine, hippocampus and memory in a generic sense implicitly implies a great disparity, since stud-ies point to different types of memory. As far as further research is concerned, a more specific empirical search on memory is proposed, for example, short-term, long-term, declarative, emotional, implicit, explicit memory... so that data will be more specific and appropriate for the aim of the study. In other words, more experiments in this area would be necessary to reach valid con-clusions about the relationship between hippocampus, memory and cocaine consumption. Likewise, we encourage to delve into other types of drugs to see, for example, if Central Nervous System (CNS) depressant drugs like al-cohol, or other psychostimulant drugs, such as ecstasy, have the same effects as cocaine on the mental and emotional processes here studied.

In any case, it seems evident that the administration of cocaine modifies the mental processes of the individual and that the study of these mental pro-

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Artículos de revisión

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Marina Aguilar Parisa* y María del Mar López Rodrígueza

Fechas de recepción y aceptación: 30 de mayo de 2019, 14 de julio de 2019

ACTUACIÓN DE ENFERMERÍA EN LA DIABETES GESTACIONAL

ROLE OF NURSING IN GESTATIONAL DIABETES

reSumen

Introducción: La Diabetes Mellitus (DM) es una alteración metabólica caracterizada por la presencia de hiperglucemia crónica acompañada de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos. Podemos clasificar la DM en tipo 1, tipo 2 y Diabetes Gestacional (DG), que está caracterizada por un estado hiperglucémico postpandrial debido a una intolerancia a la glucosa de severidad variable, reconocida por pri-mera vez durante la gestación, y que no presenta síntomas y se detecta mediante un examen prenatal. Objetivo y Metodología: Realizar una revisión bibliográfica sobre lo publicado en los últimos diez años en las principales bases de datos sobre los cuidados de enfermería y la educación para la salud en relación con la DG, analizando la importancia de la dieta, los beneficios de la actividad física durante el embarazo, y las características del tratamiento. Re-sultados: Se realizó una revisión bibliográfica en las principales bases de datos sobre salud, lo que se complementó con documentos sobre DG hallados en la web de la Junta de Andalucía. Discusión y Conclusiones: Se evidencia la necesidad de estudios y programas que aborden los cuidados de enfermería y las necesidades en salud de las gestantes con DG. Los artículos revisados muestran la eficacia de la modificación de la dieta en estas mujeres, tanto en el

a Departamento de Enfermería, Fisioterapia y Medicina. Universidad de Almería.* Correspondencia: Universidad de Almería. Departamento de Enfermería. Ctra. Sacramento s/n.

La Cañada de San Urbano. 04120 Almería. España. E-mail: [email protected]

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buen desarrollo de su embarazo, como en la prevención de otros trastornos. Los estudios que relacionan la DG y ejercicio evidencian beneficios, por lo que se manifiesta la necesidad de un programa de salud que fomente ese cambio en el estilo de vida. Por último, en relación con la educación para la salud en control posparto en mujeres con DG, se muestra la ausencia de un plan de seguimiento posparto.

Palabras clave: Diabetes Gestacional, Diabetes Mellitus, cuidados, enfermería.

abStract

Introduction: Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic alteration characterized by the pres-ence of chronic hyperglycemia together with alterations in the metabolism of carbohydrates, proteins and lipids. We can divide DM into three different types: type 1, type 2 and Gesta-tional Diabetes (GD), which is characterized by a state of postprandrial hyperglycemia result-ing from glucose intolerance with variable severity, recognized for the first time in gestation, and with no symptoms, for it can only be diagnosed by means of a prenatal test. Objective and Methodology: To carry out a bibliographical study, focusing on any paper published in the last ten years in the most important data bases which also address nursing care and health education regarding GD. To this end, the relevance of diet, the benefits of physical activity during pregnancy as well as the characteristics of the treatment are thus examined. Results: A bibliographical review was carried out in the most important health-related data bases, such review being complemented with documents on GD that have been published in the Andalusia Board (Junta de Andalucía). Discussion and Conclusions: The need of further research and programs dealing with nursing care and women suffering from GD is proved to be essential. The so reviewed papers show the efficacy of modifying the GD patients’ diet, beneficial for both fostering a healthy pregnancy and preventing other illnesses. Those studies establishing a connection between GD and physical exercise show beneficial results for the patients, and so it proves necessary to develop health problems which promote such a change of lifestyle. Finally, with regards to the postpartum education of GD women, the absence of a postpartum follow-up plan is thus evidenced.

Keywords: Gestational Diabetes, Diabetes Mellitus, care, nursing.

introducción

La Diabetes Mellitus (DM) es una alteración metabólica caracterizada por la presencia de hiperglucemia crónica que se acompaña, en mayor o menor medida, de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos1. Es una enfermedad que aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente

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la insulina que produce. La insulina es una hormona que regula la glucosa en sangre2. La DM es un proceso crónico que afecta a un gran número de personas a nivel mundial, siendo un problema individual y de salud pública de enormes proporciones3 debido a su alta prevalencia, la morbimortalidad asociada y los altos costes derivados de ella1.

Asimismo, es una de las primeras causas de mortalidad, ocupando el tercer lugar en las mujeres. Por comunidades autónomas, Canarias y Andalucía, así como las ciudades autónomas de Ceuta y Melilla, presentan el mayor índice de mortalidad. Los equipos de Atención Primaria (AP) ostentan una posición central en el cuidado de las personas con diabetes. La accesibilidad, continui-dad e integración de su asistencia permiten, con una visión de equidad, gene-ralizar la mejora del control y el tratamiento de la enfermedad, la detección precoz de complicaciones y la promoción de la enseñanza del autocuidado a un mayor número de personas con diabetes3.

Podemos clasificar la DM en tipo 1, que no se puede prevenir, que preci-sará administración de la hormona de la insulina diaria y que se atribuye a gente joven; en tipo 2, que es representada por el 90 % de los casos mundiales y es debida a una ineficaz utilización de la hormona de la insulina por parte del organismo2; y en la Diabetes Gestacional (DG) caracterizada por un esta-do hiperglucémico postpandrial debido a una intolerancia leve a la glucosa, aunque de severidad variable, que se reconoce por primera vez durante la gestación, que no presenta síntomas y que se detecta mediante un examen prenatal, independientemente de que pudiera existir antes del embarazo, de las semanas al momento del diagnóstico, de que requiera tratamiento o de que persista tras el parto. Por la variabilidad que implica la definición se ha de reclasificar, pues, la patología después del parto4.

En condiciones normales, el organismo emplea la glucosa como fuente de energía, para lo que necesita el concurso de la insulina, hormona fabricada por el páncreas. Al progresar el embarazo, va a necesitarse más insulina para utilizar la glucosa; ello hace trabajar más al páncreas y aumentar su produc-ción. Si el páncreas comienza a fracasar, se elevan los niveles de glucosa en sangre y aparece la DG5. La patogenia de la DG no está claramente dilucida-da; actualmente se acepta que se trata de un trastorno heterogéneo en el que podemos encontrar frecuentemente una alteración de características similares

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a la diabetes tipo 2, aunque hasta en el 8 % de los casos podemos encontrar la presencia de anticuerpos, antiinsulina, ICA y anti-GAD, lo que nos podría indicar el desarrollo de una diabetes tipo I en la gestación6.

La prevalencia de este trastorno oscila entre 0.15 y el 16 %, en los paí-ses occidentales se presenta alrededor del 5 % de los embarazos y estudios realizados en nuestro país hacen referencia a una prevalencia de hasta un 16.09 %6. Según estudios de 2013, la prevalencia de DG en España es de un 8,7 %, siendo cada vez más frecuente por la mayor edad y peso de la gestante, la de DM tipo I es de un 7,5 % y la DM tipo 2 es de un 5 % (datos de 2013)4. En otras partes del mundo, por ejemplo, en los Estados Unidos, su prevalen-cia oscila entre el 1 y el 14 %, dependiendo de la población estudiada, así como de los criterios diagnósticos utilizados. En México se estima que es de 4,3 %, en Argentina, de un 5% y en Cuba, del 4,5 %. Existen etnias en las que la frecuencia de DG es muy baja, como en poblaciones de Taiwan (0,7 %), mientras que en otras es muy elevada, como es el caso de los indios zuni. En general, podemos decir que no existe gran diferencia entre España y el resto del mundo con respecto a su prevalencia7.

La DG tiene lugar entre alrededor del 5-10 % de las mujeres embarazadas, y los principales factores de riesgo son: edad superior a 30 años, obesidad, antecedentes familiares de diabetes, DG o de mortalidad fetal en embara-zos previos, así como haber dado a luz niños con peso superior al normal (macrosómicos). No tiene síntomas ni signos propios en la embarazada, se manifiesta exclusivamente a través de complicaciones5. En comparación con el embarazo normal, encontramos en la mayoría de casos de DG una dismi-nución de la sensibilidad periférica a la insulina, asociada a una incapacidad para incrementar la secreción de insulina como respuesta al incremento de los niveles de glucosa6.

El diagnóstico de la DG por lo general se hace durante la segunda mitad del embarazo. Debido a que las demandas de nutrientes del feto se elevan durante el final del segundo y tercer trimestre, la ingesta de nutrientes de la madre provoca niveles mayores de glucemia. Al mismo tiempo, la resistencia materna a la insulina se eleva debido a los efectos antagonistas de esta, de las hormonas placentarias, el cortisol y la insulinasa. En consecuencia, los reque-rimientos de insulina materna se elevan hasta tres veces. La mayoría de las

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mujeres embarazadas son capaces de incrementar la producción de insulina para compensar la resistencia a ella y mantener la normoglucemia. Cuando el páncreas es incapaz de producir suficiente insulina o esta no se utiliza de manera eficaz, el resultado es la DG. Esta alteración conlleva importantes riesgos tanto para la madre como para el feto, que pueden ser, no obstante, controlados hasta el final del embarazo y con posterioridad al parto, por lo que se hace necesario un diagnóstico precoz5,8.

Los principales efectos sobre el organismo materno son el hidramnios o aumento del volumen de líquido amniótico; los trastornos hipertensivos, que pueden ser causados por cambios vasculares resultantes de la propia diabetes; la cetoacidosis como resultado del aumento de los cuerpos cetónicos en la sangre; la distocia, provocada por desproporción cefalopélvica por macroso-mía; anemia como resultado de la afección vascular y vómitos a causa de los cambios hormonales; e infecciones de vías urinarias a causa de la glucosuria. Los principales complicaciones sobre el feto son la macrosomía (aumento de peso en el momento del nacimiento superior a 4 kg), traumatismos debido al exceso de tamaño fetal en el momento del nacimiento; la hipoglucemia neonatal; el riesgo elevado en el bebé de padecer hipocalcemia, policitemia e hiperbilirrubinemia neonatales; y la mayor posibilidad de ser obeso en la infancia o más adelante en su vida.

Sin embargo, todas estas desventajas perinatales pueden mejorarse con un manejo adecuado, por lo que es importante identificar a las mujeres afectadas5.

Actuación de enfermería

La actuación de enfermería comienza desde que la paciente acude por pri-mera vez a la consulta de embarazo en el centro de atención primaria. La enfermera, previa anamnesis, deberá clasificar a las gestantes según el nivel de riesgo de DG y, en función de este, actuar de diferente manera:

• Bajo riesgo: menor de 25 años, normopeso, ausencia de antecedentes familiares de diabetes en primer grado; ausencia de antecedentes per-sonales en el metabolismo de la glucosa o de antecedentes obstétricos adversos. En este caso no está indicado realizar despistaje.

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• Riesgo moderado: gestante de 25 años o más, sin otro factor. En este caso es recomendable realizar la sobrecarga oral de glucosa (SOG) de 50 gr entre las 24-28 semanas de gestación.

• Riesgo elevado, que se da cuando uno o más de los siguientes factores se da en la embarazada: obesidad (IMC >30), glucosuria, antecedentes personales de DG, patología obstétrica, antecedentes familiares de dia-betes en primer grado. Se recomienda hacer el despistaje en la primera visita (8-12 semanas), entre las 24-28 semanas y entre las 32-36 sema-nas de gestación.

Así pues, una vez estudiado el riesgo de la gestante a padecer DG, el diag-nóstico definitivo se establecerá mediante determinaciones analíticas que básicamente consisten en pruebas de despistaje o screening. Actualmente la prueba más generalizada de screening es el test de SOG de 50 gr o test de O’Sullivan6. Este test determina del nivel de glucemia en plasma venoso una hora después de la ingesta de 50 gr de glucosa, en cualquier momento del día e independientemente de que exista o no toma previa de alimentos. Valor positivo: ≥ 140 mg/dl, valor que ha demostrado una alta sensibilidad (80 %) y especificidad (87 %). Un valor > 190 mg/dl diagnostica directamente DG, y no precisa la confirmación diagnóstica con SOG4. Se realiza a todas las embarazadas que no tengan una Diabetes Pregestacional conocida, entre las semanas 24 y 28, independientemente de que ya se haya realizado en el pri-mer trimestre y siempre que no haya sido positivo.

obJetivoS

• Realizar una revisión bibliográfica sobre lo publicado en los últimos diez años en las principales bases de datos sobre los cuidados de enfer-mería y la educación para la salud en relación con la DG.

• Analizar la importancia de la dieta, así como las lagunas de conoci-miento que existen sobre ella en las mujeres que padecen DG.

• Describir los beneficios de la actividad física durante el embarazo, me-diante lo encontrado en los artículos de nuestra revisión.

• Examinar las características del tratamiento y la actuación de enferme-ría en la DG.

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metodología

Se realizó una revisión bibliográfica basada en una búsqueda de la litera-tura científica en las principales bases de datos de salud sobre la actuación de enfermería en la Diabetes Gestacional.

Las bases de datos consultadas fueron Medline, CUIDEN y Cinhal, y fi-nalmente se complementó dicha búsqueda con documentos sobre diabetes gestacional hallados en la web de la Junta de Andalucía.

Se realizó una búsqueda inicial atendiendo a las palabras, términos claves y operadores boleanos and, or, y para la elección de las palabras claves se utilizaron los descriptores de ciencias de la salud (DeCS) y medical subject headings (MeSH).

DeCS: Diabetes gestacional, educación en salud y enfermería.Mesh: Diabetes gestational, health education y nursing.Tras esta búsqueda inicial se seleccionaron aquellos artículos que presen-

taban mayor evidencia científica y que cumplían los siguientes criterios de inclusión.

• El idioma de las publicaciones originales en inglés y español. • Artículos publicados en los últimos diez años. • Aquellos estudios que pudieran ser aplicables a nuestro medio y que

aportasen información relevante centrada en la actuación de enfermería y en la educación para la salud en la Diabetes Gestacional.

Se excluyeron de esta revisión, por tanto, aquellos estudios claramente irrelevantes, que no se adecuaban a nuestro trabajo o publicados por dupli-cado, así como las revisiones bibliográficas, los protocolos de estudio, las referencias sin acceso a resumen o aquellas cuya población de estudio no era la de pacientes con diabetes gestacional.

reSultadoS

Finalmente se encontraron un total de 49 referencias en las bases de datos consultadas. De estas, 7 fueron excluidas por tratarse de revisiones biblio-

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gráficas, dos por encontrarse en un idioma distinto de inglés o español, dos por ser protocolos de estudio, tres porque no tenían acceso al resumen y dos porque recogían datos más en profesionales de la salud y que en pacientes. De los 36 artículos restantes se escogieron 28 para su revisión y se clasifi-caron según la intervención de educación para la salud llevada a cabo en las pacientes con DG, centrada principalmente en la dieta, la actividad física y el tratamiento médico.

Dieta

Tanto la ingesta como la composición de la dieta desempeñan un impor-tante papel en la patogenia de la DG. Una dieta alta en grasas, el consumo frecuente de comida rápida y una disminución en la frecuencia entre las co-midas pueden estar asociados a un aumento de peso. Así, estos malos hábitos dietéticos junto al sedentarismo son dos de los principales responsables del incremento de la obesidad en los últimos 20-30 años9. El aporte calórico dia-rio medio es de 2.100 kcal, pero varía en función del índice de masa corporal. El aporte calórico diario se fraccionará en 5-6 comidas/día, con un reparto de principios inmediatos: 40 % hidratos de carbono, 20 % de proteínas y 40 % de grasas.

Un factor determinante a la hora de llevar a cabo o no una dieta recomen-dada por los profesionales de la salud es la cuestión económica10. Así pues, los costes asociados a los alimentos pueden ser una barrera para las opciones dietéticas saludables y de particular interés en DG.

En los últimos años está aumentando la incidencia de DG, pudiendo esta ser prevenida mediante una mejora de la dieta y asesoramiento dietético, lo que mejoraría así el pronóstico de las mujeres en alto riesgo de DG11. Por lo tanto, animar a las mujeres al seguimiento y la prestación de asesoramiento supone una reducción del riesgo de padecer una DM posterior y puede supo-ner los primeros pasos positivos para mejorar su calidad de vida12.

En esta línea, el estudio de Asemi Z et al.13 concluye que el consumo de la dieta DASH (rica en frutas, verduras, granos integrales y lácteos bajos en gra-sa, baja en grasas saturadas, grasas totales, colesterol y dulces, con un total de

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2.400 mg/día de sodio) en mujeres con DG tenía efectos beneficiosos sobre la glucosa en plasma, los niveles de insulina en suero, la resistencia a la insulina, la capacidad antioxidante plasmática total y los niveles totales de glucosa. Del mismo modo, el estudio de Sangeetha-Shyam et al.14 señala que las dietas de bajo índice glucémico pueden ayudar a reducir el índice glucémico de la dieta entre las mujeres con antecedentes de DG. En general, se podía reducir la prevalencia de DG mediante intervenciones educativas, y esto reduciría también el riesgo de padecer obesidad en la descendencia15.

No obstante, en el artículo de Moses et al.16 se concluye que seguir una dieta con un índice glucémico bajo, en comparación con una dieta normal, no tiene por qué traducirse en una mejora en el peso al nacer o en la disminución del riesgo de padecer obesidad infantil.

Ejercicio físico

Aunque la insulinorresistencia podría mejorar por el aumento en la sensi-bilidad a la insulina que produce el ejercicio físico diario moderado (caminar ½-1 hora al día), no existen datos que demuestren la eficacia del ejercicio fí-sico. De manera general, las investigaciones revisadas realizan las siguientes recomendaciones:

• Procurar hacer, como mínimo, 30 minutos diarios de ejercicio físico durante la mayor parte de la semana.

• Realizar actividades aeróbicas. • Preguntar a su médico si puede continuar realizando algunos deportes

de intensidad más alta para fortalecer los músculos y los huesos si ya los estaba realizando antes.

• Evitar actividades en las que pueda recibir un golpe en el abdomen.• Evitar realizar actividades que puedan provocar caídas.• No hacer ejercicio acostada boca arriba después del primer trimestre.• Es importante conocer los signos de un nivel bajo de azúcar en la sangre

o hipoglucemia y llevar consigo algo de comer para tratar una posible hipoglucemia a la hora de realizar ejercicio.

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En este sentido, se ha señalado la necesidad de evidencia sobre la efecti-vidad de la modificación del estilo de vida en la prevención de la DM en las mujeres con DG, así como la confirmación de que un programa de prevención de la diabetes es capaz de alcanzar el éxito en esta población17.

Asimismo, las mujeres que son físicamente activas durante el embarazo temprano tendrían probabilidades notablemente más bajas de desarrollo de DG que las mujeres inactivas18, ya que el ejercicio moderado y la actividad profesional se asocian con la reducción del riesgo de DG19. Además, el ase-soramiento sobre la actividad física y la dieta fue eficaz en el control de peso al nacer de los recién nacidos, pero no tuvo un efecto en el control del peso sobre la DG materna20.

Educación para la salud para el control posparto en madres con DG

A pesar de la importancia de examinar a las mujeres con DG, las pruebas que miden si existen niveles de glucosa anormales se realizan raramente des-pués del parto. En este sentido, se ha señalado la necesidad de aumentar la educación prenatal, pues favorece la realización de más pruebas de cribado de la diabetes después del parto, así como la necesidad de mayores esfuerzos para obtener métodos universales de cribado22, dado el escaso porcentaje de mujeres con DG que continúan en seguimiento durante los seis meses des-pués del parto23.

Por el contrario, en aquellas mujeres con DG con una pérdida modesta de peso después del parto se han observado mejoras en el metabolismo de la glu-cosa24. Asimismo, los pacientes con DM que realizan seguimiento comunican un elevado grado de satisfacción, observándose a corto plazo una evolución favorable del control metabólico25, así como la modificación del estilo de vida26, lo que mejora las necesidades de salud a largo plazo27.

Por lo tanto, la realización de las pruebas necesarias de screening tras el parto puede proporcionar una oportunidad para prevenir o retrasar la apari-ción de DM tipo 2 a través de la dieta, la actividad física, el control de peso y/o la intervención farmacológica. El Colegio y la Asociación Americana de Diabetes recomienda realizar las pruebas a las mujeres con antecedentes de

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DG de 6 a 12 semanas después del parto; si el resultado después del parto es normal, se recomienda repetir la prueba cada tres años y en la primera visita prenatal en un embarazo posterior. Si se diagnostica prediabetes, se realizará anualmente. Los niños provenientes de embarazos con DG se enfrentan a un mayor riesgo de padecer obesidad y diabetes tipo 2, por lo que sus familias necesitan apoyo para inculcar una alimentación saludable y la actividad físi-ca. El aumento previsto en el número de mujeres con DG y los potenciales riesgos asociados con posterioridad ponen de manifiesto la necesidad de una gestión proactiva de la atención primaria a largo plazo de la madre y de su descendencia27.

Atención prenatal

Factores como la importancia de los lazos familiares y sociales, la posi-bilidad de preservar los valores culturales, la oportunidad de aprender com-portamientos a través de recursos educativos adaptados a las necesidades y la cultura, de ahorrar dinero mediante la mejora de la dieta y el acceso a los datos de glucosa en sangre como medio de control pueden influir en los com-portamientos de salud y de este modo ayudar a prevenir la DM tipo 228.

Dado que no todas las complicaciones relacionadas con el embarazo re-quieren hospitalización, las matronas ofertan a las mujeres embarazadas aten-ción y asesoramiento prenatal29. Sin embargo, la mitad de todas estas mujeres con DG recibe una inadecuada educación para la salud después del diagnósti-co de DG, lo que induce a un aumento cuatro veces superior de las complica-ciones perinatales infantiles30. Debido a la dificultad que entraña cambiar los estilos de vida, es importante que las intervenciones propuestas para ello pue-dan ser adoptadas en atención primaria, para que las mujeres puedan acceder a ellas lo antes posible en el embarazo31. Asimismo, resulta importante que las nuevas estrategias educativas se desarrollen incluyendo factores cultura-les y educativos, para de esta forma poder llegar al mayor ratio de población posible32.

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concluSioneS

La revisión bibliográfica realizada sobre lo publicado en DG pone de ma-nifiesto una necesidad real de poner en marcha más estudios y programas que muestren cómo podrían ser abordadas, mediante cuidados de enfermería, las necesidades en salud de las gestantes con DG.

Los artículos revisados demuestran la eficacia de la modificación de la die-ta en mujeres con DG, tanto en el posterior buen desarrollo de su embarazo, como en la prevención de otros trastornos como la DM tipo 2.

Los estudios que relacionan la DG y el ejercicio físico evidencian los be-neficios que aporta la actividad física durante el embarazo, y ponen de ma-nifiesto la necesidad de un programa de salud que fomente ese cambio en el estilo de vida de las personas, en especial de las mujeres con DG.

Se destaca el papel fundamental que tiene el personal de enfermería en la prevención de los factores relacionados implicados en la DG.

Los trabajos publicados en relación con la educación para la salud en con-trol posparto en mujeres con DG muestran grandes lagunas en cuanto a un plan de seguimiento posparto, y la necesidad de que exista uno que permita atajar y prevenir cuanto antes diversos problemas derivados.

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Claudia Fornés Péreza*

Fechas de recepción y aceptación: 1 de junio de 2019, 15 de julio de 2019

ESTUDIO SOBRE BIOMARCADORES MOLECULARES PARA EL DIAGNÓSTICO Y EL SEGUIMIENTO

DE ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

STUDY ON MOLECULAR BIOMARKERS FOR DIAGNOSING AND FOLLOWING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS

reSumen

Introducción: La esclerosis lateral amiotrófica o ELA es una enfermedad neurodegene-rativa caracterizada por una degradación gradual de la función de las motoneuronas, lo que provoca una parálisis muscular progresiva. Actualmente, el diagnóstico de la ELA suele ser tardío, ya que no hay pruebas diagnósticas específicas ni tampoco tratamiento efectivo, con-siderándose, así, una enfermedad neurodegenerativa letal y con una supervivencia limitada. Por ello, se necesitan estudios que ayuden a la aportación de biomarcadores para el diagnós-tico y el seguimiento de la ELA con tratamientos experimentales. Objetivos: Revisión de la literatura científica actual acerca de los biomarcadores moleculares de la ELA para el diag-nóstico precoz y seguimiento de la enfermedad, en modelo humano. Metodología: Revisión bibliográfica basada en la búsqueda en diferentes bases de datos de gran relevancia (PubMed, EBSCO, CUIDEN y SciELO). Resultados: Los resultados obtenidos tras el análisis biblio-gráfico muestran diversos biomarcadores para el diagnóstico y seguimiento de la ELA, tanto esporádica como familiar. Estos marcadores seleccionados poseen una alta sensibilidad y especificidad respondiendo al objetivo planteado. Conclusiones: Determinadas moléculas

a Centro de Salud del Grau de Gandía.* Correspondencia: Centro de Salud del Grau de Gandía. Calle La Goleta, 17. 46730 (Playa de

Gandía), Valencia. España. E-mail: [email protected]

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Claudia Fornés Pérez104

han sido caracterizadas como marcadores diagnósticos característicos de la ELA, pudiendo ayudar a un diagnóstico precoz y eficaz de la enfermedad.

Palabras clave: esclerosis lateral amiotrófica, biomarcadores, plasma, microRNA.

abStract

Introduction: Amyotrophic Lateral Sclerosis or ALS is a neurodegenerative disease char-acterized by a gradual degradation of the function of the motor nerve cells, causing progres-sive muscular paralysis. At present, the diagnosis of ALS is usually delayed because there are no specific diagnostic tests nor is there an effective treatment, so it is considered to be a dead-ly neurodegenerative disease with limited rate of survival. Therefore, research is needed to help the identification of biomarkers for the diagnosis and the follow-up of ALS with experi-mental treatments. Objective: Review of the current scientific literature about the molecular biomarkers in ALS for its early diagnostic and follow-up, in human model. Methodology: Bibliographic review based on the search of information in several relevant databases (Pub-Med, EBSCO, CUIDEN and SciELO). Results: The results obtained after the bibliographic analysis show various biomarkers for the diagnosis and follow-up of both sporadic and famil-ial ALS. These selected markers have a high sensitivity and specificity, thus responding to the proposed objective. Conclusions: Certain molecules have been characterized as diagnostic markers of ALS, being helpful in an early and effective diagnosis of the disease.

Keywords: Amyotrophic Lateral Sclerosis, biomarkers, plasma, microRNA.

introducción

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una de las principales enferme-dades neurodegenerativas del adulto, caracterizada por una progresiva degra-dación tanto de las neuronas motoras superiores de la corteza motora prima-ria como de las neuronas motoras inferiores del tronco cerebral y la médula espinal1. El pronóstico de vida de estos pacientes es de unos 3-5 años desde la aparición de los síntomas, pero un pequeño porcentaje sobrevive aproxi-madamente 10 años2,3. Se caracterizada por la debilidad, atrofia muscular, fasciculaciones musculares, calambres y espasticidad muscular con dificultad para hablar (disartria), disfagia e incluso dificultad respiratoria, la cual llega a ser, en muchos casos, la causa de muerte2-5.

Se pueden distinguir dos variantes de ELA: ELA esporádica, responsable del 90-95 % de los casos y ELA familiar, causante del 5-10 % de los casos1.

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La ELA esporádica tiene etiología desconocida, aunque se cree que puede deberse a factores ambientales, toxinas o alteraciones genéticas1,4. En la ELA familiar la causa es genética y existen pruebas de estar causada por mutacio-nes en diversos genes1,3,4.

Para introducirse en el estudio de biomarcadores, es necesario conocer la patogenia de la ELA desde el punto de vista molecular. Las motoneuronas presentan una vulnerabilidad selectiva a procesos patogénicos como la ex-citotoxicidad, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, los agregados proteicos y la neuroinflamación6-10.

Excitotoxicidad

Uno de los neurotransmisores implicados en la transmisión de los impul-sos nerviosos en el sistema nervioso central (SNC) es el glutamato7. En la ELA, la excitotoxicidad motoneuronal está causada por la alteración produ-cida en el sistema glutaminérgico (por la alteración del equilibrio del calcio intracelular y la producción de radicales libres)9.

En el sistema glutaminérgico, el transportador excitatorio de aminoácidos tipo 2 (EAAT2) es el transportador específico encargado de liberar el gluta-mato en el espacio sináptico3,9.

En la ELA existe un fallo en la recaptación de glutamato en la motoneu-rona, por lo que este aminoácido permanece en el espacio sináptico produ-ciendo una sobreestimulación sobre los receptores de membrana del gluta-mato. Todo ello conlleva daño en los orgánulos neuronales e incluso muerte neuronal y apoptosis7. Además, la presencia de especies de oxígeno reactivo (ROS) y de nitrógeno (RNS) incrementa el daño producido en este proceso excitotóxico3,11.

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo es una de las principales causas de degeneración neu-ronal debido a la alteración del equilibrio entre la producción y eliminación

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de los radicales libres ROS y RNS7,8,12,13. Como consecuencia de este proceso habrá una cantidad excesiva de radicales libres en la célula que provocan alteraciones en la estructura de las proteínas, en los lípidos, en el DNA, etc., características propias de la ELA7,10,15. Para disminuir el impacto del estrés oxidativo en el organismo, el propio cuerpo lleva inherente un sistema de defensa10. Este sistema está formado por antioxidantes cuya función consiste en contrarrestar los efectos de ROS/RNS para prevenir el daño de los tejidos celulares10,13.

Disfunción mitocondrial

Diversos estudios han demostrado que en la ELA hay un daño en la mor-fología mitocondrial y, por tanto, de las funciones que esta realiza, conside-rándose, así, como un factor contribuyente a la evolución de las enfermedades neurodegenerativas7,9. Como consecuencia de esta disfunción mitocondrial se manifiestan múltiples alteraciones como la interrupción de la respiración celular, por lo que hay una privación de energía en forma de ATP, aumento de ROS/RNS, lo que causa mayor daño mitocondrial, falta de equilibrio en las concentraciones de calcio intracelular por la excitotoxicidad causada en el sistema glutaminérgico y daño en el mtDNA y, por tanto, del mtRNA, lo que provoca mutaciones en la síntesis proteica y la disminución de la concentra-ción de antioxidantes celulares5,7,9,15.

Como etiología del daño mitocondrial (figura 1) se encuentra el propio proceso neurodegenerativo y la presencia de algunas mutaciones proteicas como SOD1 mitocondrial (mSOD1), que provoca que la concentración de superóxido aumente5,6,9.

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FIGURA 1 Daño mitocondrial en ELA. Extraído y modificado de Carri et al.8

Neuroinflamación

La activación de la microglía y los astrocitos, la infiltración de linfocitos T y la producción de citoquinas inflamatorias forman parte del proceso de pérdida de función neuronal cerebral denominada neuroinflamación9,14,17,18.

Además, diversos estudios han encontrado alteraciones en múltiples pép-tidos inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR), la interleucina-6 (IL-6) e interleucina-13 (IL-13) y la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)6.

Las microglías son células que forman parte de la inmunidad innata del SNC. Asimismo, inspeccionan el medio celular y responden a las señales pro-ducidas por los tejidos dañados14,17,18. Cada una de estas señales son detecta-das rápidamente por la microglía, produciendo una alteración en la homeosta-sis cerebral, por lo que hay un cambio en la morfología, que libera citoquinas para paliar el daño tisular producido17.

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La microgliosis (proliferación de microglías) y la astrogliosis (prolife-ración de astrocitos) son procesos neuroinflamatorios característicos de la ELA18. La activación de la microglía se debe a un error en el plegamiento de proteínas como la mSOD1, por lo que se liberan moléculas citotóxicas como ROS, NO, proteasas y citoquinas inflamatorias como la interleucina 1 beta (IL-1β), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interleucina-6 (IL-6)9,14.

Los astrocitos forman parte del mantenimiento de las neuronas del SNC y de las concentraciones de glutamato extracelular14. En la ELA, con la pér-dida de transportadores de glutamato EAAT2, se produce un exceso en la concentración de glutamato en el espacio sináptico y los astrocitos no pueden equilibrar estas concentraciones, lo que produce toxicidad en las motoneu-ronas14. Durante este proceso, los astrocitos liberan sustancias inflamatorias como prostaglandinas E2, leucotrieno B4 (LTB4), NO y NADPH oxidasa 2 (NOX-2). Además, los astrocitos pueden activar las caspasas, proteínas mar-cadoras de muerte celular14.

Son muchos los estudios que en los últimos 5 años han investigado mar-cadores de la enfermedad de ELA. Ello se debe a que los avances sobre la fisiopatología molecular de la enfermedad se van conociendo paulatinamente, como se ha indicado con anterioridad. Pero es necesario conocer qué marca-dores son los más efectivos a la hora del diagnóstico, así como en el segui-miento de la enfermedad. Sobre todo, en el caso de un tratamiento experimen-tal, donde se pretenda seguir la progresión de la enfermedad y su evolución tanto a nivel molecular como motora.

Tras este análisis, el objetivo del estudio es indicar qué biomarcadores diagnósticos son los más estudiados y de fácil análisis, especificando los más apropiados para la ELA esporádica y los más adecuados en el diagnóstico y seguimiento de la ELA familiar, estableciendo, asimismo, las perspectivas para utilizar dichos biomarcadores en el futuro estudio de tratamiento de la ELA.

metodología

El trabajo consta de una revisión narrativa basada en la búsqueda docu-mental de artículos científicos seleccionados. Dicha búsqueda se ha centrado

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en las generalidades de la ELA y en la presencia de marcadores biomolecula-res de la enfermedad.

Para realizar la búsqueda de artículos se consultaron las bases de datos siguientes: PubMed, EBSCO, CUIDEN y SciELO.

La terminología empleada en la búsqueda se basó en diversos términos clave correspondientes al tema tratado. Por ello, los tesauros empleados y extraídos desde la plataforma MeSH han sido: “Amyotrophic Lateral Sclero-sis”, “biomarkers”, “plasma” y “microRNA”.

Por otra parte, para realizar la búsqueda estratégica de artículos en caste-llano, se consultó la base de datos DeCS, donde se utilizaron los tesauros “Es-clerosis Amiotrófica Lateral”, “biomarcadores”, “plasma” y “microRNA”.

Se realizó una primera búsqueda estratégica utilizando los tesauros “Am-yotrophic Lateral Sclerosis” AND “biomarkers” AND “plasma”, pero al pre-tender un estudio de biomarcadores moleculares de fácil medición, se realiza una segunda búsqueda más específica utilizando el tesauro “microRNA” en combinación con el operador booleano NOT (puesto que el análisis de mi-croRNA no sigue una técnica sencilla y en la actualidad supone un análisis complejo).

Para la selección de los artículos científicos se aplicaron los siguientes criterios de selección:

Criterios de inclusión: investigaciones clínicas, realizadas en humanos. Criterios de exclusión: todos aquellos trabajos que no eran estudios origi-

nales y experimentales, como revisiones de cualquier tipo. También aquellos con una antigüedad mayor a diez años y los que se repetían en las bases de datos. Por último, se excluyeron los trabajos que no describían directamente moléculas como marcadores de la ELA ni la forma de obtenerlas en plasma.

Dado que se pretende estudiar biomarcadores de fácil medición y, en la ac-tualidad, el análisis de microRNA sigue una metodología compleja, se añade un nuevo criterio de exclusión: microRNA para la obtención de biomarcado-res de fácil medición, conforme lo descrito en el apartado anterior.

A continuación. Se especifica la búsqueda realizada también mediante un diagrama de flujo:

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Trabajos localizados por búsqueda estratégica de palabras claves: 102 artículos en PubMed + 46 artículos en EBSCO + 0 artículos en CUIDEN + 0 artículos en SciELO.

↓ Exclusión:• Trabajos que no sean estudios originales, como

revisiones• Antigüedad mayor de 10 años• Artículos repetidos en las bases de datosInclusión:• Investigaciones clínicas

Criterios de exclusión e inclusión

33 en PubMed + 10 en EBSCO + 0 en CUIDEN + 0 en SciELO artículos científicos que cumplen con los criterios.

Nuevo criterio de exclusión →

Se añade un nuevo criterio de exclusión, NOT microRNA, ya que se pretende realizar un estudio de biomarcadores moleculares de fácil medición.

↓Aplicando los criterios de inclusión y exclusión citados anteriormente, se encontraron un total de 25 artículos en PubMed y 6 artículos en EBSCO.

↓Investigaciones científicas utilizadas para realizar el estudio sobre biomarcadores moleculares para el diagnóstico y seguimiento de ELA: 31 estudios.

reSultadoS/diScuSión

Los conocimientos actuales sobre los mecanismos fisiopatológicos de la ELA subyacen en la excitotoxicidad glutaminérgica, en el estrés oxidati-vo, en la disfunción mitocondrial y en la neuroinflamación, que finalmente

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conducen a la neurotoxicidad producida en las motoneuronas. Dado que la aparición sintomatológica ocurre tiempo después del comienzo de la neu-rotoxicidad, se necesitan conocer biomarcadores clínicos para mejorar la velocidad y precisión del proceso diagnóstico; más aún tratándose de una enfermedad con un tiempo limitado de supervivencia y sin tratamiento cu-rativo3,6,7,9,10,15,17.

Tras el estudio realizado, podemos observar que verdaderamente sí que hay biomarcadores con elevada sensibilidad y especificidad, aunque su uti-lización diagnóstica es dificultosa dada la diferencia en los mecanismos fi-siopatológicos de cada paciente. Durante la realización del trabajo, se han encontrado un total de 31 artículos que analizan los niveles de determinados biomarcadores en plasma y en LCR. Además, se han combinado cada uno de los resultados con los biomarcadores más utilizados. De ellos, 26 artículos son descriptivo-observacionales, mientras que 5 estudios son experimentales. Muchos de ellos son longitudinales.

A continuación, se describen dichos resultados según el tipo de biomarca-dores estudiados en los artículos seleccionados.

Biomarcadores de estrés oxidativoComo se ha descrito anteriormente, el estrés oxidativo es una de las prin-

cipales causas de degeneración neuronal en múltiples enfermedades neurode-generativas (entre las que se encuentra la ELA) debido a la alteración produ-cida por sus respectivos radicales libres y la alteración en la homeostasis del sistema redox7,10,12.

Con el objetivo de saber cuáles eran los biomarcadores de estrés oxidativo en ELA se encontraron un total de siete estudios que investigan este propósito (tabla 1).

Fueron varios estudios los que encontraron una disminución importante de los niveles en plasma del urato (relacionados con la progresión de la en-fermedad) por el aumento de concentración de 3-nitrotirosina. Además, se encontró un incremento en la concentración de bilirrubina no conjugada19,20. Continuando con el urato (que también tiene actividad antioxidante), la dis-minución significativa de los niveles en plasma en los pacientes enfermos demuestra también la asociación con la progresión, la supervivencia y el au-mento de estrés oxidativo21. Cabe destacar que esta deficiencia de actividad antioxidante provoca un aumento excesivo de ROS y RNS, produciendo un

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daño celular generalizado, concorde a lo anteriormente descrito10,12. Con ello se constata que la disminución de la actividad antioxidante del urato está di-rectamente correlacionada con el aumento de daño oxidativo producido en el organismo enfermo de ELA.

Además, el aumento significativo de 3-nitrotirosina y 8-hidroxiguanina tanto en plasma como LCR en los pacientes con ELA (tanto esporádica como familiar) demuestran el rol que el daño oxidativo desempeña en la enferme-dad, por lo que se consideran biomarcadores de estrés oxidativo19. Es impor-tante señalar que ambos biomarcadores no son específicos de la ELA, sino que son marcadores de estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas en general.

Por otra parte, el ratio de %CoQ10 (porcentaje de CoQ10) y el %PUFA (porcentaje de ácidos grasos poliinsaturados) estaba alterado, y se corrobora un incremento en los niveles de daño oxidativo en los pacientes con ELA; mientras %CoQ10 aumentaba, %PUFA disminuía19. Al no ser biomarcado-res específicos de ELA lo conveniente sería utilizarlos junto al objetivo de establecer un perfil de biomarcadores característicos de ELA tanto para su diagnóstico como para que constituya un indicador de estrés oxidativo.

Otro biomarcador de estrés oxidativo descrito fue el MDA (malondialdehí-do), que presentaba concentraciones plasmáticas importantes en comparación con el grupo sano22. El MDA es uno de los marcadores de estrés oxidativo más utilizados a nivel internacional. El problema que presenta es que no exis-te un protocolo bien establecido para cuantificarlo a través de HPLC (croma-tografía líquida de alta eficacia), y por ELISA ha dado algunos problemas, por lo que su utilización ha generado cierta controversia.

Además, al tratarse de un marcador de estrés oxidativo, se encuentra au-mentado en plasma si existe cualquier tipo de proceso oxidativo, no solo en la ELA22. En ese mismo estudio, junto a otro20, se analizaron “productos de proteínas de oxidación avanzada” (AOPP) y la capacidad reductora de hie-rro del plasma (FRAP), los cuales fueron considerados como biomarcadores típicos para medir el nivel de oxidación plasmático en la ELA. Mientras que las concentraciones de AOPP y FRAP aumentaban, las de los tioles libres dis-minuían según Baillet et al.22, aunque en el estudio realizado por LoGerfo et al. se mantenían en concentraciones normales20. Por ello, la utilización de los

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tioles libres en plasma no sería adecuada, debido a la falta de especificidad y la controversia mostrada en este apartado.

Muchas de las características neuromotoras en ELA pueden deberse a la acumulación de metales neurotóxicos, siendo este el motivo de estudio rea-lizado por Roos et al. Se encontraron altas concentraciones de Mn, Al, Cd, Co, Cu, Zn, Pb, V y U en LCR de pacientes con ELA. Por otra parte, niveles ligeramente elevados de Hg y Ag fueron encontrados en plasma. Muchos de estos metales poseen propiedades neurotóxicas, por lo que el paso y acumu-lación de estas moléculas en la barrera hematoencefálica podrían producir las características celulares neurodegenerativas típicas de la ELA24. No obstan-te, concentraciones plasmáticas de selenio y zinc fueron significativamente menores en ELA, según Baillet et al.22, demostrando una falta de cohesión entre ambos estudios que dificulta la determinación de marcadores típicos de ELA. De todas formas, pese a dichas diferencias, es indiscutible la aparición de concentraciones elevadas de metales pesados en enfermos de ELA. Sería importante tener este punto en cuenta a la hora de realizar un seguimiento de enfermos de ELA y ver si es posible aplicar un tratamiento que disminuya sus niveles y se relacione con una buena progresión.

Sobre las enzimas antioxidantes, se observó que la actividad de la SOD1, responsable del 20 % de los casos de ELA familiar, como se ha descrito ante-riormente1, es notablemente menor en los pacientes enfermos, por lo que esta disminución se correlaciona con la progresión de la enfermedad, demostran-do el aumento de lesiones proteicas oxidativas22,23.

Al igual que la SOD1, la actividad de la GPx (relacionada con el rápido progreso de la enfermedad) y GR también disminuye significativamente en comparación con el grupo control23. Sin embargo, en el estudio realizado por Baillet et al., la actividad de la GPx permanecía en rangos normales22. Como se ha indicado en la introducción, la SOD está mutada en los casos de ELA familiar, pero no en los de la esporádica1,4, hecho que hace que la mutación de SOD sea un marcador de diagnóstico de ELA familiar importante.

Por último, en la realización de un estudio sobre la enfermedad de Parkin-son se observaron diversas analogías con la ELA. Se demostró que los niveles plasmáticos de 24OH-C (24-hidroxicolesterilo) se encontraban disminuidos en los pacientes con enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la ELA, pero debido a su inespecificidad solo podría utilizarse para medir el daño

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Claudia Fornés Pérez114

oxidativo producido con la progresión de la enfermedad junto con la activi-dad de la enzima LCAT (lecitín-colesterol acil transferasa) que disminuye con el aumento de daño oxidativo25.

Por ello, los marcadores descritos en el presente apartado muestran la im-plicación del daño oxidativo en la ELA, además de la alteración del sistema redox, característica propia de la ELA detallada anteriormente7,12,15. Pero de los descritos, serían unos buenos candidatos como marcadores de estrés oxi-dativo el MDA, el 24OH-C y el estudio de AOPP y FRAPP para la ELA esporádica, SOD en el caso de la familiar y la 3-nitrotirosina y la 8- hidroxi-guanina en ambos.

TABLA 1 Artículos científicos donde se han estudiado biomarcadores de estrés oxidativo en ELA

NOMBREDEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Increased oxidative stress in patients with ALS and the effect ofedaravone admin-istration

Nagase M, Yama-moto Y, Miyazaki Y, Yoshino H

-Marcadores de estrés oxidativo como la 3- nitrotirosina y 8- hidroxiguanina se encontraron incrementados en los pacientes con ELA esporádica.-A mayor daño oxidativo hay un in-cremento significativo de %CoQ10 (porcentaje de Coenzima Q10), una disminución en los niveles de urato y una fuerte reducción en %PUFA (porcentaje de ácidos grasos poliinsa-turados).

19

Lack of association be-tween nuclear factor erythroid- derived 2-like 2 promoter gene polymor-phisms and oxidative stress biomarkers in ALS

LoGerfo A, Chico L, Borgia L, Petrozzi L, Rocchi A, D’Amelio A, et al.

-Como biomarcadores plasmáticos de daño oxidativo se han descrito los productos de proteínas de oxidación avanzada (AOPP), la capacidad reduc-tora de hierro del plasma (FRAP) y el urato (relacionado con la progresión de la enfermedad). Mientras que AOPP aumenta, FRAP y el urato disminuyen.

20

Pre-diagnostic plasma urate and the risk of ALS

O’Reilly ÉJ, Bjorne-vik K, Schwarzschild MA, McCullough ML, Kolonel LN,Le Marchand L, et al.

-Significativa disminución de los nive-les plasmáticos de urato en pacientes con ELA; por ello su potencial uso como biomarcador.

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 103-132, ISSN: 1889-6111

Estudio sobre biomarcadores moleculares para el diagnóstico y el seguimiento...

NOMBREDEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

The role of oxidative stress in ALS and PD

Baillet A, Chantep-erdrix V, Trocmé C, Casez P, Garrel C, Besson G

-La concentración plasmática del ma-londialdehído (MDA) es notablemente mayor que en el grupo control, mien-tras que la del selenio, los tioles libres y el zinc es menor.-Mientras que la actividad de la SOD1 es más baja en ELA, la del glutatión peroxidasa (GPx) permanece en nive-les normales.

22

Time course of oxidant markers and antioxidant defenses in subgroups of ALS

Cova E, Bongioanni P, Cereda C, Metelli MR, Salvaneschi L, Bernuzzi S, etal.

-Alteración de la actividad de diversas enzimas antioxidantes (SOD1, GPx y glutatión reductasa (GR)) en compara-ción con el grupo control.

23

Metal concentrations in CSF and blood plasma from patients with ALS

Roos PM, Vesterberg O, Syversen T,FlatenTP, Nordberg M

-Importante aumento en las concentra-ciones de Mn, Al, Cd, Co, Cu, Zn, Pb, V y U (en LCR) y Hg y Ag (en plasma) en los pacientes con ELA.

24

The level of 24- hydroxy-cholesteryl esters decreases in plasma of patients with PD

Di Natale C, Monaco A, Pedone C, Tes-sitore A, De Mase A, TedeschiG et al.

-La enzima lecitín-colesterol acil transferasa (LCAT) como biomarcador oxidativo dada su alteración en plasma y LCR.-Uso del 24-hidroxicolesterilo como biomarcador de lesión oxidativa dada su significativa disminución en plasma en el grupo de ELA.

25

Biomarcadores metabólicos

Se encontraron siete estudios científicos que observaban el uso de la meta-bolómica para la obtención de diversos biomarcadores diagnósticos y de pro-gresión de ELA esporádica tanto en muestras plasmáticas como en LCR (véa-se tabla 2). Los diversos estudios han mostrado una gran batería de metaboli-tos que se podrían utilizar como biomarcadores tanto de pronóstico como de progresión. No se han encontrado contradicciones en los siguientes resultados:

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Claudia Fornés Pérez116

Un significativo aumento de glutamato y cisteína también fueron distin-guidos en pacientes con ELA tanto en plasma (relacionándose con la dura-ción de la enfermedad) como en muestra de LCR26,27. Referente a lo descrito anteriormente en la introducción, se confirma el aumento del glutamato en el espacio sináptico, que produce una excitotoxicidad capaz de dañar la célula, provocando la apoptosis7,9. Pero aunque este aumento de glutamato es indi-cativo de ELA, se necesitan más estudios para verificar su utilización como biomarcador diagnóstico debido a la baja especificidad que presenta en la actualidad.

Como biomarcadores diagnósticos de la enfermedad se demostraron el 2- hidroxibutirato, α-cetoglutarato, cortisona, colesterol, 1-estearoil-GPI, octa-decanedioato, araquidonato, dodecanedioato, ácidos grasos de cadena larga, ácidos dicarboxilicos, creatina, palmitoil y urato (comentado en el apartado anterior), los cuales presentaban alteraciones importantes en los niveles en las muestras en comparación con el grupo control29. Aunque se hayan descrito como biomarcadores diagnósticos, se necesitan más estudios científicos que confirmen el uso de estos marcadores con una sensibilidad y especificidad adecuada para el diagnóstico precoz de la enfermedad, procedimiento indis-pensable para la confirmación del proceso patológico en la etapa temprana de la enfermedad, como se ha descrito en la introducción2,4,6, con el objetivo de aumentar la supervivencia de las personas con ELA.

Por otra parte, en el estudio realizado por Lawton et al., se demostró el uso del estearoil esfingomielina como biomarcador de rotura mielínica28, proceso relacionado con la pérdida de motoneuronas, característica principal de la ELA ya comentada1. Además, se ha demostrado una correlación longitudinal entre la pérdida de creatinina y el avance de la enfermedad, pudiendo utili-zarse como biomarcador para monitorizar la progresión de la enfermedad31.

Cabe destacar que otros metabolitos plasmáticos presentan concentracio-nes alteradas que favorecen la diferenciación de los pacientes con ELA del grupo control. Niveles aumentados de creatina, L-carnitina, lisolipidos, es-fingolipidos, prolina y monofosfato de adenosina se estudiaron en plasma, mientras que se encontraron disminuidos la creatinina, triptófano betaina, ácido ribónico, la prostaglandina A2, ácido homovanílico, hipoxantina y cis-teamina28,30. Cabe destacar que estos metabolitos no presentan una alteración relevante, por lo que no ayudarían al diagnóstico o seguimiento de estos pa-

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Estudio sobre biomarcadores moleculares para el diagnóstico y el seguimiento...

cientes, pero si se instauraran conjuntamente en un perfil de biomarcadores podrían respaldar la diagnosis de la ELA.

Por último, a través de un estudio sobre el trastorno del espectro autista se observó las analogías de esta enfermedad con la ELA. Por ello, se demostró que había una alteración en el metabolismo del colesterol generando un efec-to neurotóxico a las células32, característica imprescindible en la enfermedad de ELA, aunque no queda demostrada su utilidad como biomarcador.

Algunos de los estudios anteriores, al ser de tipo transversal, solo nos in-dican el aumento de determinados metabolitos en plasma, pero no sabemos cómo podría variar en el tiempo, haciendo necesaria la elaboración de más estudios para verificar su utilización como biomarcador cuando realizamos una intervención en los enfermos de ELA.

En resumen, dentro de la metabolómica se encuentran como biomarca-dores diagnósticos el 2-hidroxibutirato, α-cetoglutarato, cortisona, coleste-rol, 1-estearoil-GPI, octadecanedioato, araquidonato, dodecanedioato, ácidos grasos de cadena larga, ácidos dicarboxilicos, creatina, palmitoil y urato. Además, el uso del glutamato como biomarcador podría ser indicativo de ELA, aunque se necesitan estudios más ampliados. Por otra parte, el uso de la creatinina como biomarcador de progresión queda demostrado.

Estos resultados nos vuelven a indicar la necesidad de realizar un perfil de biomarcadores para cualquiera de los casos de ELA.

TABLA 2 Artículos científicos donde se ha estudiado la metabolómica como biomarcador en ELA

NOMBRE DEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Capillary electrophoresis tandem mass spectrometry determination of glutamic acid and homocysteine’s metabolites: Potential bio-markers of ALS

Cieslarova Z, Lopes FS, Do Lago CL, França MC Jr, Col-naghi Simionato AV

-Las concentraciones de glutamato y cisteína eran significativamente mayo-res en los pacientes con ELA.

26

Peripheral biomarkers ofexcitotoxicity in neurologi-cal diseases

Tremolizzo L,Sala G, Ferrarese C

-Aumento relevante de los niveles de glutamato en plasma (relacionándose con la progresión de la enfermedad) y LCR en ELA.

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NOMBRE DEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Biochemical alterations associated with ALS

Lawton KA, Cud-kowicz ME, Brown MV, Alexander D, Caffrey R, WulffJE et al.

-Estearoil esfincomielina como mar-cador de rotura mielínica dados los niveles alterados en ELA.-Aumento significativo de los niveles plasmáticos de L- carnitina, lisolípidos y esfingolípidos en ELA mientras que los de triptófano betaína disminuyen.

28

Plasma metabolomic bio-marker panel to distinguish patients with ALS from disease mimics

Lawton KA, Brown MV, Alexander D, Li Z, Wulff JE, Lawson R et al.

-Ciertos metabolitos plasmáticos han sido demostrados como biomarcadores diagnósticos dado su importante au-mento en el grupo enfermo.-Los ácidos grasos de cadena larga, los ácidos dicarboxílicos, creatina y el palmitoil aumentan significativamente en el plasma de los pacientes con ELA, mientras que el urato y la creatinina disminuyen.

29

Multi-platform mass spectrometry analysis of the CSF and plasma me-tabolomes of rigorously matched ALS, PD and control subjects

Wuolikainen A, Jons-son P, Ahnlund M, Antti H, Marklund SL, Moritz T et al.

-Diversos metabolitos plasmáticos pre-sentaban alteraciones importantes en los pacientes enfermos en comparación con el grupo de referencia.

30

Monitoring disease progres-sion with plasma creatinine in ALS clinical trials

Van Eijk RPA, Eijke-mans MJC, Ferguson TA, Nikolakopoulos S, Veldink JH,Vanden Berg LH

-Los niveles plasmáticos de creatinina disminuyen conforme la progresión de la enfermedad, considerándose, así, un biomarcador de progresión y supervi-vencia en ELA.

31

Plasma oxysterol profiling in children reveals 24-hydroxycholesterol as a potential marker for Autism Spectrum Disorders

Grayaa S, Zerbinati C, Messedi M, Had-jKacem I, Chtourou M, Ben Touhemi Det al.

-Potencial uso del oxysterol como biomarcador debido a la alteración en las concentraciones en los pacientes con ELA.

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Cistatina C como biomarcador

Dos artículos sobre el potencial uso de la cistatina C fueron encontrados en la búsqueda realizada (tabla 3), llegando a las siguientes conclusiones:

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En ambos estudios realizados se encontraron diversas analogías como la disminución de los niveles de esta proteína en LCR en comparación con el grupo control. Sin embargo, la concentración plasmática de la cistatina C au-mentaba en los pacientes con ELA

33,34. La variación de los resultados en am-

bas muestras muestra una capacidad limitada de diagnóstico, pero sí podría mejorar los parámetros diagnósticos de la enfermedad si se utilizase junto con un perfil de biomarcadores definidos como específicos de la ELA.

Además, la disminución de los niveles de cistatina C a lo largo del tiempo indicaría la utilidad de esta proteína como biomarcador de progresión. Asi-mismo, se demostró la utilidad de la cistatina C en LCR como biomarcador de pronóstico y de supervivencia; a mayor concentración en LCR de cistatina C, mayor supervivencia

33,34.

La cistatina C tiene propiedades tanto neurotóxicas como neuroprotecto-ras, por lo que el adecuado equilibrio en las concentraciones mantiene un funcionamiento fisiológico idóneo. Cabe destacar que la cistatina C elevada en LCR aparece en condiciones inflamatorias, mostrando así relación con la neuroinflamación, mecanismo patológico característico de ELA ya mostrado en la introducción

9,14. Sin embargo, la utilización de la cistatina C como pará-

metro diagnóstico necesitaría ser analizado en mayor profundidad, debido a la presencia de neuroinflamación en otras enfermedades neurodegenerativas y no solamente en la ELA.

TABLA 3 Artículos científicos donde se han estudiado el potencial uso de la cistatina

como biomarcador en ELA

NOMBREDEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Cystatin C: a candi-date biomarker for ALS

Wilson ME, Boumaza I, Lacomis D, Bowser R

-Cistatina C como biomarcador diagnóstico en ELA por su significativa reducción en LCR y aumento en plasma.-Cistatina C como biomarcador pronóstico y de progresión: a menor concentración de cistatina C en LCR, menor supervivencia.

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NOMBREDEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Protein biomarkers for ALS: characteri-zation and implica-tions for disease pathogenesis

Wilson ME -Aumento significativo de cistatina C en plasma en comparación con la disminución en muestra de LCR.-Los cambios longitudinales de cistatina C en LCR demuestra su potente utilización como biomarcador de progresión y pronóstico.

34

TDP-43 como biomarcador

Se han encontrados dos estudios que investigan la proteína TDP-43 (que es codificada por el gen TARDBP) como posible biomarcador tanto de ELA esporádica como familiar (véase tabla 4). En ambos estudios se llegan a las siguientes conclusiones:

Tanto un grupo como el otro demostraron que los niveles de TDP-43 en los pacientes con ELA fueron significativamente mayores respecto al grupo con-trol, a pesar de la diferencia de la muestra (Verstraete et al. realizan el estudio en plasma, mientras que el otro estudio es en LCR)35,36.

Como se ha mostrado en la introducción, alrededor del 5 % de los casos de ELA familiar presentan una mutación del gen; por tanto, la proteína codi-ficada TDP-43 sí podría servir como un buen biomarcador diagnóstico para la ELA familiar1,3,4. Pero, como indican Verstraete et al., en estudios longi-tudinales no hay variación de TDP-43 en el tiempo en enfermos de ELA35. Además, según Kasai et al. existe una disminución de los niveles de TDP-43 conforme disminuyen el número de motoneuronas en la medula espinal36; por ello, no sería un buen marcador en estudios de intervención en los que quisiéramos valorar si nuestro tratamiento provoca mejorías en el enfermo36.

En resumen, el uso del biomarcador TDP-43 en la etapa inicial de la enfer-medad podría ayudar al diagnóstico tanto de la ELA esporádica como de la familiar, aunque se debería ampliar el estudio debido a las diferencias encon-tradas entre ambas investigaciones.

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TABLA 4 Artículos científicos donde se han estudiado la posibilidad de TDP-43

como biomarcador en ELA

NOMBREDEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

TDP-43 plasma levels are higher in ALS

Verstraete E, Kuiperij HB, Van Blitterswijk MM, Veldink JH, Schelhaas HJ, Vanden Berg LH et al.

-Niveles plasmáticos aumentados de TDP-43 en enfermos de ELA, correla-cionándose positivamente con la edad.

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Increased TDP-43 protein in cer-ebroespinal fluid of patients with ALS

Kasai T, Tokuda T, Ish-igami N, Sasayama H, Foulds P, Mitchell DJ et al.

-Las concentraciones de TDP-43 en LCR fueron mayores en los pacientes con ELA en comparación con el grupo control.-Los niveles de TDP-43 aumentan en estadios tempranos de la enfermedad.

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Otros biomarcadores

Por último, otras investigaciones se han realizado con el objetivo de hallar nuevos marcadores para ELA (véase tabla 5).

Varios han sido los estudios que hablan sobre el factor de crecimiento VEGF, aunque hay controversia entre los distintos resultados. Carilho et al. observaron la existencia de niveles altos de VEGF en plasma y niveles bajos en muestras de LCR en comparación con el grupo control. Además, factores externos como el comienzo de la ventilación mecánica pueden modular la expresión de VEGF37. Sin embargo, en el estudio realizado por Mitchell se observó un aumento significativo de los niveles de VEGF (en la muestra de LCR) con el avance de la enfermedad en comparación con el grupo control y en controversia con los resultados anteriores39. Tras las diferencias mostradas, queda descartado el uso del VEGF como biomarcador de progresión.

De igual modo, MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos 1) y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) también son considerados como biomarcadores de progresión, puesto que en varios estudios se demuestra que con el progreso de la enfermedad hay un aumen-to significativo de los niveles plasmáticos de MCP-1, mientras que los de

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Claudia Fornés Pérez122

GM-CSF disminuyen38-40. Cabe señalar que la alteración de la MCP-1 ya fue indicada anteriormente en la introducción6, por lo que su utilización como biomarcador queda demostrada tras observar la alteración producida en los enfermos de ELA.

En estos mismos estudios también se manifiesta que los niveles de L-ferri-tina y transferrina están alterados frente al grupo de referencia. Mientras que L-ferritina aumenta significativamente, los niveles plasmáticos de transferri-na disminuyen, considerándose así biomarcadores diagnósticos38-40.

Por otra parte, varios estudios analizaron las concentraciones de PCR, un importante marcador inflamatorio del organismo. En varios trabajos se obser-vó que no había una diferencia importante en las concentraciones de PCR en LCR entre el grupo control y los pacientes enfermos38,39,43. Sin embargo, en el estudio realizado por Lunetta et al. se demuestra el uso de la PCR (proteína C reactiva) como biomarcador pronóstico en ELA debido a la correlación directa existente entre el aumento significativo de los valores en LCR y la reducción de la supervivencia41. Basándonos en los mecanismos fisiopato-lógicos de la enfermedad descritos con anterioridad6, el uso de esta proteína inflamatoria sí podría utilizarse en ELA, ya que la neuroinflamación es un mecanismo inherente a la enfermedad.

Los biomarcadores plasmáticos predictivos que diferían significativamen-te entre pacientes y grupo control por su respectivo aumento eran: MCP-1, GM-CSF, G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) y diversas citoquinas inflamatorias como la IL-8, IL-10 e IL-12. Niveles de IL-8, G-CSF, IL-10 indicaban mayor supervivencia, mientras que los de MCP-1 e IL-12 eran indicativos de una duración menor39,40.

Otro marcador característico demostrado es el CC-16 (proteína de las célu-las clara), un biomarcador de disfunción pulmonar significativamente aumen-tado en el plasma del grupo con ELA. Además, la alteración en los niveles mostraba una mayor progresión de la enfermedad junto con la necesidad de ventilación mecánica no invasiva dentro de los seis meses posteriores, incre-mentando así el riesgo de muerte. Por ello, es considerado un marcador de progresión en la enfermedad42. Asimismo, la pNFH (cadena pesada de neu-rofilamento fosforilado) y el complemento C3 también fueron considerados como biomarcadores pronósticos por su aumento significativo en los pacien-tes enfermos de ELA43.

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Estudio sobre biomarcadores moleculares para el diagnóstico y el seguimiento...

Por otro lado, la cuantificación de los niveles de globulina Gc libre en LCR podría servir para el diagnóstico precoz de la enfermedad, dado que el signifi-cativo aumento en los pacientes con ELA en la etapa inicial de la enfermedad es característico44.

Como biomarcadores diagnósticos de ELA esporádica también se encon-traron la ChT (quitotriosidasa) y TNFα en muestras de LCR por su importante aumento en la actividad45. Cabe destacar que el aumento de la enzima ChT podría entenderse como un proceso neuroinflamatorio que incrementa en la fase temprana de la edad, como se ha demostrado en los puntos descritos an-teriormente9,14. En referencia al aumento de TNFα queda demostrado su uso como biomarcador diagnóstico ya que, como se había dicho en la introduc-ción, durante la activación de la microglía se liberaban altas dosis de TNFα, moléculas citotóxicas generadas durante la neuroinflamación14,18.

Las muestras plasmáticas de plomo, CTX (telopéptido C-terminal del co-lágeno tipoI) y PINP (propéptido N-terminal del protocolágeno tipo I) fueron mayores en ELA en comparación con el grupo control, lo que supone una correlación inversa con la supervivencia; por ello, se podrían utilizar como marcadores de progresión. Además, la exposición a plomo también se asoció con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, por lo que podría utilizarse como marcador pronóstico en ELA esporádica46.

La utilización de los péptidos TLQP podría ser indicador del diagnóstico precoz de ELA esporádica por su pronta respuesta ante el estrés oxidativo. Asimismo, el descenso significativo de los niveles plasmáticos acorde al pro-greso de la enfermedad podría considerarse como un biomarcador de progre-sión. Por ello, su uso como biomarcador diagnóstico y de progresión queda-ría demostrado, aunque se deberían realizar más análisis sobre su utilización como tal con el propósito de un diagnóstico precoz de la enfermedad junta-mente con un tratamiento farmacológico eficaz47. Además, el NAA (ácido N-acetil aspártico), marcador indicativo de la actividad metabólica neuronal, podría utilizarse en ELA esporádica como biomarcador asociado a la pérdida de función neuronal, característica ya vista en la introducción1, y causante de la sintomatología de la enfermedad48.

Por último, en el caso del estudio realizado por Von Lueder et al., se ob-servó que más de la mitad de los pacientes con ELA tenían niveles eleva-dos de CK (creatina quinasa) en plasma sanguíneo, además del aumento de

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troponina T, dando indicios de daño muscular o fatiga. La utilización de CK como marcador genera controversia, ya que, si bien es cierto que en la ELA se produce una distrofia muscular, demostrada anteriormente en la introduc-ción1, los niveles elevados de CK también pueden aparecer elevados en pro-cesos miocárdicos o debido a la toma de ciertos medicamentos, por lo que su uso como biomarcador en ELA queda descartado49.

Por todo lo comentado, como biomarcador diagnóstico de ELA esporádica se indican la L-ferritina, transferrina, ChT, TNFα, péptidos TLQP, globulina Gc libre y NAA. Por otro lado, son considerados como biomarcadores tanto de pronóstico como de progresión la CC-16, MCP-1, GM-CSF, PCR, plomo, pNFH, el complemento C3 y ciertas citoquinas inflamatorias como la IL-8, IL-10 e IL-12. Además, el uso del factor de crecimiento VEGF como bio-marcador de progresión también ha sido propuesto, aunque se necesitan más estudios debido a la falta de evidencias respecto al tema.

TABLA 5 Artículos científicos donde se han estudiado posibles biomarcadores en ELA

NOMBRE DEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Vascular endothelial grow factor and ALS: the interplay with exercise and noninva-sive ventilation

Carilho R, De Car-valho M, Swash M, Pinto S, Pinto A, Costa J

-Los pacientes en fase avanzada y con ventilación no invasiva presentaban au-mento de VEGF en ambas muestras.

37

Plasma biomarkers associ-ated with ALS and their relationship with iron ho-meostasis

Mitchell RM, Sim-mons Z, Beard JL, Stephens HE, Con-nor JR

-Sugieren que podrían ser biomarcado-res de progresión tanto MCP-1 como GM-CSF en plasma.-L-ferritina y transferrina como bio-marcadores diagnósticos.

38

Contribution of HFE poly-morphisms to pathogenetic mechanisms of ALS

Mitchell RM -Citoquinas inflamatorias en plasma alteradas en ELA.-L-ferritina y transferrina asociados con el diagnóstico de ELA.-MCP-1 y GM-CSF en plasma como biomarcadores de progresión.

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NOMBRE DEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

Investigating the interplay of intrinsic to extrinsic fac-tors influencing ALS disease progression

Su XM -Perfil de biomarcadores predictivos en ELA compuesto por diversas citoqui-nas inflamatorias en plasma.-L-ferritina asociada al diagnóstico y la progresión de ELA tras los niveles alterados en plasma.

40

Serum C-Reactive Protein as a Prognostic Biomarker in ALS

Lunetta C, Lizio A, Maestri E, Sansone VA, Mora G, Miller RG et al.

-Potencial uso de la proteína C reactiva (PCR) como biomarcador de pronósti-co en los enfermos de ELA.

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Plasma level of club-cell (CC-16) predicts outcome in ALS

Pronto-Laborinho AC, Gromicho M, Pereira M, Pinto S, Barros MDA, Swash M et al.

-Significativo aumento de los niveles en plasma de CC-16, que demuestra ser un biomarcador de fallo respira-torio inminente y de progresión de la enfermedad.

42

Combination of neurofila-ment heavy chain and com-plement c3 as CSF biomark-ers for ALS

Ganesalingam J, An J, Shaw CE, Shaw G, Lacomis D, Bowser R

-Los niveles en LCR de la cadena fosforilada de neurofilamento fosforila-do (pNFH) y el complemento C3 como biomarcador pronóstico en ELA.

43

Pathophysiological implica-tions of actin-free-Gc-glob-ulin concentration changes in blood plasma and CSF collected from patients with Alzheimer’s disease and other neurological disorders

Kułakowska A, Tara-siuk J, Kapica-Top-czewska K, Chorąży M, Pogorzelski R, Kulczyńska-Przybik A et al.

-La concentración de globulina Gc libre en el suero de pacientes con ELA es significativamente mayor que el grupo de referencia, pudiendo ser utili-zado como biomarcador diagnóstico en la etapa inicial de la enfermedad.

44

Evaluation of chitotriosidase and CC-Chemokine ligand 18 as biomarkers of micro-glia activation in ALS

Martinez-Merino L, Iridoy M, Galbete A, Roldán M, Rivero A, Acha B et al.

-Importante aumento de la actividad de la quitotriosidasa (ChT) y TNFα en muestras de LCR, por lo que son posibles biomarcadores de ELA espo-rádica.

45

Blood lead, bone turnover and survival in ALS

Fang F, Peters TL, Beard JD, Umbach DM, Keller J, Mari-osa D et al.

-Las muestras plasmáticas de plomo, CTX y PINP como biomarcadores pronósticos.

46

TLQP peptides in ALS: pos-sible blood biomarkers with a neuroprotective role

Brancia C, Noli B, Boido M, Pilleri R, Boi A Puddu R et al.

-Péptidos TLQP como biomarcadores diagnósticos y de progresión de ELA.

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NOMBRE DEL ARTÍCULO AUTOR RESULTADOS REF.

A multi-matrix HILIC-MS/MS method for the quantita-tion of endogenous small molecule neurological bio-marker N-acetil aspartic acid (NAA)

Sangaraju D, Sha-hidi- Latham SK, Burgess BL, Dean B, Ding X

-Los niveles de ácido N-acetil aspártico (NAA) en muestra LCR son relativa-mente más bajos que en el grupo con-trol, mientras que en la muestra plas-mática no se encontraron diferencias.

48

ALS: a novel rare cause of elevated plasma troponin T levels

Von Lueder TG, Melsom MN, Atar D, Agewall S.

-En hasta el 50 % de pacientes con ELA se han reportado niveles elevados de CK.

49

Como se ha visto, la revisión bibliográfica presente demuestra que real-mente sí existen biomarcadores moleculares potenciales tanto de diagnóstico como de progresión para la enfermedad de ELA. Aunque los resultados ob-tenidos son muy positivos, el conjunto de estudios encontrados en la realiza-ción de la búsqueda bibliográfica demuestra la falta de homogeneidad entre los resultados obtenidos, es decir, cada estudio realiza una búsqueda sobre proteínas o moléculas diversas sin llegar a un perfil de biomarcadores claro. Dicha falta de homogeneidad genera en sí misma una limitación en el análisis realizado.

Como perspectiva de futuro sería interesante ampliar el estudio sobre bio-marcadores moleculares diagnósticos y de progresión para el diagnóstico precoz y el seguimiento de los pacientes con ELA. Asimismo, se deberían realizar estudios interdisciplinares, ya que la ELA es una enfermedad muy compleja y no solamente es necesaria la toma de diversos biomarcadores mo-leculares tanto de pronóstico como de seguimiento, sino que también sería conveniente la toma de marcadores propios de otras disciplinas como la nu-trición y la fisioterapia entre otras especialidades.

Tras el análisis exhaustivo realizado en el presente trabajo los marcadores más factibles que podrían utilizarse en un posible perfil de biomarcadores específicos de ELA serían los siguientes:

En la ELA familiar utilizaría SOD y TDP-43 como biomarcadores diag-nósticos, puesto que esta variable de ELA se debe en gran medida a las muta-ciones genéticas producidas en estas moléculas, aparte de la evidencia cientí-fica mostrada en los anteriores estudios.

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En la ELA esporádica hay más variedad de marcadores, dado que el por-centaje de enfermos es mayor que en el tipo familiar y, por tanto, se han rea-lizado más estudios.

Como biomarcadores diagnósticos se identifican: glutamato, cisteína, creatina, urato, L-ferritina, transferrina, ChT, TNFα y los péptidos TLQP (también sirven para monitorizar la progresión).

La creatinina, PCR, cistatina C, MCP-1, GM-CSF, G-CSF, CC-16, pNFH, complemento C3, plomo, CTX, PINP, IL-8, IL-10 e IL-12 serían los marca-dores para evaluar la progresión de la enfermedad, además de proporcionar un pronóstico aproximado de supervivencia.

En cuanto a las conclusiones del trabajo, tras el análisis se observa que todos los estudios valorados analizan marcadores de fácil cuantificación y siempre en plasma sanguíneo (pero no todos ellos han sido específicos de ELA). Además, en la ELA esporádica se conforma un perfil de biomarcado-res específico en el que se incorporan para el diagnóstico el glutamato, crea-tina, urato, L-ferritina, transferrina, ChT, TNFα y péptidos TLQP. Además, la PCR, cistatina C, MCP-1, GM-CSF, creatinina, urato y ciertas citoquinas inflamatorias son los biomarcadores de progresión en la enfermedad. Actual-mente, se le da mucha importancia a la PCR como biomarcador.

En la ELA familiar queda demostrada la presencia de mutaciones genéti-cas en SOD y TDP-43 en la enfermedad, por lo que su uso como biomarca-dores para el diagnóstico queda verificado. En el caso del seguimiento de la enfermedad ante una intervención, podrían utilizarse los marcadores descri-tos en la ELA esporádica.

Finalmente, es necesario contemplar un panel específico de biomarcadores moleculares en ELA no solamente para el diagnóstico precoz, sino para el seguimiento de la enfermedad en el estudio de su tratamiento.

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Casos clínicos

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Sara Guijarro Herreraa y Misael Rodríguez Goicoecheab*

Fechas de recepción y aceptación: 3 de julio de 2019, 31 de julio de 2019

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA SECUNDARIO A ARTRITIS IDIOPÁTICA

JUVENIL SISTÉMICA DIAGNÓSTICADO DE NOVO: A PROPÓSITO DE UN CASO

TREATMENT OF SECONDARY MACROPHAGE ACTIVATION SYNDROME AND JUVENILE IDIOPHATIC ARTHRITIS WHEN DIAGNOSED DE NOVO: ON A SPECIFIC CASE

introducción

El síndrome de activación macrofágica (SAM) se trata de una linfohis-tiocitosis hemofagocítica (HLH) secundaria a enfermedades inflamatorias autoinmunes que cursa con una respuesta inmune masiva y anormal. Entre dichas afecciones, se encuentran la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs), siendo su equivalente adulto la enfermedad de Stillo ellupus eritematoso sis-témico (LES), entre otras. Debuta a los pocos días o semanas del inicio de la AIJs, aunque puede ocurrir en cualquier punto del curso de la enfermedad1. Hasta un 10 % de los niños con AIJs presenta manifestaciones de SAM. Su mecanismo patogénico no está totalmente elucidado, pero se sabe que se ca-racteriza por una “tormenta de citoquinas”, una proliferación incontrolada de linfocitos T, así como una activación excesiva de macrófagos2.

a Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada.b Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Santa Catalina de Girona.* Correspondencia: Hospital Santa Catalina de Girona. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Carrer

del Dr. Castany, s/n, 17190 (Salt) Girona. España. E-mail: [email protected]

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El SAM se trata de un cuadro clínico agudo que se asocia a fiebre elevada, hepatoesplenomegalia, linfaadenopatía generalizada, síntomas neurológicos (letargia, irritabilidad, desorientación, convulsiones o coma) y manifestacio-nes hemorrágicas, acompañado de parámetros analíticos tales como: pan-citopenia, hiperferritinemia, aumento de la enzima lactato deshidrogenasa, triglicéridos, dímero D y disminución de los niveles de fibrinógeno3. Se han propuesto otros marcadores, tales como la medición de la cadena alfa del re-ceptor soluble de IL-2 (CD25) y CD163, que refleja el grado de activación y expansión de células T y macrófagos respectivamente4.

Su rápido diagnóstico, así como una rápida instauración del tratamiento, es vital para evitar un desenlace mortal debido a fallo multiorgánico. Su morta-lidad se encuentra en torno al 30 %2.

Los criterios diagnósticos de la HLH no se pueden aplicar al SAM por ser muy escritos y no permiten identificar a los pacientes con AIJs del SAM5. La importancia de su diagnóstico diferencial erradica cuando el SAM es la presentación inicial de la AIJs sin que el paciente presente artritis, pues com-parten características clínicas similares. Además, nos encontramos con la di-ficultad de realizar un diagnóstico diferencial frente a una HLH primaria, que, aunque ambas se tratan de forma similar, requiere otros tratamientos tales como etopósido y dexametasona, pudiendo requerir incluso un trasplante alo-génico de médula ósea6.

Disponemos de herramientas para distinguir entre HLH primario del SAM por AIJs, como la desarrollada por Minoia et al., llamada MH (MAS-HLH) Score, donde se asignan diferentes puntos según la edad de inicio, el recuento de neutrófilos y plaquetas, el fibrinógeno, la esplenomegalia y la hemoglobi-na7. También disponemos de la escala elaborada por Ravelli et al. de la Liga Europea Contra el Reumatismo, la Sociedad Americana de Reumatología y la Organización Internacional de Ensayos de Reumatología Infantil, en los que se ha colaborado para describir los criterios diagnósticos para establecer un SAM, los cuales serían: fiebre en paciente con sospecha o diagnóstico de AIJ junto con niveles de ferritina > 684 ng/mL y presentar dos de los siguientes criterios: recuento de plaquetas ≤ 181 x 109 /L, aspartato aminotransferesa> 48 UI/L, triglicéridos > 156 mg/dL y fibrinógeno ≤ 360 mg/dL. En la médula ósea se pueden observar numerosos macrófagos en hemofagocitosis pero no siempre se encuentran alterados8.

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Tratamiento del síndrome de activación macrofágica secundario...

En cuanto al tratamiento del SAM, se conoce el papel que juegan las di-ferentes citoquinas inflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-10, IL-18, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón gamma (IFN-γ). El tratamien-to consiste en medidas de soporte como la corrección de la homeostasis y electrolitos, así como la administración de bolos intravenosos de metilpred-nisolona a 10-30 mg/kg /día (máximo 1 gramo diario) durante 3-5 días con-secutivos, seguidos de prednisona vía oral a 2 mg/kg/día en 3-4 dosis. Sin embargo, cuando este resulta ineficaz, pueden asociarse a ciclosporina (oral o parenteral a 4-8 mg/kg/día)2, así como a otros tratamientos descritos en la li-teratura, tales como inmunoglobulinas intravenosas, ciclofosfamida, anakinra (anti IL-1) o etopósido9,10.

deScriPción del caSo

Niña de 7 años (peso: 28 kg, talla: 122 cm) que ingresa para estudio de fiebre prolongada (> 2 semanas), exantema micropapular en tronco y extre-midades con descamación en tórax y poliartritis. En la auscultación se palpan adenopatías pequeñas laterocervicales e inguinales, hepatomegalia de 3 cm, en ecocardiografía se observa un derrame pericárdico moderado en la aurícu-la derecha de 14 mm y en la radiografía de tórax se constata la condensación del lóbulo inferior izquierdo. Se asocia ibuprofeno, cefotaxima a 250 mg/kg/día repartida en 4 dosis y azitromicina 300 mg/día. La paciente se mantiene febril, por lo que no se decide iniciar corticoterapia.

Al cuarto día, la paciente comienza con picos febriles < 39 ºC junto con edemas palpebrales, pretibiales y ascitis. Al día siguiente se registran picos febriles superiores a 39 ºC, acompañado de dolor en hombro izquierdo espon-táneo y movilización. Junto con los datos diagnósticos previos (fiebre de más de dos semanas y termometrada durante más de tres días, exantema, artritis transitoria, adenopatías, hepatomegalia y serositis) y descartando otras pato-logías de etiología infecciosa, se confirma el diagnóstico de AIJs y se pautan 3 bolos de metilprednisolona a 20 mg/kg. Al segundo día de inicio de la cor-ticoterapia, la paciente continúa con exantema morbiliforme pruriginoso en tronco y extremidades, edematizada, signos de mucositis y un JADAS10 de 29.2. Al quinto día de inicio de la corticoterapia, se pauta metilprednisolona

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2 mg/kg/día cada 8 horas en ausencia de picos febriles en las últimas 24 horas y mejoría de la sintomatología.

Al séptimo día, en la valoración de planta se encuentran a la paciente con decaimiento y dolorimiento general. En el control analítico, se objetiva ele-vación aguda de las transaminasas y LDH. Saturación al 90 % y taquipnea sin disnea junto con oliguria, ante empeoramiento clínico y analítico, se decide traslado a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP), donde se realiza ecografía abdominal para apoyar el diagnóstico de sospecha de SAM, donde se confirma hepatomegalia y leve esplenomegalia. A nivel neuroló-gico, la paciente sufre una crisis de hipertonía y desviación de la mirada a la derecha que cede en un minuto antes de poner diazepam. Se pauta bolo de dexametasona y varios bolos de suero salino hipertónico 3 % y fenitoína 20 mg/kg. En poco tiempo continua con movimientos iguales de hiperexten-sión con flexión de manos hacia dentro e hiperextensión de pies junto pupi-las midriáticas, isocórica con respuesta lenta a la luz. Se decide intubación y ventilación mecánica. A nivel analítico, transaminasas GOT/GPT 818/192 U/L, gamma glutaril transferasa (GGT) 468 U/L, LDH 3.400 U/L, albúmina 2,8g/dL, Na 134mEq/L, triglicéridos (TG) 799 mg/dL, ferritina 4.268 mg/mL, PCR 29 mg/L, VSG 53, plaquetas 174.000, fibrinógeno 141 mg/dL y dí-mero D 27 mg/L. En ese momento, dada la extrema gravedad y alta sospecha de SAM, se inicia tratamiento con ciclosporina 6 mg/kg/día continuando con dexametasona 15 mg/m2. En PAMO se evidencia pleiocitosis a expensas de mononucleares con aumento de proteínas. En RMN cerebral se sugiere lesio-nes de probable naturaleza vascular de evolución reciente que se relacionan con patología vasculítica, por lo que le asocian metotrexato y corticoides via intratecal.

La paciente en tratamiento comienza con mejoría clínica y analítica, se pasa a ciclosporina 5 mg/kg/día vía oral y a dexametasona 10 mg/día junto con metotrexato intratecal. A los dos días la analítica muestra plaquetas den-tro de la normalidad, ferritina 2.826 mg/mL, GGT 1461 U/L, TG 839 mg/Dl y fibrinógeno 212 mg/Dl, se realiza ecografía abdominal con hígado de tamaño aumentado (15 cm de diámetro creneocaudal) y ante la persistencia de febrí-cula, se solicita al servicio de farmacia anakinra a 2 mg/kg/diasc.

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Finalmente, el cuadro de SAM junto con debut de AIJs se resuelve y recibe el alta con la asociación de dexametasona 10 mg/día, ciclosporina 5 mg/kg/d y anakinra 2 mg/kg/día.

La paciente acudió a sucesivas consultas con excelente control y remisión completa del SAM, con disminución progresiva de la medicación con suspen-sión de ciclosporina a los cuatro meses y prednisona a los siete, quedando en tratamiento en monoterapia con anakinra a 2 mg/kg/día subcutáneo.

diScuSión

El SAM puede ocurrir en los primeros días o semanas de debut de la AIJs, como fue en nuestro caso; su mortalidad hace del rápido diagnóstico e instau-ración del tratamiento, el éxito de la curación. Como hemos podido compro-bar, no tenemos un criterio diagnóstico de referencia, además de la dificultad de distinguir el inicio del SAM con el debut de la AIJs. De la misma manera, en la literatura actual, no encontramos un consenso sobre el tratamiento del SAM, quedando únicamente establecido el primer escalón con corticoides.

Es importante saber que con cierta frecuencia los pacientes presentan cor-ticorresistencia al tratamiento, lo que constituye una dificultad para los clí-nicos en la instauración de una sucesiva línea de tratamiento. Minoia et al.6 reflejan que hasta un 61 % de los pacientes fueron tratados con ciclosporina, como fue el caso de nuestra paciente. El uso de otras líneas como etopósido, ciclofosfamida, inmunoglobulinas y agentes biológicos también son recogi-dos en la literatura.

En nuestro caso, se optó por el tratamiento con anakinra, un fármaco anti IL-1. El uso de fármacos biológicos crea cierta controversia, como en el caso reportado por Phahalad et al., donde se recoge el uso de etanercept (anti TNF- α) de forma satisfactoria11, así como SAM desencadenados por su uso12. En cuanto al tratamiento con anakinra, se han publicado casos de buena respues-ta9,10,13, así como otros en donde los pacientes en tratamiento con anakinra o para AIJs debutaron con un SAM14.

Anakinra se dosifica a 1-2 mg/kg/día para el tratamiento de AIJs, pero en el contexto del SAM puede modificarse la dosis según clínica, pues anakinra

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cuenta con una vida media corta de 4-6 h. Nuestra paciente se inició a 1 mg/kg/día, que, ante buena tolerancia, se aumentó a 2 mg/kg/día, lo que conllevó finalmente a la resolución del cuadro; pero debemos tener en cuenta que se encontraba también en tratamiento concomitante con corticoides y ciclospo-rina, como reportan los autores Miettunen et al13.

Podemos concluir, por tanto, que el tratamiento concomitante de corticoi-des, ciclosporina y anakinra se muestra como una opción adecuada y segura (siempre teniendo en cuenta el carácter inmunosupresor del tratamiento) en el tratamiento del SAM corticorresitente siempre y cuando se haga un uso racional y una posterior discontinuación progresiva para mantener el agente biológico en monoterapia.

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Tratamiento del síndrome de activación macrofágica secundario...

7. Minoia F, Bovis F, Davì S, Insalaco A, Lehmberg K, Shenoi S et al. Development and Initial Validation of the Macrophage Activation Syn-drome/Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Score, a Diag-nostic Tool that Differentiates Primary Hemophagocytic Lymphohistio-cytosis from Macrophage Activation Syndrome. J Pediatr, 2017; 189: 72-78.e3. Disponible en: <https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347617307837>; fecha de consulta: 6 julio 2019.

8. Ravelli A, Minoia F, Dav S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al. Classifica-tion Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating System-ic Juvenile Idiopathic Arthritis A. European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology Internation-al Trials Organisation Collaborative Initiative European League Against Rheumatism/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. ARTHRITIS Rheumatol, 2016. Disponible en: <https://www.rheumatology. org/Portals/0/Files/A-and-R-Classification-Criteria-Macrophage- Activation-Syndrome-2016.pdf>; fecha de consulta: 6 julio 2019.

9. Bruck N, Suttorp M, Kabus M, Heubner G, Gahr M, Pessler F. Rapid and Sustained Remission of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Macrophage Activation Syndrome Through Treatment With Anakinra and Corticosteroids. J Clin Rheumatol, 2011; 17(1): 23-27. Disponible en: <http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage &an=00124743-201101000-00005>; fecha de consulta: 6 julio 2019.

10. Rajasekaran S, Kruse K, Kovey K, Davis AT, Hassan NE, Ndika AN et al. Therapeutic role of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the management of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/sepsis/multiple organ dysfunction/macrophage activating syndrome in critically ill children*. Pediatr Crit Care Med, 2014; 15(5): 401-408. Disponible en: <https://insights.ovid.com/crossref?an=00130478-201406000-00001>; fecha de consulta: 6 julio 2019.

11. Prahalad S, Bove KE, Dickens D et al. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome. J Rheumatol, 2001; 28(9): 2120-2124.

12. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome following initiation of etanercept in a child with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 2003; 30(2): 401-403.

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 135-142, ISSN: 1889-6111

Sara Guijarro Herrera y Misael Rodríguez Goicoechea142

13. Miettunen P, Narendran A, Jayanthan A, Behrens E, Cron R. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology, 2011; 50 (2): 417-419; 17(1): 23-27. Disponible en: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20693540>; fecha de consulta: 6 julio 2019.

14. Lurati A, Teruzzi B, Salmaso A, Demarco G, Pontikaki I, Gattinara M et al. Macrophage activation syndrome (MAS) during anti-IL1 therapy (anakinra) in apatient affected by systemic juvenile arthritis (soJIA): a report and review of the literature. Pediatr Rheumatol Online J, 2005; 3: 79-85.

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 143-150, ISSN: 1889-6111

NORMAS DE PRESENTACIÓN Y PUBLICACIÓN DE LAS COLABORACIONES

La revista Therapeía, Estudios y propuestas en ciencias de la salud, re-vista de la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, considerará para la publicación de los artículos aquellos trabajos que sean reflejo de las tendencias más actuales dentro de las Ciencias de la Salud.

La revista consta, fundamentalmente, de las siguientes secciones:

• Originales (artículos científicos). Trabajos empíricos relacionados con cualquier aspecto de la investigación en ciencias de la salud que tengan forma de trabajo científico con los siguientes apartados: intro-ducción, métodos, resultados y discusión. La extensión recomendada es de ocho a doce páginas de 30 líneas en hojas DIN-A4, mecanografiadas a doble espacio, admitiéndose hasta un máximo de 6 figuras y 6 tablas. El número de firmantes no podrá ser superior a cuatro.

• Artículos técnicos (casos clínicos y técnicas sanitarias asistenciales, docentes o de investigación). Exposición resumida de uno o más casos clínicos o técnicas sanitarias asistenciales, docentes o de investigación. Serán criterios de selección: la novedad, la originalidad y el interés del caso; que describa una enfermedad o entidad no descrita previamente, poco frecuente o rara; que recoja métodos diagnósticos nuevos; que exponga una evolución inusual de la sintomatología de una enfermedad común y que tenga impacto sobre la evolución de otra enfermedad; que

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 143-150, ISSN: 1889-6111

Therapeía144

describa o evalúe una nueva técnica docente; que aporte novedades en métodos de investigación. Se valorará la claridad y la precisión de la exposición, así como la rigurosidad de la revisión bibliográfica.

• Revisiones. La revista incluye, además, artículos de revisión, informa-ción profesional, información bibliográfica, actividades científicas, etc. Los trabajos en estas secciones pueden ser encargados por el Comité de Redacción.

• Cartas al director. Esta sección pretende incluir observaciones cien-tíficas formalmente aceptables sobre los temas de la revista, así como aquellos trabajos que por su extensión reducida no se adecuen a la sec-ción de originales. La extensión máxima será de dos hojas DIN-A4, mecanografiadas a doble espacio, admitiéndose una tabla o figura y hasta diez citas bibliográficas.

• Noticias y comentarios bibliográficos (congresos, becas, reseñas y recensiones de libros). En esta sección se publicarán aquellas noticias que la revista Therapeía considere de interés para sus lectores: becas, reuniones, premios, libros, etc.

carta de PreSentación

• En ella constará el nombre y apellidos de cada uno de los autores (máxi-mo cuatro), su titulación y/o cargo y el nombre del departamento y la institución a los que el trabajo debe ser atribuido.

• Es necesario incluir también la dirección postal completa del autor res-ponsable de la correspondencia y su e-mail, siendo deseable también su número de teléfono.

• Se hará constar el reconocimiento de cualquier beca o soporte financie-ro, si los hubiera, que haya colaborado para realizar el trabajo.

manuScrito

Therapeía publica los artículos en castellano o en inglés. Cualquier otro idioma será responsabilidad del autor/autores el traslado al inglés o castellano.

El autor debe enviar el trabajo en ficheros electrónicos con formato doc, docx, odt o rtf como archivo adjunto en un correo electrónico a la dirección

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 143-150, ISSN: 1889-6111

Normas de presentación y publicación de las colaboraciones

<[email protected]>, indicando en el cuerpo del mensaje el for-mato del fichero y otras aplicaciones utilizadas (editor numérico, editor de imágenes, etc.) así como cualquier otra indicación que facilite su visualiza-ción o su tratamiento informático.

Los trabajos serán remitidos para su valoración a dos revisores anónimos y externos ajenos a la institución según el sistema de revisión por pares, que tendrá el carácter de anónimo. Se enviará la aceptación o rechazo motivado a los autores antes de 90 días naturales. La revista se reserva el derecho de cambiar parcialmente el estilo o el formato de los trabajos presentados.

Los originales se presentarán en tamaño DIN-A4 con márgenes de 3 cm y justificación completa, en letra Arial o Times New Roman de 12 puntos para el texto y la bibliografía; de 10 puntos para resúmenes y los pies de figuras, ilustraciones o tablas.

Para la estructura del trabajo y citación de autores y bibliografía se segui-rán las “normas de Vancouver” del Comité Internacional de Editores de Re-vistas Médicas (ICMJE). Requisitos de uniformidad para manuscritos envia-dos a revistas biomédicas. Pueden consultarse en: <http://www.icmje.org/>.

Todas las páginas irán numeradas consecutivamente, empezando por la del título, ordenadas como sigue: página del título, introducción, métodos, resultados, discusión, bibliografía, tablas y figuras.

Las tablas y pies de tablas, así como las figuras y pies de figuras, pueden incluirse en el lugar correspondiente del texto o presentarlas al final de este, pero en ese caso se indicará con meridiana claridad su ubicación en el texto y la correspondencia con la tabla o figura. No se aceptarán figuras o tablas de baja calidad de imagen (mínimo 200 ppp). Se tendrá en cuenta para las figu-ras, gráficos y fotos que la reproducción en la versión impresa de la revista es en blanco y negro.

En la página del título figurará:• El título completo en castellano seguido de este en inglés.• El resumen del trabajo y su correspondiente abstract en inglés, reco-

mendándose que sea semiestructurado con un máximo de 250 palabras (podrá presentarse no estructurado pero sin sobrepasar las 150 pala-bras), es decir, con los siguientes encabezamientos e información:– Objetivo: debe incluir una declaración explícita de los objetivos del

estudio. Si el estudio tiene objetivos múltiples, se indicará primero

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Therapeía146

el objetivo más importante y después los secundarios. Si se contras-taron hipótesis a priori, estas deberán ser descritas.

– Métodos: incluirá una descripción del diseño del estudio. Si resulta adecuado, se deberá indicar el periodo de tiempo o las fechas a que se refieren los datos. Se debe realizar una descripción sucinta del tipo de población o grupos estudiados. Asimismo, se describirá la natura-leza de la intervención, si la hubiere. También se indicará el tipo de análisis realizado.

– Resultados: deberá detallar los principales hallazgos del estudio. – Conclusiones: solo se incluirán aquellas que se deduzcan directa-

mente de las evidencias presentadas en el artículo. Se deberá tener especial cuidado en evitar la especulación o la generalización des-mesurada. Se deben enfatizar por igual los resultados positivos y los negativos.

• Las palabras clave (de 3 a 8 en total) en castellano seguidas de los keywords en inglés.

En la Introducción deben mencionarse claramente los objetivos del traba-jo y resumir el fundamento de este sin revisar extensivamente el tema. Citar solo aquellas referencias estrictamente necesarias.

En el capítulo de Método debe describirse la selección de personas o ma-terial estudiados detallando los métodos, aparatos y procedimientos con sufi-ciente detalle como para permitir reproducir el estudio a otros investigadores. Alguna información detallada de gran interés puede incluirse como anexo. Exponer los métodos estadísticos y de laboratorio empleados. Tanto en es-tudios en humanos como en animales se describirán brevemente las normas éticas seguidas por los investigadores, debiendo constar en los estudios en humanos la aprobación expresa del comité de ética y de ensayos clínicos y el consentimiento informado.

Los Resultados deben ser concisos y claros, e incluirán el mínimo nece-sario de tablas y figuras. Se presentarán de modo que no exista duplicación y repetición de datos en el texto y en las figuras y tablas.

En el capítulo de Discusión se enfatizarán los aspectos nuevos e importan-tes del trabajo y sus conclusiones. No deben repetirse con detalle los resulta-dos del apartado anterior. Deben señalarse las implicaciones de los resultados

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 143-150, ISSN: 1889-6111

Normas de presentación y publicación de las colaboraciones

y sus limitaciones, relacionándolas con otros estudios de otros trabajos pre-vios, así como las diferencias entre los resultados propios y los de otros auto-res. El contenido de esa sección ha de basarse en los resultados del trabajo y deben evitarse conclusiones que no estén totalmente apoyadas por estos. Las hipótesis y las frases especulativas quedarán claramente identificadas.

Los Agradecimientos que deben reflejarse son exclusivamente las con-tribuciones que necesitan agradecimiento pero no autoría; el agradecimiento por ayuda técnica; el agradecimiento de apoyo material o financiero, especi-ficando la naturaleza de dicho apoyo, y las relaciones financieras que puedan causar conflicto de intereses.

La Bibliografía seguirá las normas de citación de referencias bibliográfi-cas del estilo Vancouver, identificándose en el texto con la correspondiente numeración correlativa mediante números arábigos en superíndice.

Las Tablas irán numeradas de manera correlativa. Escritas a doble espacio en hojas separadas se identifican con un número arábigo y un título en la parte superior. Deben contener las pertinentes notas explicativas al pie.

Las Figuras no repetirán datos ya escritos en el texto. Los pies de figura se escribirán a doble espacio y las figuras se identificarán con números arábigos que coincidan con su orden de aparición en el texto. El pie contendrá la infor-mación necesaria para interpretar correctamente la figura sin recurrir al texto.

reSPonSabilidadeS éticaS

Aportar, en su caso, el permiso de publicación por parte de la institución que ha financiado la investigación.

Therapeía no acepta material previamente publicado ni por los autores del manuscrito ni por otros. En el caso de que el manuscrito incluya datos o parte de material previamente publicado, los autores son responsables de obtener los oportunos permisos para reproducir parcialmente material (texto, tablas o figuras) de otras publicaciones. Estos permisos deben solicitarse tanto al autor como a la editorial que ha publicado dicho material.

Conflicto de intereses: Therapeía cuenta con que los autores declaren cualquier asociación comercial o de cualquier tipo que pueda suponer un con-flicto de intereses en conexión con el artículo remitido.

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Therapeía148

Autoría: En la lista de autores deben figurar únicamente aquellas personas (máximo cuatro autores por artículo) que han contribuido intelectualmente al desarrollo del trabajo. Haber ayudado en la colección de datos o haber participado en alguna técnica no son por sí mismos criterios suficientes para figurar como autor. Para figurar como autor se deben cumplir los siguientes requisitos:

• Haber participado en la concepción y realización del trabajo que ha dado como resultado el artículo en cuestión.

• Haber participado en la redacción del texto y en sus posibles revisiones. • Haber aprobado la versión que finalmente va a ser publicada.

Therapeía declina cualquier responsabilidad sobre posibles conflictos derivados de la autoría de los trabajos que se publican en la revista.

Consentimiento informado. Los autores deben mencionar en la sección de métodos que los procedimientos utilizados (en su caso) en los pacientes y controles han sido realizados tras la obtención de un consentimiento infor-mado.

Documento de declaración de autoría y cesión de derechos. Se incluirá con el manuscrito el documento que figura en el anexo a estas normas, firma-do por todos los autores. No se publicará ningún artículo del que la Dirección de Therapeía no disponga de este documento.

ProceSo editorial

El trabajo será evaluado en primera instancia por el Comité de Redacción. El manuscrito se enviará a dos expertos evaluadores independientes y exter-nos, ajenos a la institución y al consejo de redacción. La evaluación seguirá un protocolo establecido al efecto según el sistema de revisión por pares y tendrá el carácter de anónimo.

Los manuscritos aceptados para su publicación en la revista Therapeía quedarán en su poder y no podrán ser reproducidos ni total ni parcialmente sin su permiso.

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 143-150, ISSN: 1889-6111

Normas de presentación y publicación de las colaboraciones

liStado de comProbacioneS

Finalizada la redacción de su trabajo, los autores deben realizar las com-probaciones que se especifican en el siguiente listado, a fin de evitar posibles errores u omisiones previos a su remisión para ser publicado.

1. El texto está completo, incluyendo las referencias, numeración correcta de páginas, escritas a doble espacio.

2. Se incluyen los siguientes apartados en la primera página del artículo: título, autores, departamento, centro, dirección de la correspondencia, te-léfono e e-mail.

3. El título es corto, conciso y no ambiguo. 4. El estudio ha seguido las normas éticas de investigación. 5. Se han detallado la totalidad de las abreviaturas tras su primera citación. 6. La introducción sitúa al estudio dentro del contexto de otros trabajos pu-

blicados sin extenderse excesivamente. 7. Se indica en la introducción por qué el estudio fue propuesto o qué hipó-

tesis es contrastada. 8. Si se ha empleado una nueva técnica, se ha descrito detalladamente. 9. Se describen todos los materiales, equipos y elementos usados, tanto en

términos de grupos investigados como la globalidad del estudio. 10. Se indica claramente cuántas medidas se realizaron o con cuánta periodi-

cidad fueron repetidas. 11. Se indica la variabilidad de los datos. 12. Las conclusiones son objetivas y se apoyan en un análisis de los resultados. 13. La bibliografía se adapta a las normas editoriales. 14. Las citas en el texto se corresponden con la lista bibliográfica. 15. Los títulos de las tablas y figuras son autoexplicativos. 16. Los datos de las tablas y figuras están correctamente presentados en filas

y columnas. 17. Las figuras son originales, de calidad profesional y no copias. 18. Se incluyen ficheros que contienen el texto, las figuras y las tablas (se

indica el programa utilizado). 19. Se incluye documento de declaración de autoría y cesión de derechos en

los términos que se expresan a continuación.

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 143-150, ISSN: 1889-6111

Therapeía150

documento de declaración de autoría y ceSión de derechoS

Acerca del manuscrito titulado ....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... remitido para su publicación en la revista Therapeía, sus autores, abajo fir-mantes, DECLARAN:

• Que es un trabajo original. • Que no ha sido previamente publicado. • Que no ha sido remitido simultáneamente a otra publicación. • Que todos ellos han contribuido intelectualmente en su elaboración. • Que todos ellos han leído y aprobado el manuscrito remitido. • Que, en caso de ser publicado el artículo, transfieren todos los derechos

del autor al editor, sin cuyo permiso expreso no podrá reproducirse nin-guno de los materiales publicados en la revista.

• Que la editorial no comparte necesariamente las afirmaciones que los autores manifiestan en el artículo.

A través de este documento, Therapeía asume los derechos para editar, publicar, reproducir, distribuir copias, preparar trabajos derivados en papel, electrónicos o multimedia e incluir el artículo en índices nacionales e interna-cionales o bases de datos.

Firma Nombre Fecha: ___ / ____ / _______Firma Nombre Fecha: ___ / ____ / _______Firma Nombre Fecha: ___ / ____ / _______Firma Nombre Fecha: ___ / ____ / _______

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STANDARDS FOR PRESENTATION AND PUBLICATION OF CONTRIBUTIONS

The journal Therapeía, Estudios y propuestas en ciencias de la salud (Therapeía, Studies and Proposals in Health Sciences), published by “San Vicente Mártir” Catholic University of Valencia, will consider for publication those studies that reflect the latest trends in the Health Sciences.

The journal consists, basically, of the following sections:

• Original work (scientific articles). Empirical studies connected with any aspect of research in the health sciences in the form of a scientific paper with the following sections: introduction, methods, results and discussion. The recommended length is between eight and twelve pages with 30 lines on DIN-A4 paper, typed in double spacing; a maximum of 6 figures and 6 tables will be accepted. The number of authors may not exceed four.

• Technical articles: (case studies connected with clinical practice, medical care techniques, teaching or research). Summary descrip-tion of one or more cases connected with clinical practice or medical care techniques, teaching or research. Selection criteria are: novelty, originality and interest of the case; description of a disease or condition not previously described, uncommon or rare; inclusion of new diagnos-tic methods; discussion of an unusual development in the symptoms of a common disease that has an impact on the development of another

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 151-158, ISSN: 1889-6111

Therapeía152

disease; description or evaluation of a new teaching technique; new contribution to research methods. Clarity and accuracy of the discus-sion, as well as a rigorous review of the literature will be appreciated.

• Reviews. The journal also includes review articles, professional infor-mation, bibliographic information, scientific activities, etc. Papers in these sections may be commissioned by the Publishing Committee.

• Letters to the Director. The aim of this section is to include formally acceptable scientific observations on topics covered by the journal, as well as articles whose short length means they cannot be featured in the original work section. The maximum length is two pages of DIN-A4, typed in double spacing; one table or figure and up to ten bibliographic references will be accepted.

• News and bibliographic commentaries (congresses, grants, book outlines and reviews). This section will contain news considered by Therapeía journal to be of interest to its readers: grants, meetings, awards, books, etc.

PreSentation letter

• To contain the name and surnames of each of the authors (maximum of four), their qualifications and/or job title and the name of the depart-ment and institution to which the work should be attributed.

• The full postal address of the author responsible for correspondence and preferably their telephone number should also be included.

• Any grant or financial support received for undertaking the work should be acknowledged.

manuScriPt

Therapeía publishes articles in Spanish or in English. The translation of any other language into English or Spanish will be the responsibility of the author/s.

The author should send the work in doc, docx, odt or rtf format as a file attached to an e-mail sent to <[email protected]>, indicating in the body of the message the file format and other applications used (numeric edi-

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 151-158, ISSN: 1889-6111

Standards for presentation and publication of contributions

tor, image editor, etc.) as well as any other instructions for the file to be read or handled by computer.

Articles should be sent for review by two anonymous external referees who do not belong to the institution or to the editing board, following the dou-ble blind peer review system. Authors will be informed within 90 calendar days whether their work has been accepted or not. The journal reserves the right to partially change the style or format of work submitted.

Original work should be submitted in DIN-A4 format with 3 cm margins and full justification, in Arial or Times New Roman 12-point font for text and bibliography; 10-point for abstracts and footnotes showing the content of figures, illustrations or tables.

The structure of the paper and citation of authors and bibliography will fol-low the “Vancouver system” agreed by the International Committee of Medi-cal Journal Editors (ICMJE). Uniform Requirements for Manuscripts Sub-mitted to Biomedical Journals (URMs). These can be consulted on <http://www.icmje.org/>.

All pages must be numbered consecutively, starting with the title page and ordered as follows: title page, introduction, methods, results, discussion, bibliography, tables and figures.

Tables and table captions, as well as figures and figure captions, may be included in the appropriate place in the text or shown at the end of the text, but in this case both their location in the text and the table or figure they refer to must be clearly indicated. Poor quality images of figures or tables will not be accepted (Minimum 200 dpi). For figures, graphics and photos, authors should take into account that the printed version of the journal is published in black and white.

The title page must contain the following:• the full title of the article in Spanish followed by the title in English• the Spanish and English versions of the abstract, which should be semi-

structured with a maximum of 250 words (an unstructured abstract may be presented but should be no longer than 150 words), that is, with the following headings and information:– Aim: must include a specific statement of the aims of the study. If the

study has several aims, the most important aim should be stated first,

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Therapeía154

followed by the secondary aims. If a priori hypotheses are com-pared, they should be described.

– Methods: must include a description of the design of the study. If appropriate, the period of time or dates to which the data refer. A succinct description of the type of population or groups studied must be made. The nature of the intervention, if applicable, should also be described. The type of analysis performed should also be described.

– Results: must give details of the main findings of the study. – Conclusions: must include only the conclusions obtained directly

from evidence presented in the article. Special care should be taken to avoid speculation or excessive generalisation. Positive and nega-tive results must be emphasised equally.

• the keywords (between 3 and 8 in total) in Spanish followed by the keywords in English.

The Introduction must clearly state the aims of the study and summarise the basis on which it rests without going into an extensive review of the topic. Only cite references that are strictly necessary.

The Method chapter should describe the selection of people or material studied, giving the methods, apparatus and procedures with enough detail to enable the study to be reproduced by other researchers. Any detailed informa-tion of major interest may be included as an Appendix. Set out the statistical and laboratory methods used. Both in human and animal studies, include a brief description of the ethical standards followed by the researchers. Human studies must state the express approval of the ethics and clinical trials com-mittee plus informed consent.

The Results must be clear and concise and include the minimum number necessary of tables and figures. They should be presented in such a way that avoids duplication and repetition of data in the text and in the figures and tables.

In the Discussion chapter, the emphasis should be on the new and im-portant aspects of the work and its conclusions. Details of results given in the previous section should not be repeated. The implications of the results and their limitations must be highlighted, relating them to other studies aris-ing from other previous work, as well as the differences between the results

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 151-158, ISSN: 1889-6111

Standards for presentation and publication of contributions

obtained by the authors and by others. The content of this section should be based on the results of the work and conclusions that are not fully supported by them should be avoided. Hypotheses and speculative observations must be clearly identified.

The Acknowledgements included should only reflect the contributions needing acknowledgement but not authorship; acknowledgements for techni-cal help; acknowledgement for material or financial support, specifying the nature of this support, and the financial relations that might cause a conflict of interests.

The Bibliography should follow the Vancouver system of bibliographic referencing and be indicated in the text with the corresponding consecutive numbering using Arabic numerals in superscript.

The Tables should be numbered consecutively. They should be written in double spacing on separate pages and identified with an Arabic numeral and a title at the top. They should contain the pertinent explanatory footnotes.

The Figures should not repeat data already written in the text. Figure cap-tions should be written in double spacing and the figures should be identified with Arabic numerals coinciding with their order of appearance in the text. The caption should contain the necessary information in order for the figure to be correctly interpreted without resorting to the text.

ethical reSPonSibilitieS

If applicable, provide the publication authorisation issued by the institu-tion that funded the research.

Therapeía does not accept material that has been previously published by the authors of the manuscript or by others. In the event that the manuscript includes data from or part of previously published material, the authors are re-sponsible for obtaining the appropriate authorisation for partially reproducing material (text, tables or figures) from other publications. This authorisation must be requested from both the author and the publisher of such material.

Conflict of interests: Therapeía relies on authors stating any commercial link or association of any kind that may involve a conflict of interests in con-nection with the article submitted.

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 151-158, ISSN: 1889-6111

Therapeía156

Authorship: The list of authors must only show those people (maximum four authors per article) who have made an intellectual contribution to pro-ducing the article. Helping to gather data or taking part in a technical task are not sufficient reasons in themselves for being listed as author. To be listed as author the following requirements must be met:

• To have taken part in the conception and production of the work that gave rise to the article in question.

• To have taken part in writing up the text and in any possible revisions. • To have approved the final version for publication.

Therapeía accepts no responsibility for any conflicts that may arise from authorship of work published in the journal.

Informed consent. The authors must make mention in the methods sec-tion that the procedures used (if applicable) for patients and controls were carried out after obtaining informed consent.

Document stating authorship and granting rights. The document in the Appendix to these standards should be included with the manuscript and signed by all the authors. Articles submitted without this document will not be published by the Therapeía directors.

PubliShing ProceSS

Work will be assessed in the first instance by the Publishing Committee. The manuscript will be sent to two independent external referees who do not belong to the institution or to the editing board. Assessment will follow a pro-tocol set up for this purpose following the double blind peer review system and will be anonymous.

Manuscripts accepted for publication in the Therapeía journal will remain in its possession and may not be totally or partially reproduced without its permission.

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THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 151-158, ISSN: 1889-6111

Standards for presentation and publication of contributions

checkliSt

After they have written up their work, authors must carry out the checks listed below, in order to avoid any possible errors or omissions before submit-ting the article for publication.

1. The text is complete, including references, correct page numbering, writ-ten in double spacing.

2. The first page of the article should include the following sections: title, authors, department, institution, address for correspondence, telephone and e-mail.

3. The title is short, concise and unambiguous. 4. The study has followed ethical research standards. 5. All abbreviations are listed after their first mention. 6. The introduction places the study within the context of other studies pub-

lished without going into too much detail. 7. The introduction states why the study was proposed or which hypothesis

is being tested. 8. If a new technique has been used, it is described in detail. 9. All materials, equipment and elements used, both in terms of groups in-

vestigated and in the whole of the study, are described. 10. How many measurements were taken or how regularly they were repeat-

ed is clearly indicated. 11. The variability of the data is indicated. 12. The conclusions are objective and are supported by an analysis of the

results. 13. The bibliography follows the editorial standards. 14. Citations in the text match the bibliography list. 15. The titles of tables and figures are self-explanatory. 16. The data in tables and figures are correctly presented in rows and columns. 17. The figures are originals, of professional quality, and not copies. 18. Files are included containing the text, figures and tables (with details of

the program used). 19. The document stating authorship and granting rights is included, in the

terms shown below.

THERAPEÍA 12 [Julio 2019], 151-158, ISSN: 1889-6111

Therapeía158

document Stating authorShiP and granting rightS

About the manuscript entitled ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................ submitted for publication in Therapeía journal, the undersigned authors DECLARE:

• That this is an original work. • That it has not been previously published. • That it has not been simultaneously submitted to another publication. • That all authors have intellectually contributed to producing the article. • That all the authors have read and approved the submitted manuscript. • That, in the event that the article is published, they transfer the copy-

right to the editor, without whose express permission none of the mate-rial published in the journal may be reproduced.

• That the publisher does not necessarily share the views and opinions expressed by the authors of the article.

With this document, Therapeía takes over the rights to edit, publish, re-produce, distribute copies, prepare derived work in paper, electronic or mul-timedia format and include the article in national and international indexes or databases.

Signature Name Date: ___ / ____ / _______ Signature Name Date: ___ / ____ / _______ Signature Name Date: ___ / ____ / _______ Signature Name Date: ___ / ____ / _______

Institución .................................................................................................................................Institution

Dirección Postal ........................................................................................................................Address

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FE DE ERRATAS

THERAPEÍA N.º 8

Julio 2016

FROZEN EMBRYO ADOPTION LA ADOPCIÓN DE EMBRIONES CONGELADOS

Justo Aznar-Lucea, Miriam Martínez-Peris and Pedro Navarro-Illana

Página 114:

concluSion

There is a great number of frozen human embryos currently, a situation that is not compatible with their dignity. Therefore, we must find a solution to this unfair situation.

The ultimate solution is to not produce more embryos than are to be im-planted, because then there would be no surplus of embryos to freeze. If this is not achieved, and the number of frozen embryos continues to increase, four solutions can be taken to solve this problem: a) using them for biomedical experiments; b) having them adopted by their biological parents; c) having them adopted by other couples to build a family d) keeping them frozen in-definitely. Undoubtedly, solution b) is the most ethical, but solution d) is the most feasible and bioethically the least compromised.