THC (tetrahydrocannabinol) CBD (cannabidiol)...Modified Ashworth Scale • La scala di Ashworth...
Transcript of THC (tetrahydrocannabinol) CBD (cannabidiol)...Modified Ashworth Scale • La scala di Ashworth...
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Esperienza con Sativex® in Germania
Dr. (Univ. Pisa) Michaela Krause
medico chirurgo-specialista in neurologia
www.michaelakrause.dewww.michaelakrause.de [email protected]@online.de
a
Chemical structure of THC and CBD, the main ingredients of Sativex
THC (tetrahydrocannabinol)
CBD (cannabidiol)
a
SM e spasticità
Il gruppo di lavoro europeo EUSPASM ha cosìdefinito la spasticità:
“un disturbo nel controllo motosensoriale derivante da una lesione del motoneurone superiore, che causa un’attivazione involontaria intermittente o continua dei muscoli”
Stevenson VL. Clin Rehab 2010; 24: 293-304.
a
SM e spasticità: una definizione dal punto di vista del paziente
"insolito irrigidimento dei muscoli che si manifesta come rigidità delle gambe, irrequietezza delle gambe, movimento ripetitivo del piede, crampi muscolari alle gambe o alle braccia, gambe che si tendono o si sollevano all'improvviso“
Rizzo et al. Mult Scler 2004; 10: 589-95.
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…..non sufficientemente efficace per diminuire i sintomi legati allaspasticità:
Terapia antispastica attualmente a disposizione
a
Uso clinico di cannabinoidi
• quali pazienti?
• come spiegare l´uso die
cannabinoidi ai pazienti
• come usare i cannabinoidi
• workflow
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Quali pazienti? Sclerosi multipla
spasticita´/ rilassamento muscolare
a
Danno neuronale alla spina dorsale
Spasmi viscerali
Danno neuronale al cervello
Debolezza e immobilita´
Spasmi muscolari
Non legato
alla SM
Fattori psico-soziali
Raffaello-The Three Graces
Origine del dolore in SM
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PAIN
Regolare il tono muscolare
Meccanismo di inibizione alterato
Spasticita´da sclerosi multipla
Spasticita´
ENDOCANNABINOIDI agiscono sul controllo tonico del muscolo
Danno al cervelletto
a
PAIN
Regolare il tono muscolare
Meccanismo di inibizione alterato-�azione da parte die cannabinoidi(enhancement)
Spasticita´da sclerosi multipla
Spasticita´ ridotta
ENDOCANNABINOIDI agiscono sul controllo tonico del muscolo
Danno al cervelletto
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Schematic representation of the stretch-reflex arc in MS Spasticity
Springhouse. Handbook of signs and symptoms. LWW, 2005; MS International Federation. MS in focus 2008 (12).
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Quali pazienti?
“End-of-the-Road??”
come add on terapia quando le altre
terapie si sono rivelati inefficaci o
non tolerati (eg. Baclofen,
Tizanidina, Gabapentina, Opiati)
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• Malattie cardiovascolari
• Ipertonia
• Disritmie
• Malattie respiratorie
• COPD
• Non si conoscono interazioni farmacologiche
… anche pazienti con malattie concomitanti
a
epilessia
psicosi
problemi cognitivi, come demenza
abuso di alccol o droghe
…attenzione nei patienti con….
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• Cannabis senza essere “high”?
• Come viene prodotto
• Perche´lo prescrivo per te
Come spiegare ai pazienti l´uso die
cannabinoidi?
a
Maximum plasma THC levels with Sativex and Street Cannabis (smoked)
Guy & Stott In Parnham et al. (eds) Milestones in drug therapy: cannabinoids as therapeutics, 2005.
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Cannabinoids
• Street cannabis lacks standardization and purity
• Smoking cannabis results in very high THC peaks, which lead to psychoactivity and other adverse events, and also increases the risk of abuse
• Sativex was developed to produce a standardisedmedicine based upon the active constituents of Cannabis sativa, THC and CBD. The formulation and oromucosal route of delivery ensure a pharmacokinetic profile which avoids the problems associated with high peaks of THC
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EFFECTS
SIDE
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Effetti collaterali frequenti:
Sbandamento, vertigini,
stanchezza
-----� importare la titolazione initiale
troppo Sativex ----------------------�
Effetti collaterali
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Immobile da SM
Immobile comme effetto della terapia
a
• Effetti collaterali meno frequenti:
• panico, ansia, euforia
• Altri…
• Psicosi
• Perdita´della memoria
• Piu appetito
• Ipotonia
a
Cosa dire ai patienti sulla guida dell automobile?
a
risultati di un trial clinico sulla guida dell´
automobile nei pazienti che usano Sativex
in Germania…….
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Effetto di THC:CBD spray sulla guida
• Studio pilota, prospettico, osservazionale (3 Centri in Germania)
• Abilità nella guida valutata prima e dopo 4-6 settimane di utilizzo di
THC:CBD spray
Caratteristiche dei pazienti
N 33 (60% donne)
Età media (range), anni 48 (33–68)
Tempo dalla diagnosi (range), anni 11.5 (0.3–28.9)
Tempo con spasticità da MS (range), anni 6.6 (0.1–17.0)
EDSS score medio (SD) 4.5 (1.5)
Poster by Freidel et al. Treatment of specific symptoms session. Fri 4 Oct 15:30–17:30. P1111. ECTRIMS 2013
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
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• Tests standardizzati, validati , computer-based
• Raccolti anche dati di efficacia e tollerabilità
http://www.schuhfried.com
Test Capacità valutata
Visual Pursuit (LVT) Orientamento visivo
Cognitrone (COG)Attenzione e
concentrazione
Determination (DT) Tolleranza allo stress
Reaction (RT) Attenzione e velocità di
reazione
Adaptive Tachistoscopic Traffic
Perception (ATAVT)
Abilità all’osservazione e
percezione generale del
traffico
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
a
• Dose media 5.2 sprays/die
• Nessun cambiamento significativo in 4 tests su 5 tests dopo 4–6 settimane
• Modesto ma significativo cambiamento nel punteggio DT
(tolleranza allo stress; p=0.0255)
* p=0.0255 vs baseline
Diffe
ren
ze p
erc
en
tuali
rispett
o a
l b
asale
Visual Pursuit (LVT)
Cognitrone
(COG)
Determination
(DT)
Reaction
(RT)
Adaptive
Tachistoscopic
Traffic Perception
(ATAVT)
Overall
*
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
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0–10 NRS: miglioramento di 2.4 punti (baseline 6.0 vs 3.6 al termine; p<0.0001)0–10 NRS: miglioramento di 2.4 punti (baseline 6.0 vs 3.6 al termine; p<0.0001)
Numero medio di spasmi = 15/die al basale vs 7.5/die al termineNumero medio di spasmi = 15/die al basale vs 7.5/die al termine
• 2 capogiri, 1 lesione di un legamento, 1 trombosi
• Nessun EA grave
• 2 capogiri, 1 lesione di un legamento, 1 trombosi
• Nessun EA grave
1 per mancanza di tollerabilità, 1 per inefficacia1 per mancanza di tollerabilità, 1 per inefficacia
Miglioramento del punteggio spasticitàMiglioramento del punteggio spasticità
Riduzione del numero di spasmiRiduzione del numero di spasmi
4/33 pazienti hanno riferito EA4/33 pazienti hanno riferito EA
2/33 pazienti sono usciti dallo studio2/33 pazienti sono usciti dallo studio
Effetto di THC:CBD spray sulla guida
For internal use only: don’t distribute outside Almirall
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Come usare Sativex
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Problemi:
• Sapore sgradevole
• Bocca secca
• Ulcera
• Stomatite
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dosaggio
• Titolazione
– 1 spruzzo/giorno da aumentare
– Intervallo tra uno spruzzo e l´altro: minimo 15 minuti
– Dosaggio massimo: 12 spruzzi/giorno
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Number of Dosing Episodes/Day
Follow-up Survey Of Patients Prescribed Cannabis Based Medicinal Extract For Chronic Pain And Spasticity. Notcutt, Riley,
Powell, Phillips. Poster, IASP World Pain Congress 2008
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Come valutare la risposta terapeutica
• Ogni paziente differisce per quanto riguarda i sintomi e la risposta terapeutica
• Scala di valutazione:
Ashworth scale
NRS (Numerial Rating Score 0-10)
spasticita´, spasmi muscolari
dolore
qualita´ del sonno
disturbo vescicale
fatigue
sessualita´
mobilita´
cambiamento nella QoL
attivita´di tutti i giorni
lavoro
cambiamento del dosaggio del
farmaco antispastico attuale
miglioramento per i caregiver
a
“It is the small things that make a difference” JK
“Fatigue gone. more Energy.
only 1 migraine attack, sleep improved.
spasms have gone. no cramps.
nocturia less. balance better.
decreased dysaesthesia.
able to move and dress more easily”
a
Sativex
meccanismo d´azione
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Endocannabinoids: mechanism of action
• Sativex principally contains two cannabinoids, 9-delta-
tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD)
• THC and CBD act upon the human cannabinoid
receptors CB1and CB
2(G protein-coupled receptors)
which are involved in different pathways, such as the
transmission of nerve impulses
• CB1receptors are found predominantly at central and
peripheral nerve terminals, while CB2receptors occur
mainly on immune cells
Pertwee Br J Pharmacol 2006; 147: S163-71; Perez Drugs of Today 2006; 42: 495-501.
a
Endocannabinoids: mechanism of action
• CB1 receptors are widely distributed within the
CNS, including areas associated with movement, postural control, pain and sensory perception, memory, cognition, emotion, appetite, and autonomic and endocrine function
• CB2
receptors are involved in regulating cytokine release from immune cells and immune cell migration in a manner which appears reduce inflammation and certain kinds of pain
Pertwee Br J Pharmacol 2006; 147: S163-71; Perez Drugs of Today
2006; 42: 495-501.
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Endocannabinoids: mechanism of action
Perez Drugs of Today 2006; 42: 495-501.
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Cannabinoid receptor
CNS forum. Cannabinoid receptors 2009.
a
Cannabinoids: mechanism of action
1.A nerve impulse reaching the synapse stimulates
the release of neurotransmitters (the yellow
molecules). These cross the synapse and bind to
receptors on the post-synaptic cell, initiating a
series of events.
2.One of these events is the release of
endocannabinoids (the red molecules) which are
released locally, crossing the synapse in the
opposite direction of the nerve impulse.
3.The endocannabinoids bind to pre-synaptic CB1
receptors (the light blue receptors) inhibiting the
release of further neurotransmitters, whether the
neurotransmitters are inhibitory (e.g., GABA) or
excitatory (e.g., glutamate). This is an example of
negative feedback system.
4. Phytocannabinoids mimic the action of these
endocannabinoids. In this way, they are able to
augment the effect that endocannabinoids have in
regulating the transmission of impulses from one
nerve to another.
CNS forum. Cannabinoid receptors 2009.
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THC and CBD: mechanism of action
• THC is a partial agonist of both CB1and CB
2
receptors
• It has greater activity at CB1subtypes which is
thought to account for its psychoactivity
• CBD has lower affinity for both receptors and is an antagonist at the CB
1receptor
• CBD may act synergistically with THC, antagonizing psychoactive and sedative effects, but enhancing cannabinoid-mediated clinical effects
Potter et al. J Forensic Sci 2008; 53: 90-4.
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THC and CBD: synergy (complementary effects)
Russo & Guy Med Hypotheses 2006; 66: 234-
46.
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Mechanism of action: Conclusions
• THC is a partial agonist of CB1 and CB
2
receptors while CBD is a CB1 antagonist
• THC has greater activity at CB1subtypes
which accounts for its psychoactivity
• CBD antagonizes the effects of THC at CB1
receptors
• Thus, the combination of THC + CBD may interact synergistically: reducing psychoactivity and increasing clinical effects
a
Identificazione del paziente eligibile
anamnesi per quanto riguarda la qualità di vita
efficacia della terapia antispastica attuale (Sativex® in Germania in add on!)
esame obiettivo neurologico:
� particolare attenzione sul grado della spasticità
(Ashword Scale e numeric rating scale NRS)
Sativex®
Workflow in Germania
a
Tests per la spasticità nella SM Ashworth Scale
• La scala di Ashworth è ancora il test più ampiamente utilizzato per valutare clinicamente il livello di spasticità
• Si assegna un punteggio tra 1 e 4 a seconda della difficoltà nel muovere passivamente un arto di un paziente rilassato
• Non è in grado di distinguere tra le cause di resistenza al movimento (riflesso mediate e non riflesso mediate)
• Elevata variabilità di giudizio inter - e intra – valutatori
4
Score Ashworth Scale
0 Nessun aumento del tono muscolare
1 Leggero aumento del tono muscolare nei movimenti di flessione ed estensione passiva dell'arto
2 Marcato aumento del tono muscolare che comunque non impedisce la flessione/estensione passiva dell'arto
3 Considerevole aumento del tono muscolare, tale da ostacolare i movimenti passivi
4 Arto rigido in flessione o estensione, impossibile la mobilizzazione passiva
a
Tests per la spasticità nella SMModified Ashworth Scale
• La scala di Ashworth modificata include il punteggio “+ 1” che riflette l’impressione del medico sull’incrementato livello di spasticità durante il range di movimenti passivi
• Include una definizione aggiuntiva del range di movimento passivo del paziente insieme alla forza muscolare associata
5
Score Modified Ashworth Scale
0 Nessun aumento del tono muscolare
1 Lieve aumento del tono muscolare manifestato da una reazione di presa e rilascio o da resistenza
minimale negli ultimi gradi dell’escursione articolare, quando le parti interessate vengono portate in
flessione o estensione.
1+ Lieve aumento del tono muscolare manifestato da una reazione di presa seguita da resistenza
minimale nella parte residua (meno della metà) del range di movimento (ROM)
2 Incremento del tono muscolare più marcato per la maggior parte del ROM
3 considerevole incremento del tono muscolare ,movimento passivo difficoltoso
4 Parte interessata rigida in flessione o estensione
a
• La scala NRS per la spasticità è utilizzata come valutazione soggettiva del paziente del suo livello di gravità
• E’ una scala a 11 livelli; da 0 a 10 ovvero da nessuna spasticitàalla peggiore possibile valutata sulle precedenti 24 ore
• Una scala equivalente è utilizzata per misurare altri sintomi come il dolore
• I vantaggi includono:
Affidabile e valida misura di spasticità
Correlazione da moderata ad alta con altri tests clinici
Consente una semplice valutazione della spasticità ed un più
dettagliata valutazione della gravità dei sintomi
6
Tests per la spasticità nella SM
Numerical Rating Scale (NRS)
a
Identificazione del paziente eligibile
spasticità locale o generalizzata
+/- dolore?
ridotta motilita?
+/- contratture?
disturbi vescicali?
disturbi del sonno?
ridotta qualita di vita oppure end of the road????
Sativex®
Workflow in Germania
a
compilazione ricetta stupefacenti
titolazione di Sativex®, modo di applicazione, tempo intercorrente tra i puff, eventuali effetti
collaterali
uso del diario Sativex® (particolare attenzione alla scala NRS)
rilascio certificato per cannabinoidi
informazioni sulla guida
informazioni sui viaggi in altri paesi
feedback 2a settimana
feedback 4a settimana
Sativex® workflow
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a
a
T.J., maschio, 46 anni
diagnosi: relapsing remitting MS
esordio: 23.04.2007
sintomi d´esordio: vertigini, disturbi visivi, disturbi dell´equilibrio
diagnosi confermata: 18.06.2007
� presenza di bande oligoclonali
� alla RMN disseminazione nel tempo e nello spazio
Case report
a
�8/2007: terapia con Avonex EDSS: 2,0
� 2008: 2 ricadute, progressione grado di disabilità EDSS 3,5
�1/2009: 1 ricaduta: cambiamento di terapia (Extavia)
�9/2009: ricaduta grave, progressione grado di disabilità EDSS 4,0
Case Report
a
� 02/2010: ricaduta, progressione grado di disabilità EDSS 4,0
� 12/2010: ricaduta
� 02/2011: 2 ricadute, progressione grado di disabilità EDSS 5,0
� aumento spasticità gamba destra, deambulazione con
bastone (>100metri)
� 04/2011: ricaduta
� 09/2011: ricaduta
� 11/2011: ricaduta, progressione grado di disabilità EDSS 5,5
Switch a Gilenya
Case Report
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09/2012
• paraparesi spastica, prev. a ds. ( � AI); marcia max 100 m
• flessione ed estensione arto superiore destro: 4/5
• flessione anca, ginocchio , estensione del piede e delle dita 4/5 a ds.,
4-/5 a sn.
• spasticita gamba destra: MAS 3, NRS 7-8
• iperreflesia AS e AI ds. , Babinski positivo a ds., clono rotuleo e piede ds.
• Romberg positivo, deambulazione parapareto-atassica
Case Report
a
� ipoestesia arto AI ds
� sensibilita termica nx
� sensibilità vibratoria ridotta: AS ds. 6/8; AI ds 2/8; AS e AI sn. 8/8
� SNV: disturbi vescicali con minzione imperiosa
� E.O.psichico: nella norma
� EDSS-Score nach Kurtzke: Motilità 4, cervelletto 3, tronco encefalico 2, Sensibilità 4, vescica 2, visus 0, funzioni
cognitive: 0, deambulazione 5
EDSS 6,0
Case Report
a
09/2012: EDSS 5,5
� paraparesi spastica, deambulazione 100 m con bastone
�Terapia antispastica precedente:
� Baclofen 30 mg: sospeso a causa di effetti collaterali
(vertigini, stanchezza)
� Gabapentin 2400 mg/die: ben tollerato, ma non efficace sulla spasticità
Case Report
a
09/2012
�Terapia con Sativex:
�Titolazione secondo lo schema:
� con 4 hub miglioramento della spasticità AI ds.
� con 10 hub miglioramento notevole della spasticità (Ashword scale von 3 auf 2, NRS 7-8 auf 5): comparsa di effetti collatera-
li (sopratutto vertigini)
� adattamento del dosaggio a 8 hub:
� scomparsa effetti collaterali e riduzione accettabile della
spasticità (Ashw 3 auf 2, NRS 5-6)
Case Report
a
�Sativex efficace sulla spasticita:
� il paziente ha migliorato l’EDSS da 6,0 su 5,5 (Gehstrecke)
� gabapentin 600mg in add on: miglioramento della deambulazione
� fisioterapia 3 volte / settimana
�miglioramento della qualità di vita con capacita di deambulazione
> 200 m senza bastone (riduzione della spasticità)
Case Report
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• Video T.J.
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Sativex
•efficace non solo sulla spasticità, ma anche sui sintomi
correlati (dolore, qualità del sonno, funzionalità della
vescica, deambulazione) e sulla qualità della vita
quotidiana
• può permettere una riduzione della terapia anti-
spastica usuale
•dimostrato anche il beneficio per il caregiver
CONCLUSIONI