Testosterone and the Modern Masquerade of...

download Testosterone and the Modern Masquerade of Rejuvenationsph.hku.hk/images/news/events2015/2015-08-11_PHRC... · 2015-08-24 · 2 Testosterone and the Modern Masquerade of Rejuvenation

If you can't read please download the document

Transcript of Testosterone and the Modern Masquerade of...

  • 1

    ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

    �����������

    ��������

    ������������������

    ������������������������������������

    �������������� �!��������"����#"��"

    ������������������������������������

    �������������� �!��������"����#"��"

    �����������������������������������������������

    ����������������������������� ������������� ���!����������������������������������"����������� �����

    ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

  • 2

    ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

    � ������������������������������������������

    � �����������������������������������������

    � ���������������������������������������������

    � ���������������������������������������������

    � ��������������� �!������������������������������� ����

    � "��������������#����������

    � #���������������������������������������

  • 3

    Those who cant remember the past are condemned to

    repeat itSantayana (1863-1952)

    History repeats itself first as tragedy, then as farceMarx (1818-1883)

    The past is not dead, it is not

    even pastFaulkner 1897-1962

    �������������������������

    ����������������������������������������� �������������������������������������������

    "���������������$���������������������������

    �������������������������� �� �������!�������"�������#�������$�"%������� �����&�

    � �&������’&���()* �� +,

    � -�.&������/&�� ���0��(�����)1 �� 2�����34 �� +,

    5��6�7&��8�6������ ��9��

  • 4

    ������������ (#�&������’&��$,8 :&����+�����);

  • 5

    Brown-Sequards Testis Extract

    Each dog testis crushed in 2.3 mL of water filtered through a Pasteur filter injected 1.0 mL subcutaneously

    Charles Edward Brown-Sequard (1889)

    Calculation:If aqueous extract 100% effective, need 500-10,000 dog testes -> 1 days T for a human (5 mg/day)Replication:Extracted T from dog testes, ~30,000 dog testes/day (Cussons A et al, 2002)

    Pre-History of Androgen Pharmacology

    ���������������������������� %&"’���������(�)**+,#>>>����������������������� ������������������� �������������� �������� >>>$

  • 6

    ����������������������������������������� �������������������������������������������

    "���������������$���������������������������

    )1?;��������=��

    ������������������������ �@������A����

    �����������A������������� �

    � ���-��� (B&���,8� &

    ����� (C����,8� �.��/� (6����,������

    � +�������A����(������,8��&��������(&��,����� ���������������

    �������������������������� �� �������!�������"�������#�������$�"%������� �����&�

    � �&������’&���()* �� +,

    � -�.&������/&�� ���0��(�����)1 �� 2�����34 �� +,

    5��6�7&��8�6������ ��9��

  • 7

    ����6����������&�����+����������������:������ �&����������������������������������)44���� �������

    )3?8144�����&��������������������D�������7& ��������&����������6�����������������&��������������

    B��������������3E8������������������������������ ��&�������C�=:66��������

    Serum Testosterone

    Age (years)

    0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    nmol

    /l

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35 97.5%95%75%50%25%5%2.5%

    Serum cFT

    Age (years)

    0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    nmol

    /l

    0

    100

    200

    300

    400

    500 97.5%95%75%50%25%5%2.5%

    Serum SHBG

    Age (years)

    0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

    nmol

    /l

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    16097.5%95%75%50%25%5%2.5%

    ������������

    �������� ������������������������������������� ��������� !��"������������#$��������������������������������� �%����$&� ’��������������������$��������������( ��������)$*+ ,�-������� ���"�����������������$�������������

    .������%����’�"������/������-��������

  • 8

    Serum Testosterone

    40 50 60 70 80 90 100

    nm

    ol/l

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    2.5%5%25%50%75%95%97.5%

    ����6����������&�����+������

    ;F8?D

  • 9

    6����������������B������������������������ �G

    fl �@�

    6��������6������

    ���

    O)

    O3

    5���������������

    ���������

    O3

    O) O3

    O)����&������������

    0������"���1��Objective :

    To develop reference ranges for serum T, DHT & E2 in healthy older men

    To quantify the impact of common covariables

    To estimate & partition within-person variability

    1 7 300 90Days

    X X XSamples

    Fasting

    200 40MinX X X

    Non-fasting

    200 40X X X

    Healthy men, � 40 yr, excellent health

    Observational, repeated measures

    9 serum samples per man over 3 months

    Serum T, DHT & E2 (LC-MS)

    Mixed model ANOVA with covariates

    Covariates: age, fasting, obesity, smoking

  • 10

    0������"���1��

    Testosterone

    Age (years)

    40 50 60 70 80 90

    Ser

    um T

    esto

    ster

    one

    (nm

    ol/L

    )

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    n=325 men, 9 samples/man, 2900 sera by LC-MS assay

    Participants: 325 men >40 yr, excellent health , 2 centres Samples: >99% scheduled samples collected Age: 60–11 yr (40-97), BMI: 26.6–3.2 (19.5-42.7)

    0������"���1��

    Covariate Effects

    Age Fasting BMI

    Ser

    um T

    esto

    ster

    one

    (nM

    )

    -4

    -3

    -2

    -1

    0

    1

    2

    (per 10 yr) (per SD)

    (ex) (non)

    vs smoking

    Smoking

  • 11

    Testosterone

    Decade (years)

    40-50 50-60 60-70 70-80 80+

    nmol

    /L

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40DHT

    Decade (years)

    40-50 50-60 60-70 70-80 80+nm

    ol/L

    0

    1

    2

    3

    4

    5

    *

    Estradiol

    Decade (years)

    40-50 50-60 60-70 70-80 80+

    pmol

    /L

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    LH

    Decade (years)

    40-50 50-60 60-70 70-80 >80

    IU/L

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    *

    *

    FSH

    Decade (years)

    40-50 50-60 60-70 70-80 >80

    IU/L

    0

    5

    10

    15

    20

    50

    **

    SHBG

    Deacde (years)

    40-50 50-60 60-70 70-80 >80nm

    ol/L

    0

    20

    40

    60

    80

    120

    130

    **

    0������"���1��

    fl �

    6������

    ���

    O3

    5���������������

    ���������

    O3

    O) O3

    O)����&������������

    B������

    O3

  • 12

    !�-�������6����������� +$�%����B$��� C���������#�D���� ���� ’�E������������� ������������ ’�����������������/�������G>����������E��������1���

    �B�H��E������I1����������� � ���������������

    Change in Sexual Desire

    -2 -1 0 1 2

    Cha

    nge

    (ng/

    ml)

    -1.2

    -1.0

    -0.8

    -0.6

    -0.4

    -0.2

    0.0

    0.2

    0.4

    (40) (141) (470) (118) (34)

    Tes

    tost

    eron

    e

    Change in Sexual Activity

    -2 -1 0 1 2

    Cha

    nge

    (ng/

    ml)

    -0.6

    -0.4

    -0.2

    0.0

    0.2

    0.4

    0.6

    (40) (141) (470) (118) (34)

    p

  • 13

    ���������������� !

    � H������������&��!������������������&������ ������� :����&������������&������&������I&�������� ���8��������� ��������������&���������������������� ����&����� -�7&����=6�������������8�������������������� ��� -�����������&������&���������&�����#���$�� �������

    B�������������������������2��������������� ����!�� �����#�������$�����#�������������$��� �����������������������������������-+������� ��

  • 14

    �����������������

    ���������� ���������

    �������������

    ������������������������

    ���������������������

    ����������

    #$%

    $�����

    &�’

    !����

    %���� ()*(

    474�#74�8���8917�82�1

    ������:�������8������

    7�����1�����!����

    "���

    �����:��/����

    +�����������������(����������,

    ���&�����������#6�� �0&�����$�6����

    (�&�����,

    �����������2

    ��������������

    ���������������������������

    ���&����������������������

    @�������������������

    ���������������������

    �7&��������������������

    �������

    ;���������DH,�������������������;1��� "��������������������� ���

    ���������������F�������������������

  • 15

    ������������������

    National PBS Prescriptions for Androgens

    1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

    Units

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    16

    18

    20

    Injectable Testosterone esters Oral Testosterone undecanoate

    Source: PBS

    IntroductionAuthority

    Requirement

    IntroductionESA/PBS

    Criteria

    Company Marketing Campaign

  • 16

    Testosterone implants

    0

    200

    400

    600

    Testosterone undecanoate

    0

    200

    400

    600

    WA Rest

    Testosterone esters

    1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 20010

    100

    200

    300

    Australian PBS Data 1991-2001

    Andropause Clinic opens

    PBS Restrictionintroduced

    B������=�����B����

    ) ++5

    ) ++E

    ) ++=

    ) ++D

    ) ++I

    ) ++>

    ) ++*

    ) +++

    5666

    566)

    5665

    566E

    566=

    566D

    566I

    566>

    566*

    566+

    56) 6

    (J444����2�����,

    4

    3

    <

    *

    F

    )4

    )3

    )<

    )*

    )FNSW VIC QLD SA WA TAS

  • 17

    0I�����&��(K�2�,

    ) ++5

    ) ++E

    ) ++=

    ) ++D

    ) ++I

    ) ++>

    ) ++*

    ) +++

    5666

    566)

    5665

    566E

    566=

    566D

    566I

    566>

    566*

    566+

    56) 6

    6

    5

    =

    I

    *

    )6

    )5

    )=

    InjectableOral Implantable Transdermal Total

    1993

    1994

    1995

    1996

    1997

    1998

    1999

    2000

    2001

    2002

    2003

    2004

    2005

    2006

    2007

    2008

    2009

    2010

    $ M pa

    0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8 INJECTABLES Long-actingShort-actingIMPLANTSTRANSDERMALSORAL

  • 18

    Year200

    0200

    1200

    2200

    3200

    4200

    5200

    6200

    7200

    8200

    9201

    0201

    1

    Mon

    thly

    Dos

    es/Y

    r/P

    erso

    n (x

    1000

    )

    0

    100

    200

    300

    400

    Canada USA Sweden Year

    2000

    2001

    2002

    2003

    2004

    2005

    2006

    2007

    2008

    2009

    2010

    2011

    Mon

    thly

    Dos

    es/Y

    r/P

    erso

    ns (

    x100

    0)

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    Australia UK Ireland Finland Norway Denmark Germany Switzerland Netherlands Austria

    ���������$��%��������

    �������

    &’’’

    (�����

    &’’)*+

    !#�

    &’’,*-’

    �.�����.��/�0/�(��

    0�����%����$��� ����%���� (������� (�������

    �/��/��.��/�1������/�

    ����������� ���2�3�� ���2-&��� ���

    ���������4����5 ��� ���36-&��� ���

    �������� ���7�3��� ���7�3��� ��7-’89����

    �(:!.��/�;�#���!# :�������< �

    ���"���$��"��� ���

  • 19

    ���������$��%��������

    �������

    &’-)

    (�����

    &’’)*+

    !#�

    &’’,*-’

    �.�����.��/�0/�(��

    0�����%����$��� ����%���� (������� (�������

    �/��/��.��/�1������/�

    ����������� ���2�, �� ���2-&��� ���

    ���������4����5 ��� ���36-&��� ���

    �������� ���7�,��� ���7�3��� ��7-’89����

    �(:!.��/�;�#���!# :�������< �

    ���"���$��"��� ���

    ���!����+* >�������������>����-����%���������������6�������� J������������-��������%K���--�����

    #* >������%�����������6����������-��������%��G>���-- �����

    �* ?��6����������-��������%��G>��������������������� ����

    �* ’�������������������>������%�����G>�������������� ������6����������-��������%�

    * C����������-����������������

  • 20

    ������������"����������1���������;���9����

    8����������!��������� ������J 4���������������������9��������������(������(��������

    ������������������������������������������

    8���������������������������������������������������J

    4��������

    K��������������������(����������

    9����(����������J 4��������(��������:L������(�

    $������������������:!���-����

    8��������������������������������������������J

    4����������������#�����������������������

    M1�9���

    �����"��������566=�������� :��������� ����7&���������������.&����������.��������� ������-+���

    � -������������������2����&�����������������& �����

    � B�����������������������������

    ���������L������=��&��� #����&��$2#:���$2#:H�$�������������������� �����������>�

    @������������������������������&�����&������ ������(���&��

    ���������8#6�� �0&�����$�6����,

    � ������������������������������������������ ����������������

    �����8�������������������������� �������� �������&��

    � ����������������������&�������������������� ����������

    ����������(������8�+9B8��������&�8�������� ����,

    � B�����&��������������������������&����� ������������

    � +����������������������!����������#������ �$�����#����

    ���������$���.&����������������������������� ��

    � =� ������������#C&�������$����&����������� �����������

    �I�������������������������

    � @���������&��������&������������������� �������������

    ���������������� ���������&�����������34 �� +��������

    � #���$������������&��������������������� �������

  • 21

    ?��7

    ���6�-���������%-��%�7

    /�������%�������������

    6���� ������,

    ?����1���������������1�����%�%���������%����������

    ������J�������K

    �� J?����-����3/���>K

  • 22

    PubMed Citations

    1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

    Num

    ber

    of c

    itatio

    ns

    0

    100

    200

    300

    400

    500

    "Free" Testosterone "Bioavailable" Testosterone

    $���������������8�������!�"������

  • 23

    ������������������ :����������&��&��������������������� ���

    5������&�������)1D4M����������������&������ �����������&���� L�&��(#���$,���������������������������� ���

    6�5C��&�������������������������&���8������������������������&�������������������� � �7&��������&���

    �����!� �����&���#���$�

    ���������&������������

    ������������G

    �0�������!�

    (�,�6�5C��������&���

    (�,�6�5C�����������

    (�,�0I���������@��&�

    ��������! :���&�8�

    ����&�������������

    ����&����

    Free (1-2%)

    AlbuminBound (38%)

    SHBGBound (60%)

    Target

    Metabolism

    SHBG-T receptor GCPR - Rosner et al Megalin Hammes et al

    #�������$���&���!�������������

    N B���������&����� ������#��������$����&�����

    � #���$���������� (�7&�����&����������,�

    � #�����������$���������� (����&���&������ ����������,

    N +���&������������������6�5C����&������

    � 0�������

    N ���������(��������,����I�(��26�5C�E,

    N @����������������7&����

    � 07&�����&����������&��������

    N #:�����=��������$

    =����������&���������������� ������������������ I�������

  • 24

    FT (pmol/L)

    -50

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    300

    350

    400

    450

    500

    550

    600

    Lab FTA FTN FTS FTV FTZ

    Laboratory FT:

    Mean=185Median=162

    ?1D;���&���������-�������������&�������6���&�������� "��������#��$%�� 3441

    ������������!�:���������������+���&�����

    FT FTA FTN FTS FTV FTZ

    pmol

    /L

    0

    200

    400

    600

    800

    3)*4���&�������������L+:��(O��8�6������,:�������8� �����&��� 34)4

    +����&����L���������� 07&�����&��B�������

    2-����������������"������������������C=6H����� ��������2����������-����������������������������:������������ �����������������������

    07&�����&������������ 0���������7&�����������(�566D(�566+���56)6

  • 25

    ����������%�+�����#������������

    89!��%��!������89!����������!���:’���;� ����������

    $��!����� ’���C�������������� ��������% >�������������������6 ����� ���������-������������������

    ’.CM��������������������E���D�������% B������������ ������������������������%���������!�-��������-���%��-���%���������������������

    ’�������%�����( +���������-�����%���%�� ������( +����� ����-���%���%����#�-�����%���%��

    (�

  • 26

    #���$����������6�&��������������

    � L���������������������������������&�����

    � O������&�����7&�����&����������&����(9���&�� 8�6�����,�

    ���������������&���#���$�������&�����

    � 0

    ���&��������&�����!���

    ����6�5C����� �����������

    ���������������������������������

    � 6�����������������&�����#���$���&���������6 �5C�����������

    ���&��������7&�����&�����������������������

    � #���������(�,����I$N �����������8�����& ���������

    ��&��������������&��N ���&����������������&�� ��������&���&�����������������������&�����G

    #�������$���&���!�������������

    N B���������&����� ������#��������$����&�����

    � #���$���������� (�7&�����&����������,�

    � #�����������$���������� (����&���&������ ����������,

    N +���&������������������6�5C����&������

    � 0�������

    N ���������(��������,����I�(��26�5C�E,

    N @����������������7&����

    � 07&�����&����������&��������

    N #:�����=��������$

    =����������&���������������� ������������������ I�������

  • 27

    #���$����������6�&��������������

    � L���������������������������������&�����

    � O������&�����7&�����&����������&����(9���&�� 8�6�����,�

    ���������������&���#���$�������&�����

    � 0

    ���&��������&�����!���

    ����6�5C����� �����������

    ���������������������������������

    � 6�����������������&�����#���$���&���������6 �5C�����������

    ���&��������7&�����&�����������������������

    � #���������(�,����I$N �����������8�����& ���������

    ��&��������������&��N ���&����������������&�� ��������&���&�����������������������&�����G

  • 28

    Age (years)

    Tota

    l Tes

    tost

    eron

    e (n

    g/m

    L)

    02

    46

    8

    20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

    oo

    o

    o

    o

    o o

    oo

    o

    o o o o

    oo o

    o

    o

    o

    o

    oo

    o

    o

    o

    oo

    o o

    Comparison of Age-Related Decline in Blood Testosterone in MMAS and Other Studies

    MMAS (N=2726)BLSA (N=1002)Rancho Bernardo (N=856)

    Brazil (N=965)Vermeulen (N=250)Morley (N=336)

    o

    New England Research Institute

    N 4��������������������D�������������%%������������� �����������������%�����6

    �-������������ �� %�����-�����%�������’������������%�������

    N G�����������������%%����������������E������������� �%������-�����������������

    ������������-����1����������������������1����%����� 6�-����������������������6

    ����������������������%���������������%����E������� �

    N ���������%-����������������%��������������1������� �����������������-������

    %����-��E�-������%������������������"���

    N @�����������������D����6�-������������������������ ���������������������

    >����������������-��������������������%���

    �G>�������������������������%���D���-���������%��

    F�������������-���������-��6%���-��������%�����1��� ����������������@=��*�

    �G>�����������������������%����-���6%���-��������%� �

    N C����6��-��’����������������������������������1��� �����������%����������

    �������1���������������������1����-���������

    ����=������&������������

  • 29

    ���!����

    +* >��������������-����%���������������6��������J��� ���������-��������%K���--�����

    #* >�����������������%�����������6����������-������� �%��G>���--�����

    �* ?��6����������-��������%��G>��������������������� ����

    �* ’�������������������������������������%�����G>��� �����������������6��������

    ��-��������%�

    * C����������-����������������

  • 30

    �������!�������,�����>���������!������ ������!��?���.%��7����.�����������������

    �+.0+����!��������!�����

    ������������ �&!��!����

    (�� �&!�’!�������$@�A��������’�������� �����

    Finkelstein et al. New Engl J Med 2014;369:1011-1022.

    Gray et al J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 383838 46, 2005

    .*��

    .�+�

    ./+�

    .0+�

    �./+�

    .0+�

    ����6����������&�����+������

    ;F8?D

  • 31

    47 XXY (+ mosaic & variants) 1:650 male births Most frequent cause of classical hypogonadism Characteristic feature = very small testes Phenotype = congenital androgen deficiency Eunuchoidism, poor virilization, gynecomastia Delayed or incomplete puberty Male infertility (azoospermia) Neurobehavioural defects Increased cancer susceptibility

    Klinefelters Syndrome

    ;����������??@,�� "������-�������������������8

    � :������������B����������������

    � $����������C)DI�����)66(666�������

    %EE�����������������������(�

    N)+6(666������,

    � 8���������C=6�����)66(666���������

    %2������������������(�=E66�;1,

    � ������F��������C�������%>)����>E���(�

    8��������������������� ,

    9����������� "����%C>DH,�������������������;1� "�����������������������������������J� "��������������������� ���

    ���������������F�������������������

    :������8��’����3����

  • 32

    ���������L������=��&��� ������������������������������������������ ����������������

    �����8�������������������������� �������� �������&��

    � ����������������������&�������������������� ����������

    ����������(������8�+9B8���������������&�8� �������,

    � #����&��$2#������������������$2#:��$����� ���������

    �����������������

    � +����������������������!����������#������ �$�����

    #�������������$���.&���������������������� ���������

    � =&���������&��������������������������&�� ���������������

    � =� ������������#C&�������$����&����������� �����������

    �I�������������������������

    � @���������&��������&������������������� ����������

    ������������������� �������������&���������� ������

    � #���$������������&��������������������� �������