Testosterone and the Modern Masquerade of...
Transcript of Testosterone and the Modern Masquerade of...
-
1
����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
�����������
��������
������������������
������������������������������������
�������������� �!��������"����#"��"
������������������������������������
�������������� �!��������"����#"��"
�����������������������������������������������
����������������������������� ������������� ���!����������������������������������"����������� �����
����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
-
2
����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
� ������������������������������������������
� �����������������������������������������
� ���������������������������������������������
� ���������������������������������������������
� ��������������� �!������������������������������� ����
� "��������������#����������
� #���������������������������������������
-
3
Those who cant remember the past are condemned to
repeat itSantayana (1863-1952)
History repeats itself first as tragedy, then as farceMarx (1818-1883)
The past is not dead, it is not
even pastFaulkner 1897-1962
�������������������������
����������������������������������������� �������������������������������������������
"���������������$���������������������������
�������������������������� �� �������!�������"�������#�������$�"%������� �����&�
� �&������’&���()* �� +,
� -�.&������/&�� ���0��(�����)1 �� 2�����34 �� +,
5��6�7&��8�6������ ��9��
-
4
������������ (#�&������’&��$,8 :&����+�����);
-
5
Brown-Sequards Testis Extract
Each dog testis crushed in 2.3 mL of water filtered through a Pasteur filter injected 1.0 mL subcutaneously
Charles Edward Brown-Sequard (1889)
Calculation:If aqueous extract 100% effective, need 500-10,000 dog testes -> 1 days T for a human (5 mg/day)Replication:Extracted T from dog testes, ~30,000 dog testes/day (Cussons A et al, 2002)
Pre-History of Androgen Pharmacology
���������������������������� %&"’���������(�)**+,#>>>����������������������� ������������������� �������������� �������� >>>$
-
6
����������������������������������������� �������������������������������������������
"���������������$���������������������������
)1?;��������=��
������������������������ �@������A����
�����������A������������� �
� ���-��� (B&���,8� &
����� (C����,8� �.��/� (6����,������
� +�������A����(������,8��&��������(&��,����� ���������������
�������������������������� �� �������!�������"�������#�������$�"%������� �����&�
� �&������’&���()* �� +,
� -�.&������/&�� ���0��(�����)1 �� 2�����34 �� +,
5��6�7&��8�6������ ��9��
-
7
����6����������&�����+����������������:������ �&����������������������������������)44���� �������
)3?8144�����&��������������������D�������7& ��������&����������6�����������������&��������������
B��������������3E8������������������������������ ��&�������C�=:66��������
Serum Testosterone
Age (years)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
nmol
/l
0
5
10
15
20
25
30
35 97.5%95%75%50%25%5%2.5%
Serum cFT
Age (years)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
nmol
/l
0
100
200
300
400
500 97.5%95%75%50%25%5%2.5%
Serum SHBG
Age (years)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
nmol
/l
0
20
40
60
80
100
120
140
16097.5%95%75%50%25%5%2.5%
������������
�������� ������������������������������������� ��������� !��"������������#$��������������������������������� �%����$&� ’��������������������$��������������( ��������)$*+ ,�-������� ���"�����������������$�������������
.������%����’�"������/������-��������
-
8
Serum Testosterone
40 50 60 70 80 90 100
nm
ol/l
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2.5%5%25%50%75%95%97.5%
����6����������&�����+������
;F8?D
-
9
6����������������B������������������������ �G
fl �@�
6��������6������
���
O)
O3
5���������������
���������
O3
O) O3
O)����&������������
0������"���1��Objective :
To develop reference ranges for serum T, DHT & E2 in healthy older men
To quantify the impact of common covariables
To estimate & partition within-person variability
1 7 300 90Days
X X XSamples
Fasting
200 40MinX X X
Non-fasting
200 40X X X
Healthy men, � 40 yr, excellent health
Observational, repeated measures
9 serum samples per man over 3 months
Serum T, DHT & E2 (LC-MS)
Mixed model ANOVA with covariates
Covariates: age, fasting, obesity, smoking
-
10
0������"���1��
Testosterone
Age (years)
40 50 60 70 80 90
Ser
um T
esto
ster
one
(nm
ol/L
)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
n=325 men, 9 samples/man, 2900 sera by LC-MS assay
Participants: 325 men >40 yr, excellent health , 2 centres Samples: >99% scheduled samples collected Age: 60–11 yr (40-97), BMI: 26.6–3.2 (19.5-42.7)
0������"���1��
Covariate Effects
Age Fasting BMI
Ser
um T
esto
ster
one
(nM
)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
(per 10 yr) (per SD)
(ex) (non)
vs smoking
Smoking
-
11
Testosterone
Decade (years)
40-50 50-60 60-70 70-80 80+
nmol
/L
0
5
10
15
20
25
30
35
40DHT
Decade (years)
40-50 50-60 60-70 70-80 80+nm
ol/L
0
1
2
3
4
5
*
Estradiol
Decade (years)
40-50 50-60 60-70 70-80 80+
pmol
/L
0
50
100
150
200
250
LH
Decade (years)
40-50 50-60 60-70 70-80 >80
IU/L
0
5
10
15
20
25
*
*
FSH
Decade (years)
40-50 50-60 60-70 70-80 >80
IU/L
0
5
10
15
20
50
**
SHBG
Deacde (years)
40-50 50-60 60-70 70-80 >80nm
ol/L
0
20
40
60
80
120
130
**
0������"���1��
fl �
6������
���
O3
5���������������
���������
O3
O) O3
O)����&������������
B������
O3
-
12
!�-�������6����������� +$�%����B$��� C���������#�D���� ���� ’�E������������� ������������ ’�����������������/�������G>����������E��������1���
�B�H��E������I1����������� � ���������������
Change in Sexual Desire
-2 -1 0 1 2
Cha
nge
(ng/
ml)
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
(40) (141) (470) (118) (34)
Tes
tost
eron
e
Change in Sexual Activity
-2 -1 0 1 2
Cha
nge
(ng/
ml)
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
(40) (141) (470) (118) (34)
p
-
13
���������������� !
� H������������&��!������������������&������ ������� :����&������������&������&������I&�������� ���8��������� ��������������&���������������������� ����&����� -�7&����=6�������������8�������������������� ��� -�����������&������&���������&�����#���$�� �������
B�������������������������2��������������� ����!�� �����#�������$�����#�������������$��� �����������������������������������-+������� ��
-
14
�����������������
���������� ���������
�������������
������������������������
���������������������
����������
#$%
$�����
&�’
!����
%���� ()*(
474�#74�8���8917�82�1
������:�������8������
7�����1�����!����
"���
�����:��/����
+�����������������(����������,
���&�����������#6�� �0&�����$�6����
(�&�����,
�����������2
��������������
���������������������������
���&����������������������
@�������������������
���������������������
�7&��������������������
�������
;���������DH,�������������������;1��� "��������������������� ���
���������������F�������������������
-
15
������������������
National PBS Prescriptions for Androgens
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Units
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Injectable Testosterone esters Oral Testosterone undecanoate
Source: PBS
IntroductionAuthority
Requirement
IntroductionESA/PBS
Criteria
Company Marketing Campaign
-
16
Testosterone implants
0
200
400
600
Testosterone undecanoate
0
200
400
600
WA Rest
Testosterone esters
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 20010
100
200
300
Australian PBS Data 1991-2001
Andropause Clinic opens
PBS Restrictionintroduced
B������=�����B����
) ++5
) ++E
) ++=
) ++D
) ++I
) ++>
) ++*
) +++
5666
566)
5665
566E
566=
566D
566I
566>
566*
566+
56) 6
(J444����2�����,
4
3
<
*
F
)4
)3
)<
)*
)FNSW VIC QLD SA WA TAS
-
17
0I�����&��(K�2�,
) ++5
) ++E
) ++=
) ++D
) ++I
) ++>
) ++*
) +++
5666
566)
5665
566E
566=
566D
566I
566>
566*
566+
56) 6
6
5
=
I
*
)6
)5
)=
InjectableOral Implantable Transdermal Total
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
$ M pa
0
1
2
3
4
5
6
7
8 INJECTABLES Long-actingShort-actingIMPLANTSTRANSDERMALSORAL
-
18
Year200
0200
1200
2200
3200
4200
5200
6200
7200
8200
9201
0201
1
Mon
thly
Dos
es/Y
r/P
erso
n (x
1000
)
0
100
200
300
400
Canada USA Sweden Year
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Mon
thly
Dos
es/Y
r/P
erso
ns (
x100
0)
0
4
8
12
16
20
Australia UK Ireland Finland Norway Denmark Germany Switzerland Netherlands Austria
���������$��%��������
�������
&’’’
(�����
&’’)*+
!#�
&’’,*-’
�.�����.��/�0/�(��
0�����%����$��� ����%���� (������� (�������
�/��/��.��/�1������/�
����������� ���2�3�� ���2-&��� ���
���������4����5 ��� ���36-&��� ���
�������� ���7�3��� ���7�3��� ��7-’89����
�(:!.��/�;�#���!# :�������< �
���"���$��"��� ���
-
19
���������$��%��������
�������
&’-)
(�����
&’’)*+
!#�
&’’,*-’
�.�����.��/�0/�(��
0�����%����$��� ����%���� (������� (�������
�/��/��.��/�1������/�
����������� ���2�, �� ���2-&��� ���
���������4����5 ��� ���36-&��� ���
�������� ���7�,��� ���7�3��� ��7-’89����
�(:!.��/�;�#���!# :�������< �
���"���$��"��� ���
���!����+* >�������������>����-����%���������������6�������� J������������-��������%K���--�����
#* >������%�����������6����������-��������%��G>���-- �����
�* ?��6����������-��������%��G>��������������������� ����
�* ’�������������������>������%�����G>�������������� ������6����������-��������%�
* C����������-����������������
-
20
������������"����������1���������;���9����
8����������!��������� ������J 4���������������������9��������������(������(��������
������������������������������������������
8���������������������������������������������������J
4��������
K��������������������(����������
9����(����������J 4��������(��������:L������(�
$������������������:!���-����
8��������������������������������������������J
4����������������#�����������������������
M1�9���
�����"��������566=�������� :��������� ����7&���������������.&����������.��������� ������-+���
� -������������������2����&�����������������& �����
� B�����������������������������
���������L������=��&��� #����&��$2#:���$2#:H�$�������������������� �����������>�
@������������������������������&�����&������ ������(���&��
���������8#6�� �0&�����$�6����,
� ������������������������������������������ ����������������
�����8�������������������������� �������� �������&��
� ����������������������&�������������������� ����������
����������(������8�+9B8��������&�8�������� ����,
� B�����&��������������������������&����� ������������
� +����������������������!����������#������ �$�����#����
���������$���.&����������������������������� ��
� =� ������������#C&�������$����&����������� �����������
�I�������������������������
� @���������&��������&������������������� �������������
���������������� ���������&�����������34 �� +��������
� #���$������������&��������������������� �������
-
21
?��7
���6�-���������%-��%�7
/�������%�������������
6���� ������,
?����1���������������1�����%�%���������%����������
������J�������K
�� J?����-����3/���>K
-
22
PubMed Citations
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010
Num
ber
of c
itatio
ns
0
100
200
300
400
500
"Free" Testosterone "Bioavailable" Testosterone
$���������������8�������!�"������
-
23
������������������ :����������&��&��������������������� ���
5������&�������)1D4M����������������&������ �����������&���� L�&��(#���$,���������������������������� ���
6�5C��&�������������������������&���8������������������������&�������������������� � �7&��������&���
�����!� �����&���#���$�
���������&������������
������������G
�0�������!�
(�,�6�5C��������&���
(�,�6�5C�����������
(�,�0I���������@��&�
��������! :���&�8�
����&�������������
����&����
Free (1-2%)
AlbuminBound (38%)
SHBGBound (60%)
Target
Metabolism
SHBG-T receptor GCPR - Rosner et al Megalin Hammes et al
#�������$���&���!�������������
N B���������&����� ������#��������$����&�����
� #���$���������� (�7&�����&����������,�
� #�����������$���������� (����&���&������ ����������,
N +���&������������������6�5C����&������
� 0�������
N ���������(��������,����I�(��26�5C�E,
N @����������������7&����
� 07&�����&����������&��������
N #:�����=��������$
=����������&���������������� ������������������ I�������
-
24
FT (pmol/L)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
Lab FTA FTN FTS FTV FTZ
Laboratory FT:
Mean=185Median=162
?1D;���&���������-�������������&�������6���&�������� "��������#��$%�� 3441
������������!�:���������������+���&�����
FT FTA FTN FTS FTV FTZ
pmol
/L
0
200
400
600
800
3)*4���&�������������L+:��(O��8�6������,:�������8� �����&��� 34)4
+����&����L���������� 07&�����&��B�������
2-����������������"������������������C=6H����� ��������2����������-����������������������������:������������ �����������������������
07&�����&������������ 0���������7&�����������(�566D(�566+���56)6
-
25
����������%�+�����#������������
89!��%��!������89!����������!���:’���;� ����������
$��!����� ’���C�������������� ��������% >�������������������6 ����� ���������-������������������
’.CM��������������������E���D�������% B������������ ������������������������%���������!�-��������-���%��-���%���������������������
’�������%�����( +���������-�����%���%�� ������( +����� ����-���%���%����#�-�����%���%��
(�
-
26
#���$����������6�&��������������
� L���������������������������������&�����
� O������&�����7&�����&����������&����(9���&�� 8�6�����,�
���������������&���#���$�������&�����
� 0
���&��������&�����!���
����6�5C����� �����������
���������������������������������
� 6�����������������&�����#���$���&���������6 �5C�����������
���&��������7&�����&�����������������������
� #���������(�,����I$N �����������8�����& ���������
��&��������������&��N ���&����������������&�� ��������&���&�����������������������&�����G
#�������$���&���!�������������
N B���������&����� ������#��������$����&�����
� #���$���������� (�7&�����&����������,�
� #�����������$���������� (����&���&������ ����������,
N +���&������������������6�5C����&������
� 0�������
N ���������(��������,����I�(��26�5C�E,
N @����������������7&����
� 07&�����&����������&��������
N #:�����=��������$
=����������&���������������� ������������������ I�������
-
27
#���$����������6�&��������������
� L���������������������������������&�����
� O������&�����7&�����&����������&����(9���&�� 8�6�����,�
���������������&���#���$�������&�����
� 0
���&��������&�����!���
����6�5C����� �����������
���������������������������������
� 6�����������������&�����#���$���&���������6 �5C�����������
���&��������7&�����&�����������������������
� #���������(�,����I$N �����������8�����& ���������
��&��������������&��N ���&����������������&�� ��������&���&�����������������������&�����G
-
28
Age (years)
Tota
l Tes
tost
eron
e (n
g/m
L)
02
46
8
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
oo
o
o
o
o o
oo
o
o o o o
oo o
o
o
o
o
oo
o
o
o
oo
o o
Comparison of Age-Related Decline in Blood Testosterone in MMAS and Other Studies
MMAS (N=2726)BLSA (N=1002)Rancho Bernardo (N=856)
Brazil (N=965)Vermeulen (N=250)Morley (N=336)
o
New England Research Institute
N 4��������������������D�������������%%������������� �����������������%�����6
�-������������ �� %�����-�����%�������’������������%�������
N G�����������������%%����������������E������������� �%������-�����������������
������������-����1����������������������1����%����� 6�-����������������������6
����������������������%���������������%����E������� �
N ���������%-����������������%��������������1������� �����������������-������
%����-��E�-������%������������������"���
N @�����������������D����6�-������������������������ ���������������������
>����������������-��������������������%���
�G>�������������������������%���D���-���������%��
F�������������-���������-��6%���-��������%�����1��� ����������������@=��*�
�G>�����������������������%����-���6%���-��������%� �
N C����6��-��’����������������������������������1��� �����������%����������
�������1���������������������1����-���������
����=������&������������
-
29
���!����
+* >��������������-����%���������������6��������J��� ���������-��������%K���--�����
#* >�����������������%�����������6����������-������� �%��G>���--�����
�* ?��6����������-��������%��G>��������������������� ����
�* ’�������������������������������������%�����G>��� �����������������6��������
��-��������%�
* C����������-����������������
-
30
�������!�������,�����>���������!������ ������!��?���.%��7����.�����������������
�+.0+����!��������!�����
������������ �&!��!����
(�� �&!�’!�������$@�A��������’�������� �����
Finkelstein et al. New Engl J Med 2014;369:1011-1022.
Gray et al J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 383838 46, 2005
.*��
.�+�
�
./+�
.0+�
�./+�
.0+�
�
����6����������&�����+������
;F8?D
-
31
47 XXY (+ mosaic & variants) 1:650 male births Most frequent cause of classical hypogonadism Characteristic feature = very small testes Phenotype = congenital androgen deficiency Eunuchoidism, poor virilization, gynecomastia Delayed or incomplete puberty Male infertility (azoospermia) Neurobehavioural defects Increased cancer susceptibility
Klinefelters Syndrome
;����������??@,�� "������-�������������������8
� :������������B����������������
� $����������C)DI�����)66(666�������
%EE�����������������������(�
N)+6(666������,
� 8���������C=6�����)66(666���������
%2������������������(�=E66�;1,
� ������F��������C�������%>)����>E���(�
8��������������������� ,
9����������� "����%C>DH,�������������������;1� "�����������������������������������J� "��������������������� ���
���������������F�������������������
:������8��’����3����
-
32
���������L������=��&��� ������������������������������������������ ����������������
�����8�������������������������� �������� �������&��
� ����������������������&�������������������� ����������
����������(������8�+9B8���������������&�8� �������,
� #����&��$2#������������������$2#:��$����� ���������
�����������������
� +����������������������!����������#������ �$�����
#�������������$���.&���������������������� ���������
� =&���������&��������������������������&�� ���������������
� =� ������������#C&�������$����&����������� �����������
�I�������������������������
� @���������&��������&������������������� ����������
������������������� �������������&���������� ������
� #���$������������&��������������������� �������