TESI MASTER VACTER/VACTERL ASSOCIATION ANGELA …€¦ · alagille syndrome 20p12.2 charge syndrome...
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TESI MASTER
VACTER/VACTERL
ASSOCIATION
ANGELA MENDICINO
Direttore Prof. C. Moretti
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Caso clinico GF
Nato a termine ( 39 w+6 gg) il 08/11/2013
da TC di urgenza per presenza di DECELERAZIONI VARIABILI alla CTG
Gravidanza decorsa in modo fisiologico: comparsa di Polidramnios dopo la 20° w
Rottura delle membrane spontanea >18 h, LA limpido
Alla nascita :
Rianimazione primaria con massaggio cardiaco e somministrazione di O2 con maschera a PPI; APGAR :6-8 a 1’e 5’ min
Posizionato sondino nasogastrico tipo Replage
in culla con O2 fiO2 0.25 saO2 98% fino all’arrivo dello STEN
Valori biometrici:
P: 2730 g(10°C); L: 51 cm(50°C); CC: 33 cm(3°C);
madre coagulopatia: MTHFR mutato in omozigosi
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Caso clinico
eseguito :Rx torace
Diagnosi
Atresia esofagea + ano imperforato
Viene trasferito presso
il Reparto di Terapia
Intensiva Pediatrica
per competenza ……
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In TIP EO: BAMBINO DISMORFICO, PRESENTA: BOZZE OCCIPITALI PROMINENTI,FRONTALI, ORECCHIE IMPIANTO BASSO , TORACE A BOTTE, ADDOME PIANO, ANO IMPERFORATO CON FOSSETTA ANALE PRESENTE E SORMONTATA DA CORDONE CUTANEO “RAFE” FINO ALLO SCROTO, TRASPOSIZIONE PENO-SCROTALE, SCHISI VENTRALE DEL PREPUZIO TESTICOLI IN SEDE… IPERSCIALORREA..
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In TIP
VENGONO ESEGUITI: RX TORACE ED ADOME
buona espansione polmonare bilateralmente con sfumata zona di ipoespansione in sede apicale destra. Ombra mediastinica in asse. L´apice del sondino esofageo si proietta davanti al corpo di D3, presenza di aria nello stomaco che appare piuttosto dilatato. Catetere ombelicale all´ilo epatico. Vertebra di transizione lombo-sacrale, dismorfismo sacro-coccigeo.
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In TIP VENGONO ESEGUITI:
ECG
ECOCARDIO
VIDEAT OCULISTICO
ECO ENCEFALO
NELLA NORMA
FOP
FOO: PUPILLA ROSEA A MARGINI NETTI
Linea mediana in asse, Corpo Calloso lievemente assottigliato maggiormente nella porzione posteriore … piccola emorragia sub-ependimale dx, iperecogenicità dei vasi lenticolo stromali a dx
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• ECO ADDOME
• ESOFAGOFRAFIA
OPACO
• ESOFAGOGRAMMA
In TIP VENGONO ESEGUITI:
RENE A FERRO DI CAVALLO …… ATRESIA DUODENALE
ATRESIA ESOFAGEA CON FISTOLA TRACHEO-ESOFAGEA
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NEL FRATTEMPO all’arrivo: viene riposizionato CVO continua ossigeno terapia il g successivo: inizia VM posizionato CVC in giugulare dx cannula arteriosa catetere vescicale viene eseguita gastrostomia
In TIP
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IN TERZA GIORNATA DI
VITA
GIOELE VIENE SOTTOPOSTO AD INTERVENTO CHIRURGICO
PER RIMOZIONE FISTOLA
TRACHEO ESOFAGEA
ESOFAGOPLASTICA DUODENO-DUODENO
PLASTICA E COLESTOMIA
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Il punto ..
• Dismorfismi facciali • Del cranio • Atresia esofagea + fistola tracheo-esofagea • Atresia duodenale • Ano imperforato • Lieve ipospadia, • Fop • Corpo calloso assottigliato ( lieve ipoplasia) • Rene a ferro di cavallo • Lieve sindattilia II/IV dito piede • Dismorfismi vertebrali
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• L’atresia è la mancanza di continuità dell’esofago, vale a dire che si interrompe,termina a fondo cieco e non comunica con lo stomaco.
• In Europa l’incidenza media dell’atresia esofagea è di circa 3 casi su 10.000 nati variando da un massimo di 1 neonato su 2500 ad un minimo di 1 neonato su 4000 nati vivi.
Atresia esofagea
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Atresia esofagea
SI ACCOMPAGNA ALLA fistola tracheo-esofageaesofagea nell’ 87% La fistola tracheoesofagea è la comunicazione tra una porzione dell’esofago e la trachea che in questi casi, per un tratto più o meno lungo, è in comune alla via respiratoria e digerente.
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Fistola tracheo-esofagea TIPO I 87%
TIPO II 8%
TIPO III 4%
TIPO V: FISTOLA AD H
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60-70%
Non
isolata
35-
40%
Forma
isolata
Atresia esofagea
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Malformazioni associate
Non isolata
28% gastro-intestinali
24% cardiache
13% genitourinarie
11%muscolo scheletriche
7% nervose centrali
6% facciali
23% sindromi
Atresia esofagea
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Atresia esofagea
Sindromi 23%
40 le condizioni genetiche associate ad atresia esofagea
Fistola te, atresia intestinale, ipospadia…..
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La sindrome di Martinez-Frias è
caratterizzata dall'associazione tra
atresia biliare extraepatica e duodenale,
ipoplasia del pancreas e malrotazione
intestinale.
Finora sono stati descritti 11 casi.
Sono stati osservati anche basso peso
neonatale, fistola tracheo-esofagea e
ipospadia. La trasmissione è autosomica
recessiva. La prognosi è infausta e il decesso
avviene dopo i due anni di vita.
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APERT/CROUZON SYNDROME FGFR2
TORIELLO-CAREY SYNDROME SLC12A6 15q13-q14
ALAGILLE SYNDROME 20p12.2
CHARGE SYNDROME CDH7 22q11.2
22q11 DEL SYNDROME DS 22q11
FEINGOLD SYNDROME 1; FGLDS1 2p24.1
OPITZ G/BBB SYNDROME MD1 XP22
PALLISTER HALL SYNDROME GLI3 7p13
TOWNES BROCKS SINDROME SALL1 16q12.1
OPITZ-KAVEGGIA SYNDROME; FGS1 MED12 Xq13
DYSKERATOSIS CONGENITA, X-LINKED; DKCX Xq28
MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 2; MCOPS2 Xp11.4
INFANTILE SIALIC ACID STORAGE DISORDER 6q14-q15
MCKUSICK-KAUFMAN SYNDROME; MKKS 20p12
FANCONI ANEMIA, COMPLEMENTATION GROUP A; FANCA 16q24.3
TREACHER COLLINS SYNDROME 1; TCS1 5q32-q33.1
HEMIFACIAL MICROSOMIA; HFM 14q32
OPITZ GBBB SYNDROME, AUTOSOMAL DOMINANT 22q11.2
CRI-DU-CHAT SYNDROME 5p15.2
VATER/VACTERL SYNDROME
Sindromi in cui è possibile trovare atresia esofagea associata ad atresia anale, anomalie renali, dimorfismi vertebrali e loro mappatura genomica
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Non isolata
28% gastro-intestinali
24% cardiache
13% genitourinarie
11%muscolo scheletriche
7% nervose centrali
23% sindromi
6% VACTER/VACTERL
ANOMALY
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nonrandom co-occurrence OF:
• V VERTEBRAL ANOMALIES
• A ANAL ATRESY
• C CARDIAC ANOMALIES
• TE TRACHEOESOPHAGEAL FISTULA and/orEsophageal atresia (EA)
• R RENAL ANOMALIES and/or
• L LIMB ANOMALIES
VACTER/VACTERL
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Il punto ..
• Dismorfismi facciali • Del cranio • Atresia esofagea + fistola tracheo-esofagea • Atresia duodenale • Ano imperforato • Lieve ipospadia, • Fop • Corpo calloso assottigliato ( lieve ipoplasia) • Rene a ferro di cavallo • Lieve sindattilia II/IV dito piede • Dismorfismi vertebrali
TE
A
R
V
C ?
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VACTER/VACTERL è un'associazione non casuale di difetti congeniti, caratterizzata tipicamente da almeno tre dei segni distintivi
l'incidenza annuale è stata calcolata in 1/10.000-1/40.000 nati vivi.
L'esatta prevalenza e incidenza non sono note
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Table 1 VACTERL-type
defects observed in 15 newborns with esophageal
atresia
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Table 2 Frequency of non-VACTERL-type abnormalities in 15 patients with VACTERL
association and in 10 patients with EA according
to de Jong criteria [18]
Non-VACTERL-type
anomalies
de Jong et al. VACTERL patients (≥ 3 anomalies)
Palermo NICU VACTERL patients (≥ 3 anomalies)
Palermo NICU EA
patients (< 3 anomalies)
Number of patients
90
15 10
% cases with associated anomalies
70% 60% 70%
Single umbilical artery
20% 20% 20%
Duodenal atresia/stenosis
8,90% 6,6% 20%
Cleft lip and palate
13,3% 4,40% 0
Genital anomalies
13,3% 7,8% 0
Respiratory system anomalies
13,30% 13,3% 10%
Vascular anomalies
7,70% 6,6% 20%
Nervous system anomalies
11,10% 20% 10%
Anomalies of toes
10% 13,3% 20%
Lower limb anomalies
16,7% 6,6% 0
Hypothyroidism
0% 0% 20
Interestingly,
70% of cases had
additional non-
VACTERL-type defects,
with high occurrences for
single umbilical artery
(20%), genital defects
(7.8%), and respiratory
tract anomalies (13.3%).
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L'eziologia della VACTERL/VATER non è nota l'associazione è di solito sporadica. Esiste un elevato grado di eterogeneità clinica ed eziologica compreso, il clustering familiare indicativo di probabili fattori ereditari. La diagnosi dell'associazione VACTERL/VATER si basa sul quadro clinico osservato alla nascita
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Timing della embriogenesi degli organi interessati
24° 55°+ GIORNI DI GESTAZIONE
Un gene ? Fattore pleiotropico?
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• la sindrome di Baller-Gerold,
• la sindrome CHARGE,
• la sindrome di Currarino,
• la sindrome da microdelezione 22q11.2,
• l'anemia di Fanconi,
• la sindrome di Feingold,
• la sindrome di Fryns,
• l'associazione MURCS,
• lo spettro oculo-auricolo-vertebrale,
• la sindrome di Opitz G/BBB,
• la sindrome di Pallister-Hall,
• la sindrome di Townes-Brocks
• l'associazione VACTERL con idrocefalo.
La diagnosi differenziale si pone con:
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VACTERL/idrocefalo Sono stati riportati ALCUNI casi familiari con apparente modello di trasmissione sia X-linked che autosomico dominante,
anche se solo in una minoranza dei casi X-linked è stato trovato mutato ZIC3 Xq26.3 ( delezione di 1.3 Mb)
Un feto di sesso maschile aveva anomalie cardiache complesse , tra cui isometria atriale , difetto del setto atrioventricolare, doppia uscita ventricolo destro , la trasposizione dei grandi vasi e stenosi polmonare sottovalvolare . Aveva anche iperplasia renale , ano imperforato, MA ANCHE stomaco e pancreas destroposti, polmoni trilobati bilateralmente e asplenia , coerenti con l’eterotassia
La storia della famiglia ha rivelato due ulteriori membri maschi che erano morti subito dopo la nascita ????
VATER phenotype had been reported in Fanconi anemia of complementation groups, C , D1, E , F , e G.
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VACTERL/FANCONI A.
• Some cases of Fanconi anemia have presented with a VACTERL or VACTERL-H phenotype.
• In a group of 27 patients with Fanconi anemia group D1 due to biallelic mutations in the BRCA2 gene (, Alter et al. 2007) found that 5 patients (18%) had 3 or more VATER association anomalies and 1 (3,7%)was diagnosed with VACTERL-H.
• A VATER phenotype has also been reported in
Fanconi anemia of complementation groups A 16q24.3 , C 9q22 , E 6p22-p21 , F 11p15 , and G 9p13 ;
• VACTERL-H has also been described in patients with FANCB mutations Xp22.
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2p24.1
ONCOGENE
Presenta: Anomalie vertebrali, cardiache e renali ma….
Colestasi e scarsità dei dotti biliari, Anomalie oculari embriotoxon, anomalie del SNC ma la facies…..
a non-random association of anomalies Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retarded growth and development, Genital hypoplasia, Ear anomalies/deafness) Malformazioni
Cardiache, renali, ogni tipi di VACTERL anomalies , ma neurocognitive , ipocalcemia, difetto immunitario e la facies
Virtualmente ogni malformazione della VACTERL ma i difetti radiali e le anomalie ematologiche sono patogmomoniche
Atresia del tratto gastrointestinale, difetti cardiaci e renali, ma anche la brachimesofalangia e la sindattilia, il MR e la facies…..
Malformazioni gastrointestinali, difetti cardiaci , ma difetti diaframmatici, facies caratteristica
Medical Genetics Branch, National Human
Genome Research Institute, National Institutes
of Health,
DIFETTI CARDIACI, FISTOLA TRACHEO-ESOFAGEA, ANOMALIE ANALI, IPOSPADIA, MA ANCHE IPERTELORISMO E SINDATTILIA
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+ a 10 gg per
gravi malformazioni
+ a 4
mesi per infezione?
Gioele: atresia esofagea; atresia duodenale; atresia anale; lieve ipospadia; rene a ferro di cavallo; corpo calloso assottigliato nella porzione posteriore
OPITZ G/BBB SYNDROME?? MD1 DIFETTI CARDIACI,
FISTOLA TRACHEO-ESOFAGEA, ANOMALIE ANALI, IPOSPADIA, MA ANCHE IPERTELORISMO E SINDATTILIA
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GRAZIE PER
L’ATTENZIONE