terjemahanslideresistensiantimikroba

Aksi Mekanisme Antibiotik, Antivirus, Antijamur, dan Resistensi Antimikroba

Terjemahan slide dr. Mira

Referensi

• PR Murray et.al. Medical Microbiology, fourth edition, Mosby Inc.

• KP Talaro. Foundation in Microbiology, 6th ed., 2008

• GE Brooks,JS Butel,SA Morse. Jawetz, Melnick and Adelberg’s Medical Microbiology, ed 24, , Appleton and Lange, California. 2007

Definisi

• Resistensi antimikroba adalah kemampuan mikroba (bakteri, virus, parasit, dan jamur) untuk tetap tumbuh walaupun ada bahan kimia yang secara normal dapat membunuh dan menghambat pertumbuhan mikraba tersebut.

Paparan Seleksi (resisten yg mampu bertahan) Perluasan

populasi sensitif bagian populasi yg resisten perjangkitan, epidemik, pandemik

Mrsa*: a pandemic

* Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus

Terjadinya pajanan bakteri

Terjadinya infeksi dan

penyebaran bakteri

Pengobatan dgn obat

Agen Antibakteri• Red azo dye protosil :

– 1935• Poteksi oleh tikus melawan infeksi sistemik streptococcal

menyembuhkan pasien yg menderita infeksi yg sama• Hasil pembelahan pada pelepasan p-aminobenzene

sulfonamide (sulfonilamide) yang memiliki aktivitas antibakteri obat ‘sulfa’ pertama

• Senyawa yg dihasilkan oleh mikroorganisme yg menghambat pertumbuhan mikroorganisme lain (antibiotik)

• Alexander fleming : jamur penicillium mencegah perbanyakan dari stapilokokus

• 1940-an : streptomycin• 1950-an : tetracyclines

Agen antibakteri (2)

• Agen antibakteri baru diperkenalkan dan harus dikembangkan secara teru-menerus karena kemampuan yg baik dari bakteri utk mengembangkan resistensinya kepada agen yg baru dikenal.

Cara aksi dan molekul target dari agen antibakteri

• Penghambatan sintesis dinding sel• Penghambatan sintesis asam nukleat• Penghambatan sintesis protein• Antimetabolit

5030

5030

5030

Antimetabolites-Sulfonamides-Dapsone-Trimethoprim-Para-aminosalicylic acid

Protein synthesis (30S ribosome)-Aminoglycosides-Tetracyclines-Oxazolidinone

Protein synthesis(50S ribosome)-Chloramphenicol-Macrolides-Clindamycin-Streptogramins

RNA Synthesis-Rifampin-Rifabutin

DNA Replication-Quinolones-Metronidazole

Cell Wall Synthesis-Beta-lactams-Vancomycin-Isoniazid-Ethambutol-Cycloserine-Ethionamide-Bacitracin-Polymyxin DNA

Ribosomes

!

!

!

!

!

!

Basic Mechanisms of Antibiotic Action

Antibiotic Action

Disruption of Cell Wall• Penicillin• Cephalosporin• Cephamycin• Carbapenem• Monobactam• -lactamase inhibitor/ -lactam• Vancomycin• Isoniazid• Ethionamide• Ethambutol• Cycloserine• Polymyxin• Bacitracin

Mengikat PBP and enzime yg bertanggung jawab terhadap sintesis peptidoglycan





Mengikat -lactamase dan mencegah ainktivasi enzimatik dari -lactam

Menghambat cross-linkage(hubungan silang) dari lapisan peptidoglycan

Menghambat sintesis asam mycolic

Menghambat sintesis asam mycolic

Menghambat sintesis arabinogalactan

Menghambat cross-linkage(hubungan silang) dari lapisan peptidoglycan

Menghambat membran bakterial

Menghambat membran sitoplasma bakteria dan pergerakan dari pendahulu (precursors) peptidoglikan

Inhibition of Protein Synthesis• Aminoglycoside• Tetracycline• Oxazolidinone• Macrolide• Clindamycin• Streptogramins

Menghasilkan pelepasan prematur dari rantai perptida ribosom 30S yang tidak biasa/menyimpang

Mencegah elongasi (perpanjangan) polipeptida di ribosom 30S

Mencegah inisiasi polipeptida di ribosom 30S




!

!

!

!

Mekanisme dasar dari aksi antibiotik

Antibiotik Aksi

Penghambatan Sintesis Asam Nukleat• Quinolone• Rifampin• Rifabutin• Metronidazole

Mengikat subunit dari DNA gyrase

Mencegah transkripsi dengan mengikat DNA-tergantung RNA polymerase

Mencegah transkripsi dengan mengikat DNA-tergantung RNA polymerase

Mengacaukan DNA bakteri(yaitu senyawa sitotostik)

Antimetabolite• Sulfonamides• Dapsone• Trimethoprim

Menghambat sintesi dihidropteroate dan mengacaukan sintesis asam folic

Menghambat sintesi dihidropteroate

Menghambat sintesi dihidropteroate dan mengacaukan sintesis asam folic

!!

!!

Mekanisme Resistensi

• Resistensi Intrinsik (kromosomal)• Resistensi didapat

– Gain of function properties• aktivitas enzimatik baru

– fosforilasi, asetilasi, pompa, dll.

– Mutasi dari protein yang ada• perubahan dari subunit ribosom, permeabilitas

dinding sel, dll.

Penghambatan sintesis dinding sel

• Campur tangan pada sintesis dinding sel bakteri– Mekanisme paling umum dari antibiotik

• antibiotik -lactam:– Merupakan mayoritas dari cell wall-active

antibiotics– Penisilin, Chepalosporins, Cephamycins,

Carbapenems, Monobactams, penghambat -lactamase

Penghambatan sintesis dinding sel (2)

• Antibiotik lain yang mengganggu sintesis dinding sel bakteri– Vancomycin:– Bacitracin– Agen antimikroba:

• Isoniazid• Ethambutol• Cycloserine• Ethionamide

Penghambatan sintesis dinding sel oleh antibiotik Beta Lactam• Lapisan Peptidoglycan:

– Komponen struktur utama dari dinding sel bakteri– Struktur dasar:

• Rantai dari 10 sampai 65 disakarida residu terdiri dari pertukaran molekul-molekul yaitu:

– N-acetylglucosamine and – N-acetylmuramic acid

– Rantai dari disakarida residu dihubungsilangkan dengan jembatan peptidarigid mesh coating for bacteria

!

!

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Gram-positive_cellwall-schematic.png

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/6/6f/Gram-positive_cellwall-schematic.png

Penghambatan dinding sel bakteri oleh antibiotik Beta Lactam (2)

• Penicillin-binding proteins (PBPs):– Enzim spesifik yang menyusun lapisan peptidoglycan dari

dinding sel bakteri dan dapat diikat oleh antibiotik -lactam :

• Transpeptidases• Carboxypeptidases• Endopeptidases

– Antibiotik -lactam umumnya berperan sebagai agen bactericidal:

• Pajanan dari antibiotik -lactam kpd bakteri yg tumbuh mengikat PBPs di dinding sel bakteri yg tumbuh penghambatan sintesis tetapi tidak terjadi pergantian (degradasi) dari peptidoglycan kematian sel bakteri

Mekanisme resistensi baktei terhadap antibiotik Beta Lactam

1. Pencegahan dari interaksi antara antibiotik dan PBP target

2. Mengurangi ikatan dari antibiotik terhadap PBP

3. Hidrolisis dari antibiotik oleh -lactamases

1. Pencegahan dari interaksi antara antibiotik dan PBP target:• hanya terlihat pada bakteri gram negatif (khususnya spesies Pseudomonas):

• yang memiliki membran sebelah luar yang melapisi lapisan peptidoglycan

• Penetrasi dari antibiotik -lactam ke basilus gram-negatif memerlukan perjalanan melalui pori-pori membran sebelah luar:• perubahan di protein pori-pori membran sebelah

luar (porins) perubahan ukuran atau charge of kanal porin pengeluaran dari antibiotik

Mekanisme resistensi baktei terhadap antibiotik Beta Lactam (2)


2. Mengurangi ikatan dari antibiotik terhadap PBP:

• Formasi dari PBP modifikasi yang gagal utk mengikat antibiotik -lactam tetapi ikut terliabt dalam sintesis lapisan peptidoglican

• Asal dari PBP termodifikasi:• Mutasi di gen PBP:

• Streptococcus pneumoniae resisten terhadap penicillins• Penerimaan dari PBP baru:

• pengenalan dari PBP Escherichia coli kpd Staphylococcus aureus memberikan resistensi terhadap oxacillin

!


3. Hidrolisis antibiotik oleh -lactamases:• Inaktivasi antibiotik -lactam • Ada 200 -lactamase yg berbeda:

• Khusus utk penicilins: penicilinases• Khusus utk cephalosporins: cephalosporinases• Rentang luas aktivitas:

• Mampu menginaktivasi sebagian besar antibiotik -lactam • Extended-spectrum -lactamases (ESBLs) spektrum

secara luas dari -lactamases :• Umumnya disandikan pada plasmid dapat ditransfer

dari organisme ke organisme : menyebabkan banyak kesulitan dan sangat terbatas pada penggunaan nyata antibiotik -lactam di beberapa rumah sakit

Mekanisme resistensi metichillin

• Protein beta-lactamase staphylococcal, yang memotong struktur cincin dari beta-lactam, membuat resistansi terhadap penicillin tetapi tidak terhadap semi-synthetic penicillins seperti:– methicillin, oxacillin, or cloxacillin.

• Perolehan gen mecA , yg mana kode untuk the penicillin binding protein PBP2a,resistansi komplit terhadap semua antibiotik beta-lactam termasuk semisintetik penicillin.

• PBP2a memiliki affinitas yg sangat rendah terhadap antibiotik beta-lactam, dan dipikirkan untuk membantu kumpulan dinding sel ketika PBP normal tidak diaktifkan.

• Gen mecA ditemukan di a large sekumpulan besar elemen genetik yg aktif yg disebut staphylococcal chromosomal cassette mec (SCCmec).

Glikopeptida

• Glikopeptida komplek yang mengganggu sintesis dinding sel peptidoglikan dalam bakteri gram-positif yang tumbuh

• Interaksi dgn D-alanine-D-alanine termini dgn sisi rantai pentapeptida dicampur secara sterical dgn formasi dari jembatan antara rantai peptidoglikan

• Used for the manajemen infeksi disebabkan oleh oxacillin-resistant staphylococci and other gram-positive bacteria resistant to -lactam antibiotics

• Inactive against gram-negative bacteria:– Molecule is too large to pass through the outer membrane and

reach the peptidoglycan target site

• Resistensi intrinsik terhadap Vancomycin- Karena penghentian D-alanine-D-lactate pentapeptida tidak mengikat vancomycin:

• Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus and Erysipelothrix

–Penghentian D-alanine-D-serine dari peptapeptide: • Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus

• Resistansi yang didapat terhadap Vancomycin:– Dimediasi oleh plasmid– Enterococcus faecium dan Enterococcus faecalis– Sebuah ancaman yang potensial terhadap kegunaan

vancomycin pada pengobatan infeksi enterococcal.– Perlu diperhatikan bahwa gen-gen ini ditransfer kepada

staphylocci (dibuktikan dengan eksperimen lab) tingginya resisten dan virulensi organisme akan menimbulkan: resisten Vancomycin , Methicillin resistant Staphylococcus aureus

Polipeptida• Bacitracin:

– Campuran dari polipeptida– Menghambat sintesis dinding sel dengan mencampuri

dephosphorilasi dan daur ulang dari pembawa lipid yang bertanggung jawab terhadap pergerakan prekursor peptidoglikan melalui membran sitoplasmid ke dinding sel.

– Juga menghancurkan membran sitoplasmik bakteri dan menghambat transkripsi RNA.

– Resistansi:• Kegagalan antibiotik untuk menembus ke dalam sel

bakteri.

• Polymixins:– Polypeptida yang siklik – Disisipkan ke dalam membran bakteri dengan

berinteraksi antara lipoposakarida dan phospolipids di membran terluar peningkatan permeabealitas selkematian sel

– Kebanyakan aktiv melawan basil gram negatif karena bakteri gram positif tidak memiliki membran terluar.

– Contoh:• Polymyxin B and E (colistin)

Isoniazid, Ethionamide, Ethambutol dan Cycloserine

• Antibiotik yang aktif di dinding sel untuk pengobatan infeksi mikrobakteri.

• Isoniazid (INH):– Mempengaruhi sintesis asam mycolic– Gangguan :

• Ketidak jenuhan dari rantai panjang asam lemak• Elongasi dari asam lemak dan lipid hidroksi

Isoniazid, Ethionamide, Ethambutol and Cycloserine

• Ethionamide:– Turunan dari Isoniazid– Menghalangi sintesis asam mycolid

• Ethambutol:– Ikut campur dalam sintesis arabinogalactan di dinding

sel

• Cycloserine:– Penghambatan D-alanine-Dalanine synthetase dan

alanine racemase yang mengkatalis sintesis dinding sel

Penghambatan Sintesis Protein (1)

• Aminoglycosida:– Contoh:

• Streptomycin, neomycin, kanamycin, tobramycin• Amikacin : synthetic derivatives of kanamycin• Netilmicin: synthetic derivatives of sisomycin

– Dapat melewati:• Membran terluar bakteri (pada bakteri gram negatif)• Dinding sel• Membran sitoplasma


• AminoglycosidaBagian yang aktif:

• Sitoplasma• Mengikat protein protein ribosomal 30S• Attachment to memiliki dua efek:

– Produksi protein yang menyimpang sebagai hasil dari kesalahan membaca oleh

– Gangguan sintesis potein yang menyebabkan pelepasapasan secara prematur ribosom dari mRNA.


• Aminoglycosida– Bactericidal:

• Dapat mengikat ke ribosom secara irreversibel• Penetrasi melalui membran sitoplasma

– Aerobik, energi tergantung proses– Bakteri anaerobik resisten terhadap aminoglycocida– Streptococci and Enterococci:

» Dinding sel dari bakteri ini tidak dapat dipenetrasi oleh aminoglycosida

» Pengobatan dengan aminoglycosida membutuhkan sebuah inhibitor sintesis dinding sel ( contoh: penicillin, ampicillin, vancomycin)


• Aminoglycosida– Resistensi (3 cara):

• Mutasi dari bagian pengikat ribosom– Relatif jarang terjadi– Terjadi pada genus Enterococcus

• Mengurangi pemasukan antibiotik ke sel bakteri:– Teramati pada Pseudomonas– Lebih umum terlihat pada bakteri anaerobik

• Modifikasi secara enzimatik dari antibiotik:– Modifikasi terjadi melalui: phosphorilasi, adenylasi dan acetylatilasi

dari amino dan gugus hidroksi dari antibiotik.

Penghambatan Sintesis Protein (5)• Tetracyclines

– Spektrum yang lebar, antibiotik bacteriostatic– Mengikat secara reversibel ke subunit ribosom 30S– Menghambat pengikatan aminoacyl-transfert RNA (tRNA) ke 30S ribosom

mRNA kompleks.– Resistansi:

• Pengurangan penetrasi dari antibiotik ke sel bakteri– Mutasi pada gen kromosomal yang menyandi porin protein membran terluar OmpfF

resistansi level rendah pada tetrasiklin juga terjadi terhadap antibiotik lain (contohnya : beta-lactams, quinolones, chloramphenicol) dari antibiotik di luar sel

• Berbagai jenis gen dari bakteri yang berbeda mengontrol efflux aktiv tetrasiklin dari sel

Penyebab umum resistansi• Perubahan dari tempat target ribosom

– Produksi dari protein yang mirip faktor elongasi yang melindungi ribosom 30S antibiotik dapat tetap mengikat ribosom tetapi sintesis protein tidak terganggu.

• Modifikasi enzimatik pada antibiotik


• Oxazolidones– Mewakili: Linezolid– Sebuah kelas antibiotik berspektrum kecil yang

menghalangi inisiasi sintesis protein dengan interferensi dari formasi kompleks inisiasi pada subunit ribosom 30s resistantasi-silang dengan inhibitor protein lain tidak terjadi dapat digunakan untuk pengobatan dari strain bakteri (Staphylococci, streptococci and enterococci) yang resistant terhadap penicilin, vancomycin dan the aminoglycosides

• Chloramphenicol– Juga mengganggu sintesis protein pada sel-sel susmsum

tulang manusia dan dapat memproduksi dyscrasias darah– Mengikat komponen peptidyl transferas secara reversibel

dari subunit ribosom 50s menghalangi pemanjangan dari peptide

– Resistansi:• chloramphenicol acetyltransferase yanbg mengkode-plasmid

mengkatalis acetylation dari gugus 3-hydroxy chloramphenicol tidak mampu mengikat subunit 50s

• Mutasi kromosom (yang jarang terjadi) mengganti membran luar protein porin basil gram negatif menjadi kurang permeabel.


• Macrolides– Bacteriostatic– Struktur dasar:

• Cincin Macrocyclic lactone mengikat dua gula

– Pengikatan ribosom 50s yang reversibel penghalangan pemanjangan polipeptida

– Resistansi:• Metilasi ribosom RNA 23s mencegah pengikatan antibiotik• Penghancuran cincin lactone oleh erythromycin esterase• Efflux aktif oleh antibiotik dari sel bakteri

Penghambatan sintesis asam nukleat

• Quinolones– Agen sintetik kemoterapi– Penhambatan enzim yang diperlukan untuk

replikasi. Rekombinasi dan perbaikan DNA:• DNA gyrases atau topoisomerases

– Resistensi (dimediasi secara kromosom), 2 mekanisme:

• Perubahan subunit alfa dari DNA gyrase• Mengurangi pengambilan obat:

– Mengubah protein porin pada permukaan bakteri

Penghambatan Sintesis Protein

• Clindamycin:– Menghalangi elongasi protein dengan mengikat

ribosom 50s.– Menghambat peptidyl transferase dengan

bercampur dengan ikatan asam amino acyl-tRNA komplek

ResistansiMetilasi dari RNA ribosomal 23S

Biofilm

• Beberapa bakteri berinteraksi satu sama lain untuk membentuk sebuah jaringan lengket dari bakteri dan polisakarida yang disebut biofilm, yang melekat ke permukaan inang (contoh: plak gigi, pada kateter, pacemakers, intravenous device, dll)

• Bakteri pada infeksi biofilm cenderung 100x lebih resisten dibandingkan dengan obat untuk membebaskan diri karena:– Mikroba dilindungi oleh matriks ekstraseluler tebal yang secara alami

tidak dapat ditembus – Bakteri pertumbuhannya lambat dan kurang aktif– Mikroba berkomunikasi pada regulasi yang besar pada mekanisme

resistensi tertentu, cth: pompa obat

Budiman Bela, T. Mirawati Sudiro

Penghambatan replikasi virus oleh agen antivirus

Introduction

•Kemajuan di perkembangan dari kemoterapi antiviral lebih lambat dibandingkan dengan obat antibakteri

•Virus merupakan parasit intraseluler obligat virus

•Menggunakan mesin dan enzim biosintesis sel inang• ---- ini lebih sulit untuk mengambat replikasi

virus tanpa adanya toksisitas ke sel inang

Introduction 2Obat antiviral awal : sel target dengan sintesis DNA dan RNA yang luasSintesis DNA dan RNAObat antivirus awal ditujukan kepadaEnzim yg mengkode virus

Bentuk dari virus penting untuk replikasiAktivitas dari obat antivirus pada umumnya terbatas pada spesifikasi

keluarga virus :

Contohnya• Anti reverse transcriptase untuk terapi HIV• infeksi

– Resistensi terhadap obat antivirus

– Menjadi masalah berkenaan dengang angka yang tinggi dari pengobatan jangka panjang pada beberapa pasien

– Contohnya

– Resistensi terhadap obat antivirus pada orang yang menderita AIDS

– Penggunaan yang sembarangan pada obat oseltamivir (Tamiflu) dapat menyebabkan resistensi terhadap virus influenza H5N1 terhadap obat

Viral protein synthesis as antiviral target ???Viral protein synthesis as antiviral target ???

Sintesis protein virus sebagai target antivirus ?

Sasaran antivirus yang kurang baik SEBAB tidak memungkinkan

inhibisi selektif terhadap sintesis protein virus (replikasi virus

memanfaatkan ribosom dan mekanisme sintesis sel pejamu)

Mekanisme resistensi obat antivirus

• e.g.• - Inaktivas protein yang mengaktifkan obat

antivirus di dalam sell. E.g. thymidine kinase

- perubahan pada target obat• e.g. : reverse transcriptase, protease, GP41

Nucleoside Analog

• Nucleoside analog dapat melakukan penghambatan selektif, karena:

1. Ia mengikat vial DNA polymerase lebih baik dari seluler DNA polymerase

2. Sintesis DNA di dalam sell infeksi lebih cepat dari sell non-infeksi

• Analog nukleosida

Acyclovir, Valacyclovir, Penciclovir dan Famciclovir:• - Memiliki rantai samping asiklik (bukan gula ribosa atau deoksiribosa)• - Bersifat selektif terhadap HSV (virus herpes simpleks) atau VZV (virus • varicella zoster), karena kedua virus herpes tersebut menyandi kinase timidin• - Kinase timidin virus mengaktivasi obat melalui fosforilasi (inisiasi fosforilasi)• enzim-enzim sel pejamu melanjutkan proses pembentukan menjadi bentuk

difosfat kemudian ke bentuk trifosfat• - Pada sel tidak terinfeksi obat ini terdapat dalam bentuk tidak aktif karena tidak

terjadi inisiasi fosforilasi• - Bentuk trifosfat berkompetisi dengan guanosin trifosfat:• - menghambat polimerasa• - terminasi perpanjangan rantai DNA virus• - Digunakan 100x lebih banyak oleh DNA polimerasa virus dibanding oleh• DNA polimerasa sel

Analog Nukleosida

• Ganciclovir:• - Aktif terhadap CMV• - CMV tidak menyandi kinase timidin, tetapi dapat

melakukan fosforilasi GCV oleh suatu kinase protein yang disandi oleh virus ini

• - Digunakan 30x lebih banyak oleh DNA polimerasa virus dibanding oleh DNA polimerasa sel

• - Digunakan dalam terapi antitumor dengan terapi gen

NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANCRIPTASE INHIBITORS

TERAPI ANTI VIRUS• NUCLEOSIDE ANALOG• Acyclovir (Acycloguanosine)• Lamivudine (3TC)• Ribavirin• Vidarabine (Adenine arabinoside)• Zidovudine (Azidothymidine = AZT)

• NUCLEOTIDE ANALOG• Cidofovir (HPMPC)

• NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS• Nevirapine

• PROTEASE INHIBITORS• Saquinavir• Indinavir• Ritonavir

JENIS LAIN DARI OBAT ANTIVIRUS

• AMANTADINE & RIMANTADINE• inhibit viral uncoating• Influenza A virus, profilaksis• FOSCARNET (Phosphonoformic acid = PFA)• menghambat DNA polymerase dan reverse transcriptase

virus• METHISAZONE• menghambat tahap akhir dari replikasi virus partikel

virus yang belum dewasa , non infeksi (poxvirus)• OSELTAMIFIR (Tamiflu®)• menghambat neuraminidase dari virus influenza –

menghambat pertunasan• FUZEON• menghambat terpaparnya GP41 HIV ke reseptor seluler

Selamat belajar teman-teman…Semoga hasil translate-an kami bisa sedikit membantu…

kami sadar di dalam hasil translate-an ini pasti banyak sekali kekurangan, karena itu kami mohon maaf bila kalian menemukan kesalahan-kesalahan itu…

Sesungguhnya kebenaran itu datang dari-Nya dan segala kesalahan datang dari yang baca, ups….hehehe, maksudnya datang dari kami selaku translators…..

_by : rabi, yana, kras, mana, rie,……..n spesial thanks bwt bg dino………..

terjemahanslideresistensiantimikroba

Documents

Transcript of terjemahanslideresistensiantimikroba