Terapia anticoagulante in gravidanza

n. erba lecco

Riferimenti bibliografici principali • VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy : Antithrombotic Therapy and Prevention of

Thrombosis 9th ed. American College of Chest Physicians, Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 2012;141;e691S-e736S

• Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management Royal College of Ostetricians & Gynecologists April 2015

• 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

• ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC) (2011)

• Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment Allison E. Burnett, Charles E. Mahan, Sara R. Vazquez, Lynn B. Oertel ,David A. Garcia, Jack Ansell. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:206–232

• Il rischio tromboemebolico in gravidanza e puerperio: raccomandazioni. Associazione Ostetrici Ginecologi Ospedalieri Italiani 2013

• Treatment of pregnancy-associated venous thromboembolism - position paper from the Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Vasa 2016;45(2):103-18.

argomenti • Farmaci anticoagulanti in gravidanza ed

allattamento • Indicazioni al trattamento anticoagulante in

gravidanza: – Prevenzione del tromboembolismo venoso – Trattamento del tromboembolismo venoso – Prevenzione del cardioembolismo: protesi meccaniche

cardiache

Farmaci anticoagulanti in gravidanza ed allattamento:

Passaggio transplacentare

• Azione anticoagulante • Azione teratogena

Passaggio nel latte materno

• Azione anticoagulante

Dicumarolici • Attraversano la placenta:

– Anticoagulazione del feto: emorragie fetali – Aborti spontanei, MEF – Azione teratogena:

• Rischio del 5% • Rischio dose correlato: se < 5 mg/die rischio ridotto • Tra la 6° e la 12° settimana

• Non passano nel latte materno

Embriopatia e fetopatia da dicumarolici

• Tessuto osseo e cartilagineo: condromalacia punctata, difetti di calcificazione delle epifisi, ipoplasia nasale e degli arti – Meccanismo: interferenza del warfarin con il processi di

ossificazione • Anomalie del sistema nervoso centrale (atrofia ottica,

microcefalia, ritardo mentale, spasticità, ed ipotonia) in qualsiasi epoca della gravidanza – Meccanismo: lesioni correlate alla anticoagulazione fetale

(piccole emorragie)

Anticoagulanti orali diretti • Attraversano la placenta:

– in studi ex vivo il farmaco viene rinvenuto nel circolo fetale in quote variabili:

• Dabigatran etexilato: 30%, • Apixaban: 35-90% • Rivaroxaban: 69%

– Azione anticoagulante sul feto – Aborti spontanei, morti fetali – Non documentata né esclusa azione teratogena

• Allattamento: secreti nel latte umano con meccanismo di trasporto attivo

Eparina non frazionata Sulla madre

• Osteoporosi (2%) e fratture vertebrali sintomatiche in caso trattamento prolungato (> 1 mese)

• HIT • Reazioni cutanee: necrosi ->

escludere la HIT

Sul feto • Non attraversa la placenta • Non passa nel latte materno

Eparina non frazionata (UFH) • Vie di somministrazione: endovenosa, sottocutanea • Monitoraggio laboratoristico:

– aPTT: in gravidanza il grado di allungamento è inferiore all’atteso per la presenza di proteine che legano l’eparina oltre che per elevati livelli di fattore VIII

– Dosaggio attività anti Xa (target range 0.35–0.7 U/ml) – Iniezione sottocutanea:

• Misura aPTT a 6 ore dall’iniezione • aPTT persistentemente lungo anche molte ore dopo l’ultima

iniezione

Eparina a basso peso molecolare (LMWH)

Sulla madre • Osteoporosi: minore

incidenza rispetto a UHF ma maggiore rispetto al controllo (0,04% fratture osteoporotiche )

• HIT: rischio minore rispetto alla UFH

• Reazioni cutanee 1,8%

Sul feto • Non attraversa la placenta • Non è teratogena

• Non passa nel latte materno (alto peso molecolare e forte carica negativa)

Fondaparinux • Molecola piccola: 1728 Dalton • In modelli in vitro non attraversa la placenta • In realtà se ne trova una quota del 10% nel

sangue del cordone ombelicale • Non noto se azione teratogena • Non noto se escreto con il latte materno:

sconsigliato l’uso in corso di allattamento

Danaparoid (Orgaran) • Miscela di eparinoidi: dermatan solfato, eparan solfano e

condroitin solfato • Attività anti Xa - AT dipendente • Emivita di 25 ore • Non attraversa la placenta • Utilizzato in caso di HIT (bolo + e.v. lenta) • Disponbile in molti paesi Canada, Japan, Australia, non

disponibile in Italia

Argatroban • Molecola piccola • Inibitore diretto della trombina • Emivita di 50’ • Via eliminazione: fegato • Via somministrazione parenterale (e.v. continua) • Monitoraggio con test aPTT

Trombocitopenia da eparina - terapia (ACCP 2012)

• 5.4. In pregnant patients with acute or subacute HIT, we suggest danaparoid over other non heparin anticoagulants (Grade 2C).

• 3.0.3. For pregnant women, we suggest limiting the use of fondaparinux and parenteral direct thrombin inhibitors to those with severe allergic reactions to heparin (eg, HIT) who cannot receive danaparoid (Grade 2C) .

INDICAZIONI: PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA

Donne con precedente evento trombotico venoso (ACCP 2012)

• In tutti i casi profilassi (LMWH dosi profilattiche o intermedie, o AVK) in puerperio (2B)

• Secondario: nessuna profilassi in gravidanza; profilassi in puerperio (2C)

• Idiopatico, singolo o multiplo, o insorto in corso di gravidanza o di terapia estroprogestinica: profilassi in gravidanza (LMWH dosi profilattiche o intermedie) (2C)

• Pazienti in trattamento long term con AVK-NOA per uno o più eventi trombotici venosi: LMWH a dosi aggiustate o al 75% (2C)

Dosi intermedie: profilassi doppia Dosi aggiustate: dose piena adeguata al peso (scheda tecnica)

Donne con trombofilia (ACCP 2012)

• Omozigosi II° o V° Leiden + storia familiare d TEV: profilassi in gravidanza e puerperio (2B)

• Donne con omozigosi II° o V° Leiden ma storia familiare e personale negative per TEV: sorveglianza in gravidanza e profilassi in puerperio (2B)

• Altre condizioni trombofiliche con storia familiare positiva: profilassi in puerperio (2C)

• Altre condizioni trombofiliche in assenza di storia familiare: sorveglianza clinica (2C)

• DETERMINA 20 luglio 2016 - Inserimento delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) nell'elenco dei medicinali per uso umano erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per la profilassi del tromboembolismo in gravidanza e puerperio per le pazienti a rischio. (Determina n. 998/2016);

INDICAZIONI: TRATTAMENTO DEL TEV IN GRAVIDANZA

What is the initial treatment of VTE in pregnancy?

B - In clinically suspected DVT or PE, treatment with low-molecular-weight heparin (LMWH) should be commenced immediately until the diagnosis is excluded by objective testing, unless treatment is strongly contraindicated.

What is the therapeutic dose of LMWH in pregnancy?

• LMWH should be given in doses titrated against the woman’s booking or early pregnancy weight. There is insufficient evidence to recommend whether the dose of LMWH should be given once daily or in two divided doses. (C )

• Lower doses of LMWH should be employed if the creatinine clearance is less than 30 ml/minute (enoxaparin and dalteparin)

Should blood tests be performed to monitor heparin therapy in pregnancy?

• Routine measurement of peak anti-Xa activity for patients

on LMWH for treatment of acute VTE in pregnancy or postpartum is not recommended except in women at extremes of body weight (less than 50 kg and 90 kg or more) or with other complicating factors (for example, with renal impairment or recurrent VTE). (C )

• The aim is to achieve a peak anti-Xa activity, 3 hours post-

injection, of 0.5–1.2 u/ml.

Monitoraggio farmacologico: ACCP 2012

• Aumento della filtrazione glomerulare nel secondo trimestre

• Aumento del volume plasmatico • LMWH attività anti Xa a 4-6 ore dalla somministrazione

sottocute: livelli attesi in scheda tecnica (bid: 0.6 – 1.0 U/ml)

• Ogni 1-3 mesi rivalutazione del peso ed aggiustamento della dose

• Non raccomandato

How should massive life-threatening PE in pregnancy

and the puerperium be managed?

• Intravenous unfractionated heparin is the preferred, initial treatment in massive PE with cardiovascular compromise

Anticoagulant therapy during labour and delivery

• When VTE occurs at term, consideration should be given to the use of intravenous unfractionated heparin which is more easily manipulated. (D)

• The woman on LMWH for maintenance therapy should be advised that once she is in established labour or thinks that she is in labour, she should not inject any further heparin.

• Where delivery is planned, either by elective caesarean section or induction of labour, LMWH maintenance therapy should be discontinued 24 hours prior to planned delivery. (D)

• Regional anaesthetic or analgesic techniques should not be undertaken until at least 24 hours after the last dose of therapeutic LMWH. (D)

• LMWH should not be given for 4 hours after the use of spinal anaesthesia or after the epidural catheter has been removed, and the epidural catheter should not be removed within 12 hours of the most recent injection. (D)

Postnatal anticoagulation • Therapeutic anticoagulant therapy should be continued for the duration of the

pregnancy and for at least 6 weeks postnatally and until at least 3 months of treatment has been given in total. Before discontinuing treatment the continuing risk of thrombosis should be assessed. (C)

• Women should be offered a choice of LMWH or oral anticoagulant for postnatal therapy after discussion about the need for regular blood tests for monitoring of warfarin, particularly during the first 10 days of treatment.

• Postpartum warfarin should be avoided until at least the fifth day and for longer in women at increased risk of postpartum haemorrhage.

• Women should be advised that neither heparin (unfractionated or LMWH) nor warfarin is contraindicated in breastfeeding. (D)

INDICAZIONI: DONNA IN TERAPIA ANTICOAGULANTE PER PREVENZIONE DEL TEV O DEL CARDIOEMBOLISMO

Considerazioni generali • La donna in età fertile ed in trattamento anticoagulante (AVK –

NOA) deve essere messa al corrente dei rischi correlati con la terapia anticoagulante

• La donna in AVK, desiderosa di una gravidanza, deve essere adeguatamente informata sulle azioni da intraprendere che vanno adeguatamente preventivate : – Indicazione al trattamento anticoagulante (protesi meccaniche - TEV) – Rischio embro e fetopatie – Rischio di trombosi

• La donna in terapia con NOA (AF or TEV) deve interrompere il trattamento anticoagulante che va sostituito con LWWH

Donna in AVK e maternità desiderata

• Mestruo regolare: continua warfarin fino alla documentazione di stato di gravidanza attraverso uno stretto monitoraggio del mestruo.

• Mestruo irregolare: periodici e frequenti test di gravidanza.

PAZIENTI PORTATRICI DI PROTESI VALVOLARI CARDIACHE

• Rischio cardioembolico e di trombosi della valvola correlato a numero di valvole sostituite, tipo di valvola e posizione

• Protezione del feto da rischio teratogeno degli AVK (6°-12° settimana)

Dalla letteratura: donne con protesi valvolare meccanica

AVK only 559/833

LMWH 6-12 w -> AVK 258/322

LMWH only 96/157

Embriopatie 3.7 0.4 0 Trombosi della valvola 1.2 5.3 10.2 Tromboembolie 2.9 7.1 13-4 Emorragie 4,2 3.2 10.8 Morte materna 1.1 1.7 4.7

Hassouna A J Coagul Disorders . 2010; 2( 1): 81- 88.

Chan WS Arch Intern Med . 2000 ; 160 ( 2 ): 191 - 196 .

AVK only n. 549

H 6-12 w -> AVK H only

Embriopatie 6.4% (4.6 – 8.9) 0 0 Trombosi della valvola 3.9% (2.9 – 5.9) 9.2 (5.9 – 13.9) 25%

ACCP 2012: Recommended Anticoagulant Regimens in Pregnant Women With Mechanical

Heart Valves • Adjusted-dose bid LMWH throughout pregnancy, with doses adjusted to achieve the

manufacturer’s peak anti-Xa LMWH 4 h postsubcutaneous injection (Grade 1A). • Adjusted-dose UFH throughout pregnancy administered subcutaneously every 12 h in doses

adjusted to keep the midinterval aPTT at least twice control or attain an anti-Xa heparin level of 0.35-0.70 units/mL (Grade 1A).

• UFH or LMWH (as above) until the 13th week with substitution by vitamin K antagonists until close to delivery when UFH or LMWH is resumed (Grade 1A).

• For women judged to be at very high risk of thromboembolism in whom concerns exist about the efficacy and safety of UFH or LMWH as dosed above (eg, older-generation prosthesis in the mitral position or history of thromboembolism), vitamin K antagonists throughout pregnancy with replacement by UFH or LMWH (as above) close to delivery (Grade 2C).

Il parto • Alla 36° settimana sostituire AVK con eparina a basso PM • 36 ore prima dell’induzione del parto, passare da LMWH a

UHF • Sospendere UHF 4-6 ore prima del parto e riprendere UHF

4-6 ore dopo il parto • Parto in urgenza:

– Se UHF o LMWH: solfato di protamna – Se AVK: vitamina K + plasma fresco + taglio cesareo (rischio di

emorragie cerebrali del feto: alla nascita somministrare plasma e vitamina K)