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Gut associated lymphoid tissue (GALT), its importance for organic homeostasis and immune modulation possibilities

ResumoA mucosa do trato gastrointestinal é uma área de intenso contato com o meio externo e um local onde diferentes padrões de

resposta imunológica podem acontecer. Estas respostas são determinadas especialmente pela natureza do antígeno, pelo período da vida em que esse contato acontece e pela existência ou não de reação inflamatória local e sistêmica. Antígenos que penetram no organismo pelas superfícies mucosas – e, em especial, pela mucosa gastrointestinal – tendem a induzir respostas de tolerância, caracterizada pela produção de imunoglobulina (Ig) A (IgA) e pela proliferação de células Treg (células T regulatórias). Para que isso aconteça é necessário que haja interação entre todos os componentes da mucosa e a microbiota, que garantem um ambiente de homeostasia local e sistêmica, permitindo a influência positiva do sistema imunológico nos demais sistemas orgânicos (nervoso e endócrino). Se, por qualquer motivo, existe uma falha na manutenção da homeostasia ou perda da integridade do epitélio intestinal, o que pode ocorrer é o desenvolvimento de doenças como as alergias alimentares. Dessa forma, a nutrição tem importante papel na modulação imunológica, visto que diferentes compostos têm potencial para intervir nas diversas etapas das respostas imunológicas e estimular a geração/manutenção da tolerância oral.

Palavras-chave: mucosa intestinal, sistema imunológico, tolerância, hipersensibilidade, nutrientes imunomoduladores.

AbstractThe mucosa of the gastrointestinal tract is an area of intense contact with the external environment and a place where different

patterns of immune response can happen. These are determined especially by the nature of the antigen, the period of life in which this contact occurs and the existence of local and systemic inflammatory reaction. Antigens that enter the body through mucosal surfaces, especially gastrointestinal mucosa, tend to induce tolerance, characterized by the production of IgA and proliferation of Treg cells. For this to happen there must be interaction between all components of the mucosa and microbiota, which guarantee a local and systemic homeostasis environment, allowing the positive influence of the immune system in other organ systems (nervous and endocrine). If, for any reason, there is a failure to maintain homeostasis and loss of integrity of the intestinal epithelium, what may occur is the development of diseases such as food allergies. Thus, nutrition plays an important role in immune modulation, since different compounds have the potential to interfere in the various stages of the immune responses and stimulate the generation/maintenance of oral tolerance.

Keywords: intestinal mucosa, immune system, tolerance, hypersensitivity, immunomodulatory nutrients.

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EIntrodução

Em 1900, Paul Ehrlich, um dos principais imunologistas da época, publicou no artigo “On Immunity with Special Reference to Cell Life” uma explicação detalhada de sua teoria dos receptores do sistema imunológico. Para transmitir suas ideias, Ehrlich rompeu tradições e tabus, mostrando diagramas de moléculas hipotéticas, e, apesar da oposição feroz, sua publicação se tornou uma das mais citadas na área da imunologia porque introduziu uma nova forma de pensar a respeito do sistema imunológico1. Nessa época, a imunologia era fortemente associada à noção de defesa e/ou proteção do organismo contra doenças infecciosas e orientou-se à procura de explicações para a especificidade e durabilidade dessas respostas2.

Na verdade, a atuação do sistema imunológico é bem mais ampla. Ele é capaz de manter a homeostasia do organismo por meio de interações realizadas com os sistemas nervoso e endócrino, além de possuir a capacidade de gerar tolerância imunológica tanto para estímulos próprios (oriundos de componentes endógenos) como para antígenos que entram em contato com as superfícies mucosas, como os estímulos antigênicos presentes nos alimentos. Em diversas situações esse sistema pode desenvolver respostas rápidas e eficientes a agressões geradas por micro-organismos patogênicos ou a qualquer padrão de estímulo que possa ser interpretado como agressor3-5.

Considerações gerais sobre o sistema imunológico

Para o seu funcionamento, o sistema imunológico necessita do envolvimento de diversas populações celulares e seus produtos (moléculas solúveis e de membrana), que interagem entre si e com o meio em que estão inseridos (componentes estruturais dos tecidos). Essas interações garantem estímulos para ativação de mecanismos envolvidos tanto na resposta vacinal (conhecida como resposta de “defesa”) quanto na resposta de tolerância6.

Os mecanismos utilizados pelos componentes desse sistema são classificados como inatos ou adquiridos. De acordo com a filogenética, todos os animais (vertebrados e invertebrados) são capazes de desenvolver respostas por ativação dos componentes inatos, enquanto apenas os vertebrados desenvolvem respostas por estímulo dos componentes adquiridos. Essa classificação se baseia na forma de reconhecimento antigênico, nas características ou perfil de ativação das diferentes populações celulares, no tempo de duração das respostas e nos produtos gerados a partir dessas ativações6.

As células que participam da fase inata da resposta reconhecem antígenos por meio de receptores chamados PRRs “receptores de reconhecimento de padrão” e possuem, na sua maioria, grande capacidade de realizar a fagocitose dos antígenos. As principais classes desses receptores são os de manose, proteína de ligação ao lipopolissacarídeo (LPS) (LBP), CD14, β2-integrina e os receptores do tipo Toll (TLRs). O alvo dos PRRs é a série limitada de padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs), que são únicos para o mundo microbiano e pouco variáveis para as classes de patógenos em sua totalidade7-9.

A ativação desses receptores estimula cascatas de sinalização intracelular, culminando na produção de diversos mediadores da resposta imunológica, como citocinas, quimiocinas, histamina, e os eicosanoides. Esses produtos, por sua vez, estimulam reações que favorecem a geração de um estado inflamatório, que estimula a fagocitose, necessária para ativar a resposta imunológica adquirida, mas que, quando exacerbada, provoca intensa destruição tecidual10-12. Este componente adquirido é organizado em torno de dois tipos de células especializadas, os linfócitos T e B, que reconhecem antígenos através de receptores específicos (TCR – T cell receptor ou BCR – B cell receptor), produzidos a partir de recombinações gênicas que ocorrem durante a ontogenia dessas células no timo e na medula óssea, respectivamente. Enquanto os linfócitos B reconhecem antígenos de diferentes tamanhos e natureza química, os linfócitos T

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só reconhecem antígenos peptídicos, derivados do processamento de proteínas oriundas da fagocitose (derivadas de micro-organismos, de alimentos ou até de componentes da microbiota), e que são apresentados acoplados a moléculas de classe I ou II do MHC (complexo principal de histocompatibilidade)12,13.

Dessa forma, o reconhecimento antigênico, sua apresentação aos linfócitos T e a geração de citocinas são eventos necessários para que haja expressão de fatores de transcrição por esses linfócitos, para que então sofram diferenciação e originem vários subtipos de linfócitos T, especialmente para a população TCD4+ (helper). Dependendo da secreção de certas citocinas e da natureza do antígeno durante a apresentação, pode ocorrer também o estímulo dos linfócitos TCD8+ a executarem seu papel citotóxico ou a se diferenciarem em células supressoras (regulatórias), que, em sua grande maioria, irão habitar as mucosas e, em especial, o epitélio intestinal. Por outro lado, a estimulação de linfócitos B, a partir de citocinas secretadas pelos linfócitos T, leva à produção de diferentes tipos de anticorpos. A predominância de imunoglobulina (Ig) A (IgA), IgG ou IgE será determinada pelo estímulo conferido pelos linfócitos T helper (Th), o que em parte depende das características do ambiente onde as respostas estão acontecendo13,14.

Características das respostas imunológicas

Durante a apresentação de antígenos pelas células dendríticas e macrófagos (células apresentadoras de antígenos – APCs), também são secretadas citocinas que estimulam os linfócitos Th0 (Tnaïve) a proliferar e a sofrer uma diferenciação funcional, que resulta na geração de um grande conjunto de células, todas capazes de reconhecer um patógeno em particular, de controlar o respectivo antígeno a partir de suas funções imunitárias e de estimular a formação de células de memória12.

Assim, na presença de moléculas como IL-12 e interferon-γ (IFN-γ), as células Th0 se diferenciam em Th1, passam a expressar o fator de transcrição Tbet e secretam grande

quantidade de IFN-γ e linfotoxina α (LTα), normalmente envolvidos em respostas contra patógenos intracelulares e com a geração de autoimunidade. Já a interleucina (IL)-4 (IL-4) é um potente indutor da diferenciação Th2, que, a partir da expressão do fator de transcrição GATA-3, consegue secretar diferentes citocinas como IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 e IL-25. Essas moléculas estimulam a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos secretores de anticorpos; assim, o predomínio de IL-4 é o estímulo para as doenças alérgicas porque induz produção de IgE, enquanto as citocinas IL-5 e 6 são importantes para as respostas tolerogênicas por estimular a secreção de IgA. A diferenciação da Th0 em Th3 e iTreg (célula T regulatória induzida) irá depender da presença de TGF-β (fator transformador de crescimento-β) e da expressão do fator de transcrição FOXP3. Essas células passam a secretar intensamente TGF-β e IL-10 (citocinas anti-inflamatórias), importantes para o controle da resposta imunológica e para a geração de tolerância, principalmente para as proteínas alimentares12,13 (figura 1).

Weaver e colaboradores15 identificaram uma nova população de células T helper efetoras produtoras de IL-17, conhecida por Th17. Acredita-se que essa subpopulação se diferencie a partir dos estímulos conferidos pelas citocinas IL-6, IL-21 e TGF-β e que o RORγt (receptor nuclear órfão γ t) seja o fator de transcrição envolvido na sua diferenciação. Elas têm sido associadas a processos inflamatórios crônicos e desordens autoimunes, como a doença de Crohn e a psoríase15. Somado a isso, a revisão feita por Munitz e Foster16 mostrou que existe mais uma subpopulação de linfócitos T helper, as células Th9, que parecem depender da presença de TGF-β e IL-4 e da expressão do fator PU.1 para sua diferenciação. Essas células têm sido associadas com a geração de inflamação em doenças alérgicas como a asma, já que promovem diferenciação de mastócitos, que então secretam histamina e eicosanoides (prostaglandinas - PGs e leucotrienos - LTs) (figura 1).

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Figura 1. Diferenciação dos linfócitos T helper em diversas subpopulações e sua função imunológica

Fonte: Adaptado de Russ et al.12 e Zhu et al.13.

Plasm.

NK

NKTCD8+ TCD8+

CélulaB

CélulaB

CélulaBCélula

B

TH1Tbet

TH17

RORγt M

M

Bactérias extracelularesFungosAutoimunidade

Patógenos intracelularesAutoimunidade

IL-21

IL-17aIL-17f

IFN-γLT-α

TH0

TH2Gata-3

IL-4IL-5IL-6IL-13

TGF-β, IL-6IL-

12

IL-4

TGF-β, IL-2

Bactérias extracelulares

Homeostase de LinfócitosRegulação das respostas

IgA (Il-5), IgE (IL-4)ALERGIAS E ASMA

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TregFoxP3 IL-10

TGF-β

TGF-β, IL-4IL

-6TH3

FoxP3 TGF-β

RESPOSTAS INFLAMATÓRIASRecrutamento e acúmulo de mastócitosAutoimunidadeIL-9

TH9PU, 1

TfHBcl-6

Formação dos centros germinativosDefinição de linfócitos B em plasmócitos

IL-21Memória

Plasm.

APC

De acordo com Ma e colaboradores, ainda existe uma subpopulação menos conhecida de linfócitos, o linfócito T helper folicular (TfH). Este, ao secretar IL-21, parece induzir formação dos centros germinativos nos órgãos linfoides, que são áreas onde ocorre geração de células de memória e também diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos (figura 1). Sua participação na resposta imunológica ainda precisa de mais esclarecimentos, mas sabe-se que sua geração requer sinalização pela IL-6 e também a expressão do fator de transcrição Bcl-617.

De maneira geral, todas essas respostas ocorrem nos órgãos linfoides secundários, como baço, linfonodos periféricos e tecidos linfoides associados às mucosas (MALT). O MALT compreende os tecidos linfoides associados à pele (SALT - Skin), à mucosa nasofaríngea (NALT – Nasopharyngeal), aos brônquios (BALT – Bronchial) e à mucosa gastrointestinal (GALT – Gut)14,18.

Tecido linfoide associado à mucosa gastrointestinal e seu papel na homeostasia

A geração de diferentes padrões de respostas

imunológicas é determinada especialmente pela natureza do antígeno, pelo local de penetração deste no organismo, pelo período da vida em que esse contato acontece e pela existência ou não de reação inflamatória local e sistêmica13,14. Assim, com frequência, os antígenos que penetram no organismo pelwas superfícies mucosas, e especialmente pela mucosa gastrointestinal, tendem a induzir respostas com perfil de tolerância, sendo também acompanhadas de memória imunológica19. A tolerância é caracterizada por uma hiperatividade local com proliferação de células Treg, pela produção de citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-β) e de IgA secretória (protetora de mucosa), concomitante à hiporresponsividade sistêmica com baixa produção de IgG e IgE específicas20.

Esse fenômeno é o oposto ao observado em desordens inflamatórias presentes nas alergias alimentares e em doenças autoimunes, cujo predomínio é de células T efetoras e citocinas inflamatórias. Talvez por isso, a indução de tolerância imunológica e, em especial, a tolerância oral têm atraído considerável atenção como possibilidade terapêutica21. Todavia, o seu papel fisiológico é a manutenção da homeostasia do

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organismo, por meio da interação com outros sistemas, e a prevenção de imunopatologias na mucosa. Seu desenvolvimento parece ser influenciado pela organização morfofisiológica da mucosa intestinal e pela presença da microbiota22.

Segundo Moog 23, a mucosa do t rato gastrointestinal representa, em humano adulto, a maior superfície de contato com o meio externo, e quando sua extensão é somada às outras superfícies mucosas, apresenta uma área de cerca de 150 a 200 vezes a área da pele, o que representa um total de 300 a 400 m2 versus aproximadamente 2 m2. É possível, então, imaginar que esta mucosa representa uma grande área de indução de respostas imunológicas.

Do ponto de vista fisiológico, a mucosa intestinal é limitada por uma barreira seletiva que permite a absorção de produtos essenciais à homeostasia e, ao mesmo tempo, impede a entrada de substâncias potencialmente agressoras. Esta barreira é resultante da ocorrência e interação de diversos mecanismos, que, em conjunto, favorecem o funcionamento e proteção da mucosa contra lesões24,25.

Podemos considerar a atividade proteolítica das enzimas gástricas, intestinais e pancreáticas e a motilidade do intestino delgado como fatores importantes de barreira, uma vez que favorecem a quebra de macromoléculas, em especial das proteínas alimentares, e contribuem para a redução de seu potencial antigênico, resultando em uma estimulação tolerogênica25,26. O muco, outro fator protetor, é rico em mucinas, atua como competidor específico e como barreira física seletiva, permitindo difusão de substâncias de baixo peso molecular e impedindo ou dificultando a passagem de macromoléculas e de micro-organismos para o epitélio. Sua produção é feita por células específicas, chamadas caliciformes, que representam 10% do total de células que compõem as vilosidades e criptas ao longo de todo o epitélio intestinal27.

Além das células caliciformes, as vilosidades e as criptas são formadas por mais cinco tipos celulares: enterócitos, linfócitos intraepiteliais, células de Paneth, células enteroendócrinas e células tronco (stem cells)28. Cada vilosidade possui aproximadamente 3.500 células, e a

renovação de todo o epitélio ocorre continuamente a partir das células tronco localizadas na base da cripta29. Os enterócitos permitem uma absorção seletiva do material da luz, graças ao controle exercido pelas junções bloqueadoras (tight junctions), que são refeitas e mantidas de forma eficiente durante a renovação epitelial e a migração de linfócitos intraepiteliais do epitélio para o lúmen intestinal24,30. Essas células também são capazes de reconhecer e fagocitar antígenos do lúmen que conseguem atravessar a camada de muco e podem apresentá-los aos linfócitos T da lamina propria. Essa apresentação é diferente daquela realizada pelas APCs profissionais, presentes tanto na lamina propria como nas placas de Peyer e em linfonodos mesentéricos, pois estimulam preferencialmente um padrão supressor de resposta imunológica (tolerância). As placas de Peyer e os linfonodos mesentéricos, órgãos importantes do GALT, possuem células dendríticas, macrófagos e linfócitos T e B capazes de induzir respostas imunológicas, assim como observado na lamina propria, e o perfil de resposta também dependerá do conjunto de interações que ocorrem nestes sítios30.

As células de Paneth e enteroendócrinas são encontradas nas criptas intestinais, e seus respectivos papéis são secretar proteínas – como lisozimas, TNF-α, criptidinas (antimicrobianos naturais), importantes para o controle da proliferação de micro-organismos – e hormônios, que regulam a secreção, a motilidade, o fluxo sanguíneo intestinal e a diferenciação celular, contribuindo para a manutenção da homeostasia local e sistêmica31.

Outro componente considerado fundamental para o “adequado” funcionamento do GALT é a microbiota. Ela é conhecida por coexistir com os demais componentes do trato gastrointestinal, mantendo um ambiente estável, especialmente por auxiliar a eliminação de patógenos estranhos graças à produção de substâncias antimicrobianas (ex.: colicinas) e por também impedir a fixação dos enteropatógenos, já que pode competir com os mesmos por nutrientes e receptores. Além disso, devido à capacidade de produzir ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e de interagir com as células do epitélio intestinal via receptores Toll (TLRs)9,32,

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pode estimular a renovação epitelial e regular as junções tight32, importantes para o controle da permeabilidade da mucosa. Os seus produtos e a capacidade de interação com o meio favorecem o aumento da secreção de IgA e de IL-10, além de estimular a geração de células Treg, que irão, mais uma vez, direcionar a resposta para o perfil tolerogênico33.

Dessa forma, quando antígenos comuns no cotidiano humano, como as proteínas alimentares, entram em contato com o epitélio intestinal íntegro em contexto fisiológico, ou seja, onde há preservação das junções tight epiteliais, baixa expressão de MHC em enterócitos, com muco, microbiota, secreção de IgA e de antimicrobianos preservados (em equilíbrio), há o estímulo de APCs com baixa expressão de moléculas coestimulatórias, que tendem a promover a diferenciação de linfócitos Th0 em Treg, tornando esse ambiente tolerogênico e contribuindo para a manutenção e/ou restabelecimento da saúde do indivíduo. Por outro lado, quando o contato com as proteínas alimentares ocorre no ambiente oposto, onde as alterações do epitélio e dos demais componentes existem, em especial o desequilíbrio da microbiota (disbiose), e o que predomina é a presença da inflamação, ocorre estímulo para diferenciação dos linfócitos Th0 em células efetoras como Th1, Th2, Th9 e Th17, que podem contribuir para o desenvolvimento das hipersensibilidades, como é o caso das alergias alimentares, o que a cada dia é mais frequente tanto entre crianças como adultos34.

Imunomodulação funcional do GALT – principais considerações

Ácido retinoico

O ácido retinoico (RA) é convertido a partir do retinol pelos enterócitos, macrófagos e células dendríticas, por meio das enzimas álcool e retinal desidrogenase. O retinol então pode, por meio de receptores específicos, estimular linfócitos T que expressam FOXP3 a se diferenciar em células Treg, a proliferação de células dendríticas com baixa expressão de coestimulação e a secreção de IgA, favorecendo, assim, um ambiente

tolerogênico9,35. Ele também serve de estímulo para células caliciformes dos tratos gastrointestinal, geniturinário e respiratório inferior produzirem e secretarem mucinas, componente proteico principal do muco36. Alguns relatos sobre deficiência de vitamina A têm mostrado a ocorrência de uma mudança na polarização de Th0 preferencialmente para Th2, favorecendo maior estímulo para o aumento das respostas alérgicas e, ao mesmo tempo, certo comprometimento das respostas contra agentes infecciosos. Além disso, sua deficiência provoca uma falha na indução da tolerância oral, porque os linfócitos T passam a não expressar receptores de migração (CCR9 e α4β7) e, portanto, não conseguem alcançar o intestino9. Dessa forma, a deficiência de vitamina A pode favorecer ou exacerbar as respostas alérgicas.

Vitamina D

A forma ativa da vitamina D (1,25-dihidroxi vitamina D) pode mediar as respostas inata e adaptativa via seu receptor VDR (receptor de vitamina D), porque inibe a maturação das células dendríticas e sua produção de IL-12, impedindo a apresentação de antígeno e a ativação de células T efetoras. Ao mesmo tempo, ela estimula as células Th0 a expressarem o fator de transcrição FOXP3 e se diferenciarem em Treg, que passam a secretar IL-10, regulando, assim, a resposta de células T efetoras e favorecendo a geração da tolerância37.

Desde os estudos do seu efeito sobre o Mycobacterium tuberculosis, a vitamina D e seu receptor parecem ter sido associados com atividade antimicrobiana38. Uma vez que os monócitos-macrófagos, células de Paneth e enterócitos são ativados pelos TLRs, passam a expressar a proteína CYP27B1, uma enzima que estimula a síntese de 1,25(OH)2D e do VDR. Essas mudanças internas intensificam a expressão de genes que codificam moléculas como catelicidinas e β-defensina 2, antimicrobianos importantes para o controle de patógenos que alcançam a mucosa intestinal. Além disso, também tem sido mostrado que a 1,25(OH)2D estabiliza as junções tight entre os enterócitos, favorecendo a absorção de Ca2+ e, assim, controlando a permeabilidade da mucosa intestinal e contribuindo para a formação

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de barreira39. Sua ação anti-inflamatória está no bloqueio ou na diminuição da expressão do fator de transcrição NF-kB (fator nuclear kappa-B) em células fagocíticas e células T, dificultando a síntese de citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6, Il-8 e TNF-α (fator de necrose tumoral-α)40.

Ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 (ω-3)

Os ácidos graxos ω-3 têm influenciado uma série de eventos e mecanismos celulares durante o processo inflamatório, desde a transdução de sinal até a síntese proteica. O EPA (ácido eicosapentaenoico) e DHA (ácido docosahexaenoico) competem com o leucotrieno B4 (LTB4) pelo mesmo receptor, e sua interação com o mesmo induz uma sinalização que inibe a expressão do fator NF-κB, induzindo uma ação anti-inflamatória pela diminuição de TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-2 e dos eicosanoides41. Além disso, o ω-3 pode inibir a ação das enzimas ciclo-oxigenases, impedindo ou diminuindo a geração de prostaglandinas ou induzindo a conversão dos eicosanoides para a série ímpar, que tem potencial anti-inflamatório. Estes fatores são de extrema importância para o controle de doenças como a asma e doenças inflamatórias intestinais42. O estudo de Belluzi e colaboradores43 mostrou que pacientes diagnosticados com doença de Crohn e suplementados durante um ano com óleo de peixe, totalizando uma ingestão diária de 2,7g de ω-3, tiveram menos recaídas da doença, ou seja, permaneceram por mais tempo em fase de remissão43.

Flavonoides

A ação dos flavonoides é bem semelhante àquela observada para os ácidos graxos ω-3. Segundo Kawai e colaboradores44, a utilização de polifenóis flavonoides na alimentação tem grande papel na proteção contra as alergias. Sua ação acontece graças à inibição de proteínas importantes das cascatas intracelulares, impedindo, assim, a expressão de fatores de transcrição como NF-κB e NFAT (fator nuclear das células T ativadas). O resultado é a inibição da produção de histamina,

citocinas inflamatórias e eicosanoides (PGs e LTs) e, portanto, a melhora do quadro clínico de indivíduos que apresentam alergia44. Além disso, existem relatos de que essa imunomodulação pode ocorrer também na expressão nas moléculas de adesão como as selectinas e integrinas (α4β7), diminuindo a migração de linfócitos e a resposta inflamatória local. Dessa forma, sua inserção na alimentação, seja por meio do consumo de frutas vermelhas, sementes oleaginosas, chás e/ou cacau ou até pela suplementação destes compostos, parece ter um papel positivo na modulação imunológica44,45.

β-Glucanas e avenantramidas

As β-glucanas são polissacarídeos que ocorrem naturalmente em vários alimentos, mas em especial na aveia. Sua presença na alimentação parece modular as funções dos enterócitos, células M das placas de Peyer e linfócitos intraepiteliais, induzindo o aumento da expressão de TLRs, o que favorece a interação com bactérias da microbiota, aumentando o estímulo para a geração de tolerância. No entanto, quando existe disbiose e presença de bactérias patogênicas, ela pode estimular o aumento de citocinas inflamatórias para garantir que estas bactérias sejam destruídas e que ocorra o controle da resposta imunológica. Não existe total certeza, mas parece que ela também favorece a migração de linfócitos, por aumentar a expressão de moléculas de adesão como selectinas e integrinas46.

O trabalho de Sur e colaboradores47 mostrou que queratinócitos tratados com avenantramidas realizavam uma inibição significante de TNF-α e IL-8, induzida pela baixa expressão do fator NF-κB. Com isso, elas foram capazes de suprimir a hipersensibilidade de contato, a inflamação neurogênica e as coceiras após sua aplicação tópica (2-3 ppm) em orelha de camundongos, mostrando um papel importante no controle da inflamação. Este fato pode ser reportado para o intestino, já que as aventraminas podem diminuir a expressão de moléculas de adesão (ICAM-1, VCAM-1, selectinas E e P), diminuindo a migração de células inflamatórias para a mucosa, favorecendo também

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o ambiente tolerogênico.

β-sitosterol

Essa classe de polifenol, encontrada no abacate e na romã, pode atuar como agente modulador anti-inflamatório diminuindo a expressão do NF-kB: (1) por meio da inibição das IκB quinases; (2) por meio da ativação da via das MAPKs (proteínas quinase ativadas por mitógenos); (3) por estimular a separação da proteína Nrf2 de seu complexo e aumentar a expressão do gene anti-inflamatório HO-1 (heme-oxigenase), que então bloqueia este fator de transcrição; e (4) por meio do estímulo à ação da glutationa peroxidase para destruir os radicais livres (ROS) e melhorar o perfil oxidativo da célula. Isso contribui para a geração da resposta de tolerância, especialmente na mucosa intestinal, o que mantém a homeostasia local. No entanto, mais estudos a respeito da situação do B-sitosterol

no GALT ainda precisam ser realizados48.

Glutamina

A glutamina é o principal combustível para células que apresentam perfil proliferativo elevado, como enterócitos e linfócitos, sendo, por isso, um potente imunomodulador. Suas principais ações foram descobertas em estudos com modelos animais, e dentre elas pode-se citar: (1) a melhora da integridade epitelial da mucosa intestinal, por preservar a expressão de ocludinas, importantes para manutenção das junções tight; (2) a diminuição da translocação bacteriana e produção de endotoxinas, em especial o LPS, e a manutenção do equilíbrio da microbiota e do GALT; e (3) em associação com a arginina, parece inibir o fator NF-kB, diminuindo, assim, a produção de TNF-α, IL-1β e IL-649.

Referências

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Dra. Sylvia Maria Nicolau Campos

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