7/30/2019 tb in india-1

1/4

N o t e s

A C r i t i c a l E x a m i n a t i o n o f a S t u d y o f T u b e r c u l o s i si n M a d a n a p a l l e , S o u t h I n d i ab y K . S . R A N G A N A T H A N , f o r m e r l y , D i r e c t o r , BCG V a c c i n e L a b o r a t o r y , M a d r a s , I n d i a

I n 1 9 5 0 , t h e WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c h O f f i c e ,i n c o - o p e r a t i o n w i t h t h e G o v e r n m e n t o f I n d i a a n dt h e U n i o n M i s s i o n T u b e r c u l o s i s (UMT) S a n a t o r i u m ,A r o g y a v a r a m , s e t u p a F i e l d R e s e a r c h C e n t r e i nM a d a n a p a l l e , S o u t h I n d i a , t o i n v e s t i g a t e t h e p r e -v a l e n c e o f t u b e r c u l o s i s i n a r u r a l p o p u l a t i o n a r o u n dM a d a n a p a l l e a n d t h e y e a r l y i n c i d e n c e o f f r e s hi n f e c t i o n s . I t w a s a l s o i n t e n d e d t o f i n d o u t w h e t h e ri t w o u l d b e p o s s i b l e w i t h i n a f e w y e a r s t o r e d u c e t h el e v e l o f i n f e c t i o n i n s u c h a c o m m u n i t y b y i s o l a t i o na n d t r e a t m e n t o f i n f e c t i o u s p a t i e n t s a n d BCGv a c c i n a t i o n o f t h e u n i n f e c t e d .T h e r e p o r t b y F r i m o d t - M 0 l l e r a s h o w s t h a t t h e r ew a s a n u n u s u a l l y h i g h p r e v a l e n c e o f n o n - s p e c i f i ct u b e r c u l i n s e n s i t i v i t y , c a u s e d p r o b a b l y b y m y c o -b a c t e r i a o t h e r t h a n M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s ; a n da v e r y l o w i n c i d e n c e o f r a d i o l o g i c a l l y d e m o n s t r a b l el u n g t u b e r c u l o s i s , t h e l o w a t t a c k r a t e a n d a g e p a t t e r nb e i n g s e e m i n g l y c o m p a r a b l e t o t h o s e f o u n d i nc o u n t r i e s i n E u r o p e a n d N o r t h A m e r i c a . T h e p o s t -v a c c i n a t i o n a l l e r g y w a s v e r y l o w , a n d i t w a s n o tp o s s i b l e t o d e m o n s t r a t e a n y r e d u c t i o n i n t h e i n -c i d e n c e o f t u b e r c u l o s i s among t h e v a c c i n a t e d a sc o m p a r e d w i t h t h e u n v a c c i n a t e d . T h e a u t h o r c o n -c l u d e s b y s a y i n g " i t i s d i s c o u r a g i n g t h a t v a c c i n a t i o n sg i v e n o v e r a p e r i o d o f s e v e r a l y e a r s s h o u l d p r o d u c es u c h p e r s i s t e n t l y p o o r r e s u l t s " .T h e a b o v e c o n c l u s i o n a b o u t BCG v a c c i n a t i o n , i ft a k e n a t i t s f a c e v a l u e , may s u g g e s t - a s p o i n t e d o u ti n a l e a d i n g a r t i c l e i n T u b e r c l e b_" f r o m t h ee x p e r i e n c e i n M a d a n a p a l l e , t h a t BCG v a c c i n a t i o n s ,s o w i d e l y c a r r i e d o u t t h r o u g h o u t t h e w o r l d , may n o tb e h a v i n g t h e b e n e f i c i a l e f f e c t i n p r e v e n t i n g t u b e r -c u l o s i s t h a t h a d b e e n h o p e d f o r a n d c o n f i d e n t l ye x p e c t e d " . I t i s t h e r e f o r e n e c e s s a r y f u l l y t o d i s c u s st h e p o s s i b l e r e a s o n s f o r t h e a p p a r e n t f a i l u r e o f BCGv a c c i n a t i o n i n t h e M a d a n a p a l l e t r i a l .

a F r i m o d t - M 0 o l e r , J . ( 1 9 6 0 ) B u l l . W l d H l t h O r g . . 2 2 , 6 1 .b T u b e r c l e ( L o n d . ) , 1 9 6 0 , 4 1 , 2 2 4 .

P o s t - v a c c i n a t i o n a l l e r g yT h e f i r s t i m p o r t a n t q u e s t i o n i s w h e t h e r s u c h l o wp o s t - v a c c i n a t i o n a l l e r g y a s f o u n d i n t h e M a d a n a p a l l e

s t u d y i s t h e n o r m a l r e s u l t o f BCG v a c c i n a t i o n i nI n d i a .A p r e l i m i n a r y a s s es sm e n t o f BCG v a c c i n a t i o n i nI n d i a w a s c a r r i e d o u t b y a WHO S o u t h E a s t A s i aR e g i o n a l BCG A s s e s s m e n t Team i n 1 9 5 4 . C T u b e r -c u l i n t e s t s w e r e g i v e n t o 7 6 3 4 p e r s o n s v a c c i n a t e d u pt o f o u r y e a r s e a r l i e r i n t h e m a s s v a c c i n a t i o n c a m -p a i g n . T h e r e a c t i o n s r a n g e d b e t w e e n 7 mm a n d1 5 m m, w i t h a n a v e r a g e o f 9 . 3 mm f o r t h e w h o l em a t e r i a l . T h u s t h e p o s t - v a c c i n a t i o n a l l e r g y p r o -d u c e d i n t h e m a s s v a c c i n a t i o n s a p p e a r e d t o b e n o to n l y v a r i a b l e , b u t , f o r many g r o u p s , a l s o w e l l b e l o wt h e l e v e l c o n s i d e r e d d e s i r a b l e . T h e s e r e s u l t s c o u l d

n o t b e e x p l a i n e d b y t h e n a t i v e i n c a p a c i t y o f I n d i a nc h i l d r e n t o d e v e l o p s t r o n g a l l e r g y , f o r w h e n t h ev a c c i n a t i o n s w e r e g i v e n u n d e r c o n t r o l l e d c o n d i t i o n sb y t h e WHO a s s e s s m e n t t e a m , t h e r e s u l t s s h o w e da mean i n d u r a t i o n o f 1 3 . 6 m m. A l t h o u g h t h e l o t s o fI n d i a n v a c c i n e w e r e c o n s i s t e n t l y w e a k e r t h a n t h eD a n i s h v a c c i n e , t h e d i f f e r e n c e w a s n o t g r e a t .T h e w o r k o f t h e s e c o n d WHO a s s e s s m e n t t e a mi n 1 9 5 5 d s h o w e d , i n c o n t r a s t t o t h e e a r l i e r a s s e s s -m e n t , t h a t m a s s v a c c i n a t i o n s h a d p r o d u c e d au n i f o r m a n d r e a s o n a b l y h i g h l e v e l o f a l l e r g y amongt h e v a c c i n a t e d c h i l d r e n . T h e v a r i a b l e a n d s o m e t i m e sl o w l e v e l s o f a l l e r g y r e p o r t e d i n 1 9 5 4 a p p e a r e d t o b ed u e t o a d e f i c i e n c y i n t h e t e s t w i t h w h i c h t h e a l l e r g yw a s m e a s u r e d r a t h e r t h a n t o d e f e c t s i n v a c c i n a t i o n .T h e m o r e u n i f o r m r e s u l t s o b t a i n e d i n t h e s e c o n da s s e s s m e n t s e e m e d t o b e d u e t o s p e c i a l p r e c a u t i o n st a k e n t o r e d u c e v a r i a t i o n i n t h e p o t e n c y o f t u b e r -c u l i n d u e t o i n s t a b i l i t y o f t u b e r c u l i n d i l u t i o n s . T h emean s i z e o f t h e r e a c t i o n s f o r p e r s o n s t e s t e d i n 1 9 5 5

c WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c h O f f i c e ( 1 9 5 5 ) B u l l . W i dH l t h O r g . , 1 2 , 1 0 1 .d WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c h O f f i c e ( 1 9 5 7 ) B u l l . W i dH l t h O r g . , 1 7 , 2 0 3 .1 0 8 1 A -7 1 -

7/30/2019 tb in india-1

2/4

872 NOTES

w a s 1 3 . 1 mm among t h o s e v a c c i n a t ed i n t h e m a s sc a m p a i g n a s c o m p a r e d w i t h 1 3 . 6 mm among t h o s ev a c c i n a t e d b y t h e a s s e s sm e n t t e a m .T h e t w o WHO a s s e s s m e n t s a r e o f s p e c i a l i n t e r e s tb e c a u s e t h e v a c c i n a t i o n s i n t h e m a s s c a m p a i g n i n1 9 5 0 - 5 1 a n d t h o s e i n t h e M a d a n a p a l l e BCG t r i a lw e r e g i v e n f r o m l o t s o f v a c c i n e p r e p a r e d a t a b o u t t h es a m e t i m e i n t h e M a d r a s l a b o r a t o r y . T h e y d e -m o n s t r a t e a l s o t h e i n f l u e n c e o f v a r i a t i o n s i n t h ep o t e n c y o f t u b e r c u l i n d i l u t i o n s o n t h e p o s t - v a c c i n a -t i o n a l l e r g y .K u l B h u s h a n e r e p o r t e d t h e r e s u l t s o f t h e a s s e s s -m e n t o f BCG v a c c i n a t i o n c a r r i e d o u t b y t h e A l l -I n d i a A s s e s s m e n t T e a m . B e t w e e n A u g u s t 1 9 5 5 a n dO c t o b e r 1 9 5 8 , t h e t e a m r e t e s t e d a t o t a l o f 1 8 3 6 7s c h o o l c h i l d r e n v a c c i n a t e d t w o t o 4 2 m o n t h s e a r l i e ri n t h e m a s s c a m p a i g n . T h e c h i l d r e n w e r e d r a w nf r o m 2 6 2 s c h o o l s i n d i f f e r e n t p l a c e s t h r o u g h o u tI n d i a a n d t h e y h a d b e e n g i v e n v a c c i n a t i o n s f r o m9 1 l o t s o f I n d i a n BCG v a c c i n e . T h e mean s i z e o ft h e r e a c t i o n s f o r t h e d i f f e r e n t g r o u p s v a r i e d f r o m8 . 3 mm t o 1 6 . 6 mm , w i t h a mean o f 1 2 . 5 mm f o r a l lg r o u p s ; t h e l a c k o f u n i f o r m i t y o f t e c h n i q u e s t h a to n e m u s t e x p e c t i n a m a s s v a c c i n a t i o n c a m p a i g ni n v o l v i n g s e v e r a l h u n d r e d s o f l a y v a c c i n a t o r s e a s i l ye x p l a i n s t h e v a r i a t i o n s .

F r i m o d t - M 0 l l e r f r e p o r t e d t h e r e s u l t s o f a c o m -p a r a t i v e s t u d y c a r r i e d o u t i n t w o p l a c e s n e a r M a d a -n a p a l l e i n 1 9 5 1 . I n t h i s s t u d y , I n d i a n c h i l d r e n w e r ev a c c i n a t e d w i t h I n d i a n a n d D a n i s h BCG v a c c i n e sp r e p a r e d s i m u l t a n e o u s l y i n M a d r a s a n d C o p e n -h a g e n r e s p e c t i v e l y . On t h e s a m e d a y , D a n i s hc h i l d r e n i n D e n m a r k w e r e v a c c i n a t e d w i t h D a n i s ha n d I n d i a n v a c c i n e s . T h e f o u r g r o u p s w e r e r e t e s t e da f t e r s i x w e e k s . T h e mean s i z e s o f p o s t - v a c c i n a t i o na l l e r g y w e r e a s s h o w n b e l o w :

I n d i a n D a n i s hc h i l d r e n c h i l d r e nI n d i a n v a c c i n e . . . . . . . . . 1 4 . 0 mm 1 6 . 4 mmD a n i s h v a c c i n e ........ 1 4 . 8 mm 1 8 . 5 mm

T h e I n d i a n v a c c i n e w a s w e a k e r t h a n t h e D a n i s hv a c c i n e a n d c o n t a i n e d 0 . 5 m g / m l m o i s t w e i g h t o fBCG a s a g a i n s t 0 . 7 5 m g / m l i n t h e D a n i s h v a c c i n e .T h e p o s t - v a c c i n a t i o n a l l e r g y o b t a i n e d i n t h e a b o v ea s s e s s m e n t s c o m p a r e d w i t h t h a t i n t h e M a d a n a p a l l et r i a l i s s h o w n i n T a b l e 1 .I t w i l l b e s e e n t h a t s u c h l o w p o s t - v a c c i n a t i o na l l e r g y a s t h a t r e p o r t e d b y F r i m o d t - M 0 l l e r i s n o t

e K u l B h u s h a n ( 1 9 6 0 ) I n d i a n J . m e d . R e s . , 4 8 , 4 0 7 .f F r i m o d t - M o l l e r , J . ( 1 9 5 3 ) I n : T u b er c u l o s i s A ss o c i a t i o no f I n d i a , P r o c e e d i n g s o f t h e T e n t h T u b e r c u l o s i s W o r k e r s 'C o n f e r e n c e , h e l d i n M y s o r e , New D e l h i , p . 4 0 .

TABLE IRESULTS OF ASSESSMENT OF POST-VACCINATIONALLERGY

Y e a r o f [ M e a n a l l e r g i ca s s e s s m e n t A u t h o r i t y r e a c t i o nm)_1 9 5 1 F r i m o d t - M o l l e r a 1 4 . 01 9 5 4 WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c hO f f i c e b 9 . 31 3 5 5 WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c hO f f i c e c 1 3 . 11 9 3 3 - 5 8 K u l B h u s h a n d 1 2 . 51 9 5 3 - 5 4 F r i m o d t - M 0 l l e r e 6 . 5a F r i m o d t - M o l l e r , J . ( 1 9 5 3 ) I n : T u b e r c u l o s i s A s s o c i a t i o n o fI n d i a , P r o c e e d i n g s o f t h e T e n t h T u b er c u l o s i s W or k e r s ' C o n f e -r e n c e , h e l d i n M y s o r e , New D e l h i , p . 4 0 .b WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c h O f f i c e ( 1 9 5 5 ) B u l l . W l d H l t hO r g . , 1 2 , 1 0 1 .c WHO T u b e r c u l o s i s R e s e a r c h O f f i c e ( 1 9 5 7 ) B u l l . W l d H l t hO r g . , 1 7 , 2 0 3 .d K u l B h u s h a n ( 1 9 6 0 ) I n d i a n J . m e d . R e s . , 4 8 , 4 0 7 .e F r i m o d t - M 0 l l e r , J . ( 1 9 6 0 ) B u l l . W l d H l t h O r g . , 2 2 , 6 1 .

t h e u s u a l r e s u l t o f BCG v a c c i n a t i o n i n I n d i a , a n dc e r t a i n l y n o t t h e r e s u l t o n e w o u l d e x p e c t f r o mp r o p e r l y c o n d u c t e d v a c c i n a t i o n w i t h v a c c i n e o fp r o p e r s t r e n g t h . I t i s s u r p r i s i n g t h a t n o s t e p s a p p e a rt o h a v e b e e n t a k e n a s s o o n a s t h e p o o r a l l e r g y w a se v i d e n t a f t e r t h e r e t e s t i n g i n R o u n d s I I , I I I o r I V ,e v e n t h o u g h t h e r e s u l t s w e r e s o p o o r a s t o c a l l f o r ar e v i s i o n o r s t o p p a g e o f t h e t r i a l . I n t h i s c o n n e x i o n i tmay b e r e l e v a n t t o r e f e r t o t h e s t e p s t a k e n b y t h eM e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l o f G r e a t B r i t a i n 9 w h e nt h e y f o u n d t h a t t h e e a r l i e r b a t c h e s o f v o l e b a c i l l u sv a c c i n e p r o d u c e d l o w c o n v e r s i o n . T h e y p r o m p t l yi n v e s t i g a t e d t h e m a t t e r a n d d i s c o v e r e d t h a t t h o s eb a t c h e s o f v a c c i n e w e r e w e a k e r t h a n t h e s t a n d a r do r i g i n a l l y i n t e n d e d , a n d t h e v a c c i n e w a s b r o u g h t u pt o s t a n d a r d w i t h e x c e l l e n t r e s u l t s .S e l e c t i o n o f n o n - i n f e c t e d p e r s o n s f o r t h e t r i a lAn y c o m p a r i s o n o f t h e r e s u l t s b e t w e e n t h e v a c c i -n a t e d a n d n o n - v a c c i n a t e d g r o u p s p r e s u p p o s e s t h a t

t h e s e l e c t i o n o f n o n - i n f e c t e d p e r s o n s b y m e a n s o f t h et u b e r c u l i n t e s t h a s b e e n r e a s o n a b l y e f f e c t i v e .I n h i s p a p e r , Dr F r i m o d t - M 0 l l e r h a s r e p o r t e d t h a tt h e a l l e r g y f o u n d i n I n d i a n p a t i e n t s w i t h p u l m o n a r yt u b e r c u l o s i s u n d e r t r e a t m e n t i n t h e UMT S a n a -t o r i u m " w a s n o t q u i t e s o s t r o n g a s t h a t s e e n i n

w e s t e r n c o u n t r i e s " . A p o s s i b l e e x p l a n a t i o n o f t h i sl o w a l l e r g y i n p a t i e n t s , a s w e l l a s o f t h e l o w p o s t -g G r e a t B r i t a i n , M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l ( 1 9 5 6 ) B r i t .m e d . J . , 1 , 4 1 3 .

7/30/2019 tb in india-1

3/4

CRITICAL EXAMINATION OF A TUBERCULOSIS S T U DY IN SO U TH INDIA 873

v a c c i n a t i o n a l l e r g y , may b e d e d u c e d f r o m a f i n d i n gr e c e n t l y r e p o r t e d b y F r i m o d t - M 0 l l e r h t h a t t h e r ew a s a s y s t e m a t i c d i f f e r e n c e i n t h e w a y t h e t u b e r c u l i nr e a c t i o n s w e r e m e a s u r e d b y t h e a s s i s t a n t s i n M a d a -n a p a l l e a n d b y t h e W H O - t r a i n e d n u r s e s , t h e l a t t e rc o n s i s t e n t l y r e a d i n g t h e r e a c t i o n s 6 - 7 mm h i g h e r t h a nt h e f o r m e r . I n o t h e r w o r d s , t h e M a d a n a p a l l e r e a d e r sc o n s i s t e n t l y r e a d t h e r e a c t i o n s 6 - 7 mm l o w e r t h a nt h e W H O - t r a i n e d n u r s e s . F r i m o d t - M 0 l l e r h i m s e l fp o i n t s i n h i s p a p e r t o a n u m b e r o f w e a k n e s s e s i n t h eM a d a n a p a l l e s t u d y a n d o n e o f t h e m i s t h e g r e a tp o s s i b i l i t y f o r e x p e r i m e n t a l e r r o r s i n r e a d i n g t h er e a c t i o n s , o n a c c o u n t o f f r e q u e n t c h a n g e s o f s t a f fa n d p o s s i b l y i n a d e q u a t e t r a i n i n g o f t h e new s t a f f ,b o t h i n q u a l i t y a n d d u r a t i o n .

TABLE 2INCIDENCE OF TUBERCULOSIS I N THE VACCINATEDAND NON-VACCINATED GROUPS AND THE TIME OFDETECTION, I N MADANAPALLE STUDY

V a c n t e N o n -j V a c c i n a t e d v a c c i n a t e dT o t a l N o . o f c a s e s i n t r i a l w i t hX - r a y f i n d i n g s s u g g e s t i v e o f 2 0 1 9t u b e r c u l o s i sN o . o f c a s e s f o u n d i n R o u n d I 1 1 1 2( 5 " r e c e n t " + ( 3 " r e c e n t " +6 " c h r o n i c " ) 9 " c h r o n i c " )N o . o f c a s e s n o t X - r a y e d i nRound I b u t f o u n d a t f i r s t X - r a yi n R o u n d s I I t o I V 4 4N o . o f c a s e s f o u n d i n R o u n d s I It o I V w i t h p r e v i o u s n o r m a l c h e s tf i l m 5 3

I may b e p e r m i t t e d t o s u g g e s t t h a t s u c h c o n s i s t e n tu n d e r e s t i m a t i o n o f t h e d e g r e e o f t u b e r c u l i n a l l e r g yw i l l a f f e c t t h e s e l e c t i o n o f p e r s o n s t o b e i n c l u d e d i nt h e t r i a l . Some p e r s o n s w i t h s p e c i f i c i n f e c t i o n mayh a v e b e e n w r o n g l y c l a s s i f i e d a s n o n - i n f e c t e d a n di n c l u d e d i n t h e t r i a l p o p u l a t i o n , a n d c a s e s o f t u b e r -c u l o s i s among t h e s e " f a l s e n e g a t i v e s " may h a v et e n d e d t o swamp t h e d i f f e r e n c e i n m o r b i d i t y b e t w e e nt h e v a c c i n a t e d a n d n o n - v a c c i n a t e d p e r s o n s . T h a tp e r s o n s w i t h s p e c i f i c i n f e c t i o n h a v e a c t u a l l y b e e na d m i t t e d t o t h e t r i a l i s s t r o n g l y i n d i c a t e d b y t h ed i s t r i b u t i o n o f t h e c a s e s d i a g n o s e d u n d e r t h e f o l l o w -u p e x a m i n a t i o n s , a c c o r d i n g t o t h e t i m e o f d e t e c t i o n( T a b l e 2 ) .

h As g i v e n i n t h e u n p u b l i s h e d m i n u t e s o f t h e S p e c i a l BCGC o m m i t t e e h e l d a t B a n g a l o r e o n 2 3 F e b r u a r y 1 9 6 0 .

T h e t o t a l n u m b e r o f r a d i o l o g i c a l l y m a n i f e s t c a s e so f t u b e r c u l o s i s d e t e c t e d i n t h e s t u d y i s 3 9 ( 2 0 amongt h e v a c c i n a t e d a n d 1 9 among t h e n o n - v a c c i n a t e d ) . I tw i l l b e s e e n t h a t t h e m a j o r i t y o f c a s e s ( 1 1 among t h ev a c c i n a t e d a n d 1 2 among t h e c o n t r o l s ) w e r e d e -t e c t e d i n Round I w i t h i n a n a v e r a g e i n t e r v a l o ft h r e e a n d a h a l f m o n t h s a f t e r BCG v a c c i n a t i o n . N o to n l y t h a t , t h e r e w e r e 5 " r e c e n t " a n d 6 " c h r o n i c "c a s e s i n t h e v a c c i n a t e d a n d 3 " r e c e n t " a n d no l e s st h a n 9 " c h r o n i c " c a s e s i n t h e c o n t r o l g r o u p . T h ei n c i d e n c e o f 8 " r e c e n t " a n d 1 5 " c h r o n i c " c a s e sw i t h i n t h r e e a n d a h a l f m o n t h s o f t h e s t a r t o f t h eo b s e r v a t i o n p e r i o d i n s u c h a s m a l l s t u d y p o p u l a t i o nc l e a r l y s u g g e s t s t h a t t h e p r e - v a c c i n a t i o n t u b e r c u l i nt e s t w a s i n e f f e c t i v e f o r t h e s e l e c t i o n o f p e r s o n s f o rt h e s t u d y .I t i s u s u a l i n w e l l - p l a n n e d BCG t r i a l s ( s e e t h er e p o r t o f t h e M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l 9 ) t o c a r r yo u t t u b e r c u l i n - t e s t i n g a n d X - r a y e x a m i n a t i o n s i d eb y s i d e i n o r d e r t o e x c l u d e i n f e c t e d p e r s o n s a n dp e r s o n s s u f f e r i n g f r o m t u b e r c u l o s i s , s u s p e c t e d o rd e f i n i t e , f r o m p a r t i c i p a t i o n i n t h e t r i a l . E v e n a f t e ra s s i g n m e n t t o t h e t r i a l a n d BCG v a c c i n a t i o n o f o n eg r o u p , c a s e s o f t u b e r c u l o s i s d e t e c t e d w i t h i n a f e wm o n t h s a f t e r t h e s t a r t o f t h e t r i a l a r e e x c l u d e d f r o mt h e s t u d y o n t h e p r e s u m p t i o n t h a t t h e d i s e a s e mayh a v e s t a r t e d b e f o r e e n t r y . D a h l s t r o m & D i f s 1s h o w e d t h a t i t t a k e s a t l e a s t t h r e e m o n t h s , p o s s i b l ym o r e , f o r p r o t e c t i o n t o d e v e l o p a f t e r BCG v a c c i n a -t i o n . I f , t h e r e f o r e , t h e 2 3 c a s e s d e t e c t e d i n Round I ,w h e n t h e f i r s t X - r a y s u r v e y t o o k p l a c e , a r e e x c l u d e d ,t h e r e a r e l e f t o n l y 9 c a s e s among t h e v a c c i n a t e d a n d7 c a s e s among t h e c o n t r o l s . O f t h e s e c a s e s , 4 i n e a c hg r o u p w e r e d e t e c t e d o n t h e b a s i s o f s i n g l e X - r a yp i c t u r e s w i t h n o k n o w l e d g e o f t h e p r e v i o u s r a d i o -l o g i c a l s t a t u s a t e n t r y . H e n c e i t c a n b e a f f i r m e d t h a tt h e d i s e a s e s t a r t e d a f t e r e n t r y i n o n l y 5 c a s e s amongt h e v a c c i n a t e d a n d 3 a m o n g t h e c o n t r o l s wh o h a dn o r m a l c h e s t f i l m s p r e v i o u s l y , a l t h o u g h t h e p o s s i -b i l i t y c a n n o t b e o v e r l o o k e d t h a t e v e n t h o s e p e r s o n sw e r e i n f e c t e d b e f o r e e n t r y a n d w e r e a d m i t t e d t o t h et r i a l o n l y b e c a u s e t h e i r a l l e r g y w a s u n d e r e s t i m a t e da t t h e t i m e o f e n t r y .D i a g n o s t i c r e l i a b i l i t y o f f o l l o w - u p e x a m i n a t i o n sA f u r t h e r c r i t i c i s m o f t h e t r i a l i s t h a t t h e d i a g n o s i so f t u b e r c u l o s i s w a s a p p a r e n t l y b a s e d i n m o s t c a s e so n a s i n g l e X - r a y p i c t u r e , r e a d b y o n e r e a d e r o n l ya n d w i t h o u t b a c t e r i o l o g i c a l c o n f i r m a t i o n . H e n c e t h ei D a h l s t r o m , G . & D i f s , H . ( 1 9 5 1 ) A c t a t u b e r c . s c a n d . ,2 5 , S u p p l . 2 8 .

7/30/2019 tb in india-1

4/4

874 NOTES

p o s s i b i l i t y c a n s c a r c e l y b e e x c l u d e d t h a t s o m e o t h e rp a t h o l o g i c a l p r o c e s s t h a n t u b e r c u l o s i s c a u s e d s o m eo f t h e " c a s e s " c l a s s i f i e d a s p r o b a b l y t u b e r c u l o u s ;a l s o , s u c h n o n - t u b e r c u l o u s d i s e a s e w o u l d t e n d t oswamp t h e p o s s i b l e e f f e c t o f v a c c i n a t i o n .S t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e o f r e s u l t sA t t e n t i o n m u s t f i n a l l y b e i n v i t e d t o t h e f a c t t h a tt h e s t u d y p o p u l a t i o n i s r a t h e r t o o s m a l l t o a l l o w a n y

d e f i n i t e c o n c l u s i o n s t o b e d r a w n . E v e n i f t h e r a t e so f 9 c a s e s among t h e v a c c i n a t e d f o r 4 3 0 0 p e r s o n -y e a r s a n d 7 c a s e s among t h e u n v a c c i n a t e d f o r 4 9 0 0p e r s o n - y e a r s a r e t a k e n a t t h e i r f a c e v a l u e , t h e s er e s u l t s a r e c o m p a t i b l e w i t h a m o d e r a t e a m o u n t o fp r o t e c t i o n , a s a r a n d o m o u t c o m e i n a t o o - s m a l ls t u d y p o p u l a t i o n .F o r t h e a b o v e r e a s o n s n o c o n c l u s i o n s c a n b ed r a w n f r o m t h e BCG t r i a l i n M a d a n a p a l l e .

A R e p l y t o a C r i t i c a l E x a m i n a t i o n o f a S t u d y o f T u b e r c u l o s i si n M a d a n a p a l l e , S o u t h I n d i ab y J . F R I M O D T - M 0 L L E R , d r . m e d . , R e s e a r c h D i r e c t o r , M a d a n a p a l l e T u b e r c u l o s i s R e s e a r c h U n i t ,M a d a n a p a l l e , S o u t h I n d i aDr K . S . R a n g a n a t h a n h a s i n t h e p r e c e d i n g n o t e ad r a w n a t t e n t i o n t o c e r t a i n f i n d i n g s r e l a t i n g t o t h eBCG c o n t r o l t r i a l c o n d u c t e d a t M a d a n a p a l l e b( r e f e r r e d t o h e r e a f t e r a s " t h e R e p o r t " i n t h e i n t e r e s t so f b r e v i t y ) , w h i c h i n h i s o p i n i o n r e n d e r q u e s t i o n a b l et h e v a l i d i t y o f t h e t r i a l a n d t h e c o n c l u s i o n s d r a w nf r o m i t r e g a r d i n g t h e e f f e c t o f t h e BCG v a c c i n e . H i sm a i n c o n c e r n i s w i t h t h e v e r y l o w p o s t - v a c c i n a t i o n

a l l e r g y r e p o r t e d , t h e a p p a r e n t d i f f i c u l t y b y m e a n s o ft h e t u b e r c u l i n t e s t o f s e p a r a t i n g p e r s o n s e l i g i b l e f o rv a c c i n a t i o n f r o m p e r s o n s n o t e l i g i b l e , t h e u n c e r t a i n t yi n d i a g n o s i n g t u b e r c u l o s i s b y X - r a y r e a d i n g s a n d t h es m a l l n e s s o f t h e m a t e r i a l . I a m g r a t e f u l t o t h e W o r l dH e a l t h O r g a n i z a t i o n f o r i n v i t i n g me t o r e p l y t oDr R a n g a n a t h a n ' s o b s e r v a t i o n s a n d f o r g i v i n g m ea n o p p o r t u n i t y f u r t h e r t o d i s c u s s t h e M a d a n a p a l l ef i n d i n g s .I t s h o u l d b e c l e a r f r o m t h e R e p o r t t h a t o u r f i n d i n g sa t M a d a n a p a l l e h a v e c a u s e d me n o l e s s c o n c e r n t h a nt h e y h a v e c a u s e d Dr R a n g a n a t h a n , a n d mucht h o u g h t h a s b e e n g i v e n t o a n e l u c i d a t i o n o f c a u s e s o ft h e u n e x p e c t e d r e s u l t s . N e a r l y a l l t h e o b j e c t i o n sr a i s e d b y Dr R a n g a n a t h a n h a v e a l r e a d y b e e n m e ta n d d e a l t w i t h i n t h e R e p o r t i t s e l f ; a n d i n a d d i t i o nt h e r e i s t h e r e c e n t r e p o r t b y Dr K u l B h u s h a n , Cd e a l i n g w i t h r e s u l t s o f t h e m a s s BCG v a c c i n a t i o nc a m p a i g n i n I n d i a f r o m 1 9 5 5 t o 1 9 5 8 , a n d c e r t a i n

a S e e t h e n o t e on p a g e 8 7 1 o f t h i s i s s u e .b F r i m o d t - M 0 l l e r , J . ( 1 9 6 0 ) B u l l . W l d H l t h O r g . , 2 2 , 6 1 .c K u l B h u s h a n ( 1 9 6 0 ) I n d i a n J . m e d . R e s . , 4 8 , 4 0 7 .

n e w o b s e r v a t i o n s m a d e a t M a d a n a p a l l e s i n c e t h es u b m i s s i o n o f t h e R e p o r t f o r p u b l i c a t i o n i n 1 9 5 8 ,I f u l l y s h a r e Dr R a n g a n a t h a n ' s i m p l i c i t a n x i e t y t h a t .i n a m a t t e r o f s u c h g r e a t i m p o r t a n c e a s t h e u s e f u l n e s so f BCG v a c c i n a t i o n i n c o u n t r i e s w h e r e t u b e r c u l o s i si s s t i l l r a m p a n t , r e p o r t s c a s t i n g d o u b t o n i t s e f f i c a c ys h o u l d n o t b e m a d e i f t h e y a r e n o t s c i e n t i f i c a l l y w e l lg r o u n d e d . H o w e v e r , f o r r e a s o n s a l r e a d y g i v e n i n t h eR e p o r t a n d f o r r e a s o n s h e r e s t a t e d , i t i s my o p i n i o nt h a t t h e M a d a n a p a l l e t r i a l - a p a r t f r o m b e i n g t h eo n l y i n v e s t i g a t i o n i n t h i s p a r t o f t h e w o r l d t o d a y o ft h e p r o t e c t i v e v a l u e o f BCG-is o f g r e a t v a l u e a s i td e a l s w i t h t h e e f f e c t o f BCG v a c c i n a t i o n i n a t r o p i c a lp o p u l a t i o n w h e r e " n o n - s p e c i f i c " t u b e r c u l i n s e n -s i t i v i t y i s h i g h l y p r e v a l e n t . G i v e n a s u f f i c i e n t l y l o n gp e r i o d o f f o l l o w - u p , i t i s l i k e l y t o y i e l d v a l u a b l ei n f o r m a t i o n o n t h e i n t e r r e l a t i o n s h i p o f BCG-i n d u c e d i m m u n i t y a n d a p o s s i b l e i m m u n i t y a f f o r d e db y t h e a g e n t s r e s p o n s i b l e f o r t h e " n o n - s p e c i f i c "a l l e r g y . T h i s t y p e o f a l l e r g y i s i m p o r t a n t i n o u rq u e s t f o r a p r o p e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e many f a c t o r sw h i c h b e a r u p o n t h e e p i d e m i o l o g y o f t u b e r c u l o s i s i nt h i s p a r t o f t h e w o r l d .Dr R a n g a n a t h a n r i g h t l y i m p l i e s t h a t t h e M a d a n a -p a l l e t r i a l w o u l d b e o f no v a l u e i f i t c o u l d b e p r o v e dt h a t t h e v a c c i n e h a d b e e n s e r i o u s l y i m p a i r e d o rr e n d e r e d i n e f f e c t i v e b e f o r e t h e v a c c i n a t i o n t o o kp l a c e . S i n c e r e t e s t s a t M a d a n a p a l l e h a v e g i v e n c o n -s i d e r a b l y s m a l l e r mean i n d u r a t i o n s t h a n r e p o r t e de l s e w h e r e , t h e r e i s g r o u n d t o s u s p e c t s u c h i m p a i r -m e n t . H o w e v e r , a s s h o w n b e l o w , t h e m a i n r e a s o n

1 0 8 1 B