Synapse und Neurosekretion II - Postsynapse · Synaptische Transmission an der chemischen Synapse...
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Synapse und Neurosekretion II -
Postsynapse
Inhalt:
1. Synaptische Transmission
2. Ligandengesteuerte Rezeptoren
2.1 Acetylcholin-Rezeptoren
2.2 Glutamatrezeptoren und „Long term potentiation“
(LTP)
2. GABA-Rezeptoren
3. Synaptische Integration und postsynaptische Dichte
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Synaptische Transmission an der chemischen Synapse
(Kandel, Principles of Neural Science)
A. Aktionspotential Öffnung spannungsgesteuerter Calcium-Kanäle
B. Exozytose der Neurotransmitter an der aktiven Zone
C. Diffusion der Neurotransmitter Bindung an ligandengesteuerte Kanäle
Änderung des Membranpotentials an der Postsynapse
~20 nm
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Aktivität des Neurotransmitters hängt vom Rezeptor und nicht von der Eigenschaft
des Transmitters ab: derselbe Neurotransmitter kann gegensätzliche Effekte haben
Beispiel: Acetylcholin wirkt exzitatorisch an der muskulären Endplatte und
inhibitorisch am Herzmuskel
Rezeptoren können Liganden-gesteuerte Ionenkanäle sein (ionotrope
Rezeptoren) oder indirekt einen Ionenkanal über second messenger öffnen
(metabotrope Rezeptoren)
(Kandel, Principles of Neural Science)
Synaptische Transmission an der chemischen Synapse
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Acetylcholin-Rezeptoren
Paradigmatische Synapse: Motorische Endplatte
Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor Bindung von Acetylcholin führt zu einem
exzitatorischen postsynaptischen Potential (EPSP); z.B. Skelettmuskel
Muskarinischer Acetylcholin-Rezeptor Bindung von Acetylcholin führt zu einer
Signaltransduktionskaskade, die auch zu einem inhibitorischen postsynaptischen
Potential (IPSP) führen kann; z.B. Herzmuskel
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Herzmuskel Skelettmuskel
Antagonist Curare Atropin
Agonist Nikotin Muskarin
muskarinischer AChR nikotinischer
AChR Rezeptor Subtyp
Pharmakologie des Acetylcholin-Rezeptors
Ionotroper Rezeptor
Ionenkanal
MetabotroperRezeptor
G-Protein-gekoppelter
Rezeptor
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Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor
- Pentamere Struktur aus einer einzigen Aminosäurekette
- Bindung von zwei ACh-Molekülen pro Rezeptor
- Kanal öffnet für Natrium und Kalium Ionen in etwa gleicher Weise:
Umkehrpotential: 0 mV (kein Stromfluss, da Natrium und Kalium-Strom sich
ausgleichen)
Acetylcholin-Rezeptoren
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Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor: Struktur
- Jede Untereinheit enthält 4
Transmembransegmente
- Die fünf Untereinheiten bilden
eine zentrale Pore
- Negativ geladene Aminosäuren
von jeder Untereinheit bilden drei
Ringe um die Pore herum
Selektivitätsfilter
- Thr/Thr/Thr/Ser/Ser in M2 hilft,
den Selektivitätsfilter aufzubauen
Acetylcholin-Rezeptoren
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Drei Familien von ligandengesteuerten Ionenkanälen
A. Pentamere mit
Untereinheiten mit vier
Transmembransegmenten –
Ligandenbindung am
Aminoterminus
B. Tetramer mit Untereinheiten
mit drei Transmembran-
segmenten –
Ligandenbindung durch
Aminotermus und M3-M4-
Loop
C. Trimere mit zwei
Transmembransegmenten –
Ligandenbindung durch
Loop
Glutamatrezeptoren
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Glutamatrezeptoren
- Unterteilung in ionotrope und metabotrope
Rezeptoren
- alle ionotropen Glutamatrezeptoren sind
exzitatorisch; Kanal öffnet für Natrium- und
Kalium-Ionen in etwa in gleicher Weise
(Umkehrpotential also ~0 mV)
- Metabotrope Glutamatrezeptoren können
inhibitorisch oder exzitatorisch sein (je
nachdem welcher sekundäre Kanal
schließlich geöffnet wird)
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Ionotrope Glutamatrezeptoren
Ionotrope Glutamatrezeptoren:
- Drei Haupttypen: AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren (benannt nach den
entsprechenden synthetischen Agonisten)
- AMPA und Kainat-Rezeptoren: in der Regel nur durchlässig für Natrium/Kalium
- NMDA-Rezeptoren: in der Regel durchlässig für Natrium/Kalium und Calcium
und benötigt Depolarisation der Membran (Koinzidenzdektor); benötigt zudem
extrazelluläres Glycin als Kofaktor (in der Regel ist Konzentration ausreichend
hoch)
- Im Ruhemembranzustand:
Verschluss durch Mg-Ionen
- Bindungsstelle für halluzinogene
Droge Phencyclidin (PCP, „angel
dust“)
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AMPA Rezeptoren: 4 verschiedene Gene
(GluA1-GluA4)
Kainat Rezeptoren: 5 verschiedene Gene
(GluK1-GluK5)
NMDA Rezeptoren: 5 Gene, die in zwei
Gruppen fallen: GluN1 und 4 GluN2A-D;
jeder Rezeptor enthält 2 GluN1
Untereinheiten und zwei GluN2
Untereinheiten
Ionotrope Glutamatrezeptoren
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Strukturelle Grundlage der Calcium-Ionen Selektivität:
NMDA Rezeptoren enthalten Arginin in M2, AMPA Rezeptoren aber die ungeladene
Anminosäure Glutamin determiniert die Durchlässigkeit für Calcium
GluA2 Gen (AMPA-Rezeptoren) codiert für Glutamin:
Nach der Transkription wird der Code für Glutamin
gegen den für Arginin in einem enzymatischen
Prozeß ausgetauscht:
„RNA Editing“ (Peter Seeburg)
Ionotrope Glutamatrezeptoren
Calcium-Selektivität ist Basis für langanhaltende Veränderungen der Synapse
aber: Exzitoxizität durch zu hohe intrazelluläre Calciumionenkonzentration: NMDA-
Rezeptorantagonisten (Memantine)
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Long term potentiation (LTP)
Homosynaptische LTP erfahrungsabhängige Strukturplastizität
Assoziative LTP
Koinzidenzdetektor
NMDA-Rezeptor arbeitet als
Koinzidenzdetektor:
- Präsynaptisches Signal
(Glutamat)
und
- Postsynaptisches Signal
(Depolarisation)
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Long term potentiation (LTP)
Frühe Phase:
Ca2+
- - - -- - - -
+++ +++
Mg2+
Aktivierung der Calcium-
Calmodulin-abhängigen
Proteinkinase II (CaM-Kinase II)
Phosphorylierung der AMPA-
Glutamatrezeptoren
Rekrutierung zusätzlicher AMPA-
Glutamatrezeptoren zur Membran
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Calcium-vermittelte Effekte auf die Genexpression
Ca2+ Ca2+-abhängige
Adenylatcyclase
cAMP
ATP
PKA + +
+
Aktivierung von
Transkriptions-
faktoren (z.B. CREB)
Genexpression
Tierexperimentelle Evidenz:
- Blockierung der NMDA-Rezeptoren Störung in der Gedächtnisbildung
- Herstellung von Mäusen, deren NMDA-Rezeptoren im Hippocampus eine
verlängerte Öffnungszeit haben höhere Gedächtnisleistungen aber höhere
Schmerzsensitivität (Doogie-Mäuse)
Long term potentiation (LTP)
Späte Phase:
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Long term potentiation (LTP)
Weitere Aspekte:
- PKA kann auch AMPA-
Rezeptoren phosphorylieren
- CaM-Kinase II wird
autophosphoryliert
- Weitere
Signaltransduktionskaskaden
sind an der Regulation der
Transkription beteiligt
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(Knobloch and Mansuy
(2008) Mol. Neurobiol. 37:73-
82 [modifiziert])
NMDAR
Ca2+
LTP
LTD
Vermittelt
über CaMKII
Vermittelt über
Ca2+-abhängige
Proteinphosphatasen
Genexpression Rezeptordichte
Long term depression (LTD)
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GABA-Rezeptoren
Unterteilung in ionotrope und metabotrope Rezeptoren
- alle ionotropen GABA-Rezeptoren sind inhibitorisch;
Heteropentamere (mit jeweils 4 Transmembransegmenten);
Chlorid-Kanal; allosterische Bindestellen für Benzodiazepine
und Barbiturate
- Metabotrope GABA-Rezeptoren sind in der Regel
ebenfalls inhibitorisch; G-Protein gekoppelte Rezeptoren;
Transmembranprotein mit 7 Transmembransegmenten
Benzodiazepin-Bindung erhöht
die Affinität des Kanals zu
GABA
Zunahme des Cl-Einflusses
Zunahme der
Hyperpolarisierung
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Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic
density, PSD)
Typ I-Synapse: in der Regel
exzitatorisch (glutamaterg);
enden meist an dendritischen
Dornen (“spines”)
Typ II-Synapse: in der Regel
inhibitorisch (GABAerg)
AIS
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Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic
density, PSD)
PSD-95: Protein der PSD das als “saffolding protein”
wirkt und das Clustern von Glutamatrezeptoren
bewirkt; enthält drei PDZ-Domänen, die als Protein-
Interaktionsdomänen fungieren
Verteilung von NMDA und
AMPA Rezeptoren Organisation der postsynaptischen Dichte
Neuroligin: Interagiert mit Neurexin (Axon) und ist
wichtig für die Synapsenentwicklung
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Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic
density, PSD)
Größe der postsynaptischen Dichte von exzitatorischen Synapsen korreliert mit
der Größe und Form dendritischer Dornen (Typ I Synapsen)
(Penazzi et al. (2016), IRCMB)
Dünne Dornen: “learning spines”
Pilzförmige Dornen: “memory spines” (Produkt von LTP)
Stummelförmige Dornen: Produkt von LTD?