¢  Survient dans 1 à 2% des grossesses. ¢ URGENCE en raison du risque d’hémopéritoine par

rupture tubaire. ¢ Responsable de 3,5% de la mortalité maternelle (16

décès de 2001 à 2006 en France).

¢ ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES: �  Traitement chirurgical par laparoscopie.

¢ Conservateur (salpingotomie) = traitement de référence. ¢ Radical (salpingectomie).

�  Traitement médical par Méthotrexate®. �  Expectative

1

GROSSESSE EXTRA-UTERINE

Indication du traitement médical

H.FERNANDEZ & P. CAPMAS (Hôpital Bicêtre)

G.E.U.: LA NAISSANCE DES ALTERNATIVES À LA CHIRURGIE

l  Tanaka (1982): 1ère injection systémique de Methotrexate

l  Maschiah (1982): 1ère prise en charge par surveillance seule (abstention)

l  Feichtinger (1987): 1ère injection in situ sous contrôle échographique

PRISE EN CHARGE G.E.U. EN FONCTION DE L’ÂGE EN 2005

Champ: France entière. Sources : Bases nationales PMSI et état civil.

LE PRODUIT UTILISÉ

Le Methotrexate®: ¢  Effet cellulaire anti-prolifératif ¢  Antagoniste de l’acide folique, jouant un rôle sur la

multiplication des cellules en phase S en agissant sur la DHFR (effet antiprolifératif)

¢ Effets secondaires possible: �  Stomatite �  Leucopénie (plus rarement thrombopénie/ anémie) �  Nausées, douleurs abdominales �  Augmentation des enzymes hépatiques au maximum hépatite �  Alopécie

LES CONTRE-INDICATIONS ¢  Insuffisance rénale sévère ¢ Atteinte hépatique sévère ¢  Insuffisance respiratoire chronique (surtout pour

un traitement prolongé) ¢ Allergie

¢ ABSENCE de Masse LatéroUtérine visible (même si HCG élevé) et vacuité utérine

LE BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE

¢ Hématologique: NFS plaquettes ¢ Rénal: créatininémie ¢ Hépatique: BHC

¢ Pas d’indication à une prescription d’acide folique en supplémentation dans cette indication (dose très inférieure à celle utilisée en cancérologie)

l  50 grossesses avec hCG ≥ 2000 mUI/ml

l  Pas d’image de sac intra-utérin

l  GEU ?

l  Injection de Methotrexate ?

-  Mehta et al. Radiology 1997

l  16 grossesses sur 50 = GIU

l  Mehta est mauvais g Peut-être

l  Mehta est honnête g Sûrement

l  Il raconte « la vraie vie » et fait preuve d’humilité

Mehta et al. Radiology 1997

Valeur de l’autoévaluation

IMPORTANT +++

¢ Pas d'injection de Methotrexate® SEULEMENT SUR:

�  Absence de sac gestationnel intra-utérin

�  Taux d’hCG élevé

¢ Une MLU doit être visible

LES RISQUES DE TRAITER UNE GEU SANS MLU

l  Surestimer les résultats des traitements médicaux des GEU -  Série de Memphis (77% d’hématosalpinx) -  Après IM succès variable de 65 à 95 % -  Taux de GIU dans ces séries?

l  Faire une IM de Methotrexate en cas de grossesse intra-utérine évolutive

Carson et Buster 1995

QUE FAIRE NE CAS D’INJECTION DE MTX

SUR GIU?

l  Pas d’IVG l  Connaître les risques de l’embryotoxicité du

methotrexate !l  Malformation craniofaciale et squelette l  Malformation cardiaque, cardiopulmonaire et

gastro-intestinale

Echographie ciblée durant la grossesse l  Risque très faible avant 8SA

Lewden 2004

TRAITEMENT MÉDICAL PAR LE MÉTHOTREXATE IM

TRAITEMENT MÉDICAL PAR LE MÉTHOTREXATE IN SITU

TRAITEMENT MÉDICAL PAR LE MÉTHOTREXATE IN SITU

l  Étude prospective non randomisée l  137 GEU MTX IM ou «in situ» l  109 succès (79,6%) vs 28 échecs (20,4%) l  In situ: 92,5% de succès l  IM: 67,5% de succès

¢  Pas d’essai randomisé disponible… voie in situ peu utilisé alors que….

Nazac et al 2003

p < 0,0001

RELATION ENTRE SUCCÈS / TAUX D’HCG ET VOIE D’ABORD

o  Absence de lien pour la voie in situ:

o  Lien très net pour la voie IM

ECHEC SUCCES

hCG ≤ 1000 2 (5.5%) 34 (94.5%)

hCG >1000 3 (9.7%) 28 (90.3%) p=0,305

ECHEC SUCCES

hCG≤ 1000 8 (18.6%) 35 (81.4%)

hCG >1000 15 (55.5%) 12 (44.5%)

p=0,01

INDICATIONS

A SAVOIR:

¢ Le Méthotrexate® n’a pas l’AMM dans le traitement de la GEU!!!

¢ Pourtant il est largement utilisé

¢ Pas de bénéfice pour le laboratoire a obtenir l’AMM

LES INDICATIONS

En première intention = les GEU extra tubaires

�  GEU isthmique ou cornuale �  GEU cervicale �  GEU sur cicatrice de césarienne �  GEU ovarienne

GEU cornuale

GROSSESSE CORNUALE

GEU sur cicatrice de césarienne

GROSSESSE CERVICALE

LES INDICATIONS

¢ La GEU tubaire = recommandée si: �  Patientes multi-opérées �  Syndrome adhérentiel majeur �  Obésité morbide

¢ La GEU tubaire peu active = proposition versus traitement chirurgical conservateur

Définition de la GEU peu active???

DÉFINITION DE LA GEU PEU ACTIVE ¢ Critères acquis:

¢ Pas de signe de rupture tubaire ¢ Hémodynamique stable ¢ Absence d’activité cardiaque

¢ Critères discutés ¢ SEUIL du taux d’hCG (1000? 5000?) ¢ Taille hématosalpinx

¢ Facteurs composites (score): ¢ Score de Fernandez

SCORE DE FERNANDEZ: 30% DE TRAITEMENT MÉDICAL

1 2 3

Terme (jours d’aménorrhée)

<49 42-49 >42

ß-hCG (mUI/ml)

<1000 1000-5000 >5000

Progestérone (ng/ml)

<5 5-10 >10

Douleur Absente Provoquée Spontannée

Hématosalpinx (cm)

<1 1-3 >3

Hémopéritoine (mL)

0 1-100 >100

PLACE DU DOSAGE DE LA PROGESTÉRONE?

¢  Marqueur spécifique pour discriminer grossesse

viable et non viable (seuil autour de 25ng/ml)

hors cycle stimulé

¢  Pas discriminante pour le diagnostic de GEU

¢  Permet évaluation activité de la GEU une fois le

diagnostic posé… (seuil =9 -10ng/ml)

PLACE DU RU-486 (Mifépristone)?

¢  Essai randomisé Aphrodite

¢  Efficacité globale MTX non majorée par Mifépristone 600mg

¢  Bénéfice probable dans la sous population des GEU avec progestérone > 9ng/ml

¢  Efficacité décroissante linéaire du MTX avec l’élévation de l’hCG.

PLACE DU DOSAGE DE LA PROGESTÉRONE (2)?

¢  Association MTX et RU-486 à réserver aux GEU

dites actives

¢  Intérêt du dosage de la progestérone pour définir

cette activité

¢  Progestérone élevée = augmentation le risque

d’échec du traitement médical

QUEL TRAITEMENT MÉDICAL?

o  Schéma multidose = 4 injections IM de MTX (1 mg/kg Jour 0-2-4-6)

o  Dose unique IM = 1 injection MTX avec réinjection si nécessaire

o  Dose unique in situ = 1 injection MTX in situ avec réinjection IM si besoin

o  Dose toujours identique: 1 mg/kg ou 50 mg/m2

o  Et le schéma 2 ou 3 doses???

COMPARAISON UNIDOSE VERSUS MULTIDOSE

o  Essai randomisé: pas de différence significative du taux de succès entre les 2 schémas mais puissance??(n=54x2)

Alleyassin et al. 2006

o  Etude non randomisée: supériorité multidose sur unidose

Barnhart 2003

COMPARAISON UNIDOSE VERSUS MULTIDOSE

o  Etude rétrospective (647 GEU) : o  90% de succès « schéma 1 dose » (546 GEU) o  95% de succès « schéma doses multiples » (97

GEU) o  Pas de différence significative

Lipscomb et al. 2005

DÉLAI DE GUÉRISON OU ÉVOLUTION DE L’HCG APRÈS TRAITEMENT MÉDICAL

MTX vs chirurgie

conservatrice

DÉLAI DE GUÉRISON OU ÉVOLUTION DE L’HCG APRÈS TRAITEMENT MÉDICAL

¢  Importance de la compliance de la patiente en cas de traitement médical….

¢ Délai de guérion (hCG<2mUI/ml): ¢ Traitement chirurgical conservateur:16 jours [4-56] ¢ Traitement médical: 30 jours [7-70]

Essai DEMETER (Fernandez, Capmas et al.)

P<10-4

METHOTREXATE: TAUX D’ÉCHEC… LES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE o  Taux d’échec : 4% à 39%

o  Variation importante expliquée par les différences: o  Des critères de sélection des patientes (définition

GEU peu active) o  Des protocoles d’administration du MTX o  De la définition de l’échec thérapeutique o  De l’habitude des gynécologues à la prise en

charge médicale de la GEU

QUELLE DÉFINITION ADOPTÉE POUR L’ÉCHEC?

o  Recours à un 2ème traitement? o  Médical? o  Chirurgical ?

o  Recours à une thérapeutique alternative ? o  Recours à un traitement radical ?

Ex: Variation des taux de succès 65 % de succès après 1 injection 85,3 % de succès après X injections versus 93 % après coelio-chirurgie

Sowter 2001

FACTEURS PRÉDICTIFS DE SUCCÈS DU TRAITEMENT MÉDICAL PAR MÉTHOTREXATE

o  Protocole dose unique IM: 91% de succès (328/360)

o  Facteurs prédictifs du succès:

o Taux de ßhCG initial < 5,000mui/ml p<0.001

o Progestéronémie initiale < 10ng/ml p=0.02

o Absence d ’activité cardiaque p=0.009

o  Analyse multivariée: taux initial de ßhCG

Lipscomb et al. 1999

o  Étude rétrospective sur 58 GEU traitées par MTX

o  Facteurs prédictifs d’échec: o  Présence d’un hématosalpinx o  Visualisation d’un embryon o  βHCG>3000 UI/ml à J1

Dilbaz et al. 2006

o  Revue littérature (5 essais, 503 patientes) o  Facteur prédictif d’échec:

o  Taux de βhCG>5000 mUI/mL Menon et al. 2007

o  Revue systématique de la littérature

o  Facteurs prédictifs de succès:

o  Taux de βhCG < 1000 mUI/mL o  Association au RU 486 lorsque la

Progestéronémie > 10 ng/L`

Kirk et al. 2006

MÉTHOTREXATE: RÉSULTATS DU REGISTRE GEU D’AUVERGNE 1992-2006

o  Augmentation significative de la proportion de MTX parmi traitements conservateurs

o  En 1992 : 10,5%

o  En 2006 : 50,4%

MÉTHOTREXATE: RÉSULTATS DU REGISTRE GEU D’AUVERGNE 1992-2006

o  Taux d’échec moyen = 27.6% o  Diminution taux d’échec entre 1992 et 2006:

o  En 1992 : 50% o  En 2006 : 10,3%

o  Ce taux est indépendant du centre de traitement

p=0,005

Évolution de la proportion du Méthotrexate parmi les traitements conservateurs de la GEU ainsi que de la

proportion d’échecs de 1992 à 2006

10,53

7,418,33

10,68

17,44

11,69

19,3 18,58

25,2626,19

21,57

25

27,19

31,68

50,4350

25

44,4445,45

33,33 33,33

45,45

52,38

33,33

18,18

27,27

36

16,13 15,63

10,34

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

%

Proportion MﾎthotrexateTaux d'ﾎchec

MÉTHOTREXATE: RÉSULTATS DU REGISTRE GEU D’AUVERGNE 1992-2006

o  Taux d’échec moyen élevé: 27.6% o  Etude en population générale o  Non issue d’un centre de référence o  Conditions réelles d’utilisation

MÉTHOTREXATE: RÉSULTATS DU REGISTRE GEU D’AUVERGNE 1992-2006

o  Diminution du taux d’échec de 1992 à 2006: o  Meilleure sélection des patientes?

o  Connaissance FdR échec MTX

o  Meilleure utilisation du MTX? o  Pas de consensus/schéma thérapeutique optimal

PEUT ON TRAITER 74% DES GEU MÉDICALEMENT?

l  202 GEU: -  26% traitement chirurgical -  74% traitement médical (MTX)

l  Taux de succès du MTX = 83% l  FdR succès traitement par MTX:

-  Seuil hCG = 2526 UI/l (90.7 % versus 68 %)

-  Présence activité cardiaque (taux d’échec X3)

-  Garbin et al. 2012

p=0.001

ESSAI RANDOMISÉ DEMETER

l  2 bras: l  BRAS 1: salpingotomie+MTX vs MTX (207 patientes)

ü  GEU peu actives (score de Fernandez <13) ü  110 MTX ü  97 traitement chirurgical conservateur

•  Analyse fertilité à 2 ans •  Pas de différence significative

Fernandez, Capmas et al. 2013

ESSAI RANDOMISÉ DEMETER

•  Efficacité des traitements (recours traitement complémentaire): •  0 échec dans le groupe chirurgie •  25% dans le groupe MTX

•  Efficacité des traitements (radicalisation) •  10% en cas de traitement chirurgical conservateur •  7% en cas de traitement médical

Fernandez, Capmas et al. 2013

p=0.01

p=0.45

ESSAI RANDOMISÉ DEMETER

•  Délai de guérison (taux hCG<2UI/ml) •  16 jours [4-56] après chirurgie versus 30 jours [7-70]

après traitement médical

•  Importance d’une anlyse de coût et de préférences de patientes.

Fernandez, Capmas et al. 2013

p<10-4

MTX ET TRAITEMENT CHIRURGICAL CONSERVATEUR

o Essai thérapeutique comparant traitement chirurgicalconservateur +/- MTX systématique

o Echec = 15% versus 2% (avec injection)

Graczykowski 1997

p<0.05

Take-home message o  Adjonction de MTX IM après traitement chirurgical

conservateur (salpingotomie)

o  Schéma d’injection de MTX à préciser (nb d’injection)

o  Mifepristone si GEU actives (progestérone élevée)

o  Fertilité identique après traitement médical et traitement chirurgical conservateur.

o  Pas de réponse pour MTX in situ o  Pas de réponse pour expectative

TRAITEMENT PAR SALPINGECTOMIE

51

Mettre 3 trocards sus pubiens de 5mm La pince à préhension est placée du côté homolatéral à la trompe qui doit être retirée La pince bipolaire au milieu Les ciseaux du côté contro latéral

On coagule et sectionne la trompe à 5mm de la corne et on coagule et sectionne de proche en proche le mésosalpinx sous la trompe

Quand l’exposition n’est plus satisfaisante, on inverse la pince et les ciseaux afin de présenter le mésosalpinx pour finir la salpingectomie

La trompe est au mieux extraite dans un sac

FILM SALPINGECTOMIE

56

TRAITEMENT PAR SALPINGOTOMIE

Après l’exploration de la trompe contro latérale, on expose la trompe pour un traitement conservateur 3 trocards sus pubiens sont utilisés 2 latéraux de 5 mm et un central de 10 mm pour l’aspiration

La trompe est incisée à l’aide d’une pointe monopolaire en section

L’incision est réalisée sur le renflement proximal de l’hématosalpinx,

où se situe le « pied » de la GEU

Les bords latéraux de l’incision sont saisis par 2 pinces à préhension et le contenu de la trompe est extrait

On peut s’aider de l’aquadissection. Aucune coagulation du lit tubaire ne doit être réalisée pour éviter de mauvaises cicatrisations

Résultat d’une salpingostomie mal faite : interruption totale de la trompe

EN AUVERGNE, LE TAUX D’ÉCHEC MOYEN DU TRAITEMENT COELIO-CONSERVATEUR (4-7%) DANS LE MONDE ET EN FRANCE, LE TAUX D’ÉCHEC MOYEN EST (15%)

SEIFER 1997 L’ANALYSE DE CE TAUX D’ÉCHEC EST DÉCISIONNELLE POUR LE CHOIX DU TRAITEMENT

TRAITEMENT COELIOSCOPIQUE CONSERVATEUR : RESULTATS DU REGISTRE D’AUVERGNE

¢ 1196 traitements coelioscopiques conservateurs

¢ 80 échecs enregistrés : taux d’échec moyen de 6,7%

¢ Taux d’échec stable sur les 15 ans

¢  Pas de variation entre les centres

¢ Taux d’échec < taux de la littérature (5 à 28%)

TRAITEMENT CONSERVATEUR COELIOSCOPIQUE : FACTEURS DE RISQUE D’ECHEC

¢ Aucun facteur de risque d’échec n’a pu être

identifié dans le registre ¢  Seul déterminant expliquant ce faible taux la

technique chirurgicale ¢ Mais variable non évaluée

Coelio vs laparo (salpingostomie)

Salpingostomie seule vs + MTX

MTX multidose vs salpingostomie

MTX unidose vs salpingostomie

MTX unidose vs multidose IM

25mg/m2 vs 50mg/m2 unidose

MTX unidose vs MTX + RU

Expectative vs MTX per os

SUCCES DU TRAITEMENT

Coelio vs laparo

MTX multi vs salpingostomie

MTX uni vs salpingostomie

25mg/m2 vs 50 mg/m2 IM

GROSSESSES INTRA UTERINES