SUL TROMBOEMBOLISMO VENOSO -...

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ISSN 1592-8721educational edition

Volume 88Supplement no. 18

December 2003

Published by theFerrata-StortiFoundation,

Pavia, Italy

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Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso

GRUPPO DI LAVORO PER LE LINEE GUIDASUL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

DELLA SOCIETA’ ITALIANA PER LO STUDIODELL’EMOSTASI E DELLA TR0MBOSI

CoordinatoreDomenico Prisco

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editor-in-chiefMario Cazzola (Pavia)

deputy editorsCarlo Brugnara (Boston), Francesco Lo Coco (Roma), Paolo Rebulla (Milano), Gilles Salles (Lyon),Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente Vicente Garcia (Murcia)

assistant editorLuca Malcovati (Pavia)

scientific societies committeeMichele Baccarani (Bologna, Italian Society of Hematology), Maria Benedetta Donati (Campobasso, Italian Society ofHemostasis and Thrombosis), Gianluca Gaidano (Novara, Italian Society of Experimental Hematology), MomciloJankovic(Monza, Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona, Spanish Soci-ety of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman (Barcelona, Spanish Association of Hematology and Hemotherapy)

consulting editorsAdriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Carlo L. Balduini (Pavia), YvesBeguin (Liège), Javier Batlle Fonrodona (A Coruña), Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), Dina Ben-Yehuda(Jerusalem),Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A. Bueren (Madrid), Dario Campana (Memphis), MarcoCattaneo (Milano), Michele Cavo (Bologna), Thérèsa L. Coetzer (Johannesburg), Francesco Dazzi (London), ValerioDe Stefano (Roma), Judith Dierlamm (Hamburg), Ginés Escolar Albadalejo (Barcelona), Elihu H. Estey (Houston), J.H.Frederik Falkenburg (Leiden), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj (Barcelona), Renzo Galanello (Cagliari), Paul L. Gian-grande (Oxford), Paolo G. Gobbi (Pavia), Lawrence T. Goodnough (St. Louis), Rosangela Invernizzi (Pavia), SakariKnuutila (Helsinki), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka (Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez(Madrid), Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Charlotte Niemeyer (Freiburg), Ulrike Nowak-Göttl (Münster), Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo (Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona), Susana Raimondi (Memphis), Alessandro Rambaldi (Bergamo), Vanderson Rocha (Paris), Guillermo F. Sanz (Valen-cia),Jerry L. Spivak (Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), Elliott P. Vichinsky (Oakland), Giuseppe Visani(Pesaro), Neal S. Young (Bethesda)

editorial officeLuca Arcaini, Gaetano Bergamaschi, Igor Ebuli Poletti, Paolo Marchetto, Michele Moscato, Lorella Ripari,Vittorio Rosti, Rachel Stenner

o f f i c i a l o r g a n o fAEHH (Spanish Association of Hematology and Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology)SETH (Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis)SIE (Italian Society of Hematology)

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Haematologica is sponsored by educational grants from the following institutions and companies

Associated with USPI, Unione Stampa Periodica Italiana.Premiato per l’alto valore culturale dal Ministero dei Beni Culturali ed Ambientali

IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy University of Pavia, Italy

José Carreras International Leukemia Foundation

La pubblicazione di questo supplemento è stata realizzatagrazie al contributo di Sanofi-Synthelabo (Milano)

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Additional papers may be considered for the purely online journal (Haematologica on Internet, ISSN 1592-8721). Becausethere are no space constraints online, Haematologica on Internet will publish several items deemed by peer review to be scientifi-cally sound and mainly useful as educational papers. These will include case reports, irreplaceable images, educational materialfrom scientific meetings, meeting abstracts, and letters to the Editor.

Galley Proofs and Reprints. Galley proofs should be corrected and returned by email, fax or express delivery within 72hours. Minor corrections or reasonable additions are permitted; however, excessive alterations will require editorial re-evaluationand will be possibly charged to the authors. Papers accepted for publication will be printed without cost. The cost of printing colorfigures will be communicated upon request. Preprints may be ordered at cost by returning the appropriate form sent by the Pub-lisher.

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Haematologica (ISSN 1592-8721) is an educational journal of hematology that publishes several items, including educational materi-al from scientific meetings and meeting abstracts. The reader is advised that these items are peer reviewed by the meeting organiz-ers and not by the journal’s editorial staff. Accordingly, the guest editors and scientific committees concerned are entirely responsi-ble for the quality of peer review. Although Haematologica (ISSN 1592-8721) is primarily an online journal, educational materialfrom scientific meetings and meeting abstracts may also appear in print supplements.

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Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso

GRUPPO DI LAVORO PER LE LINEE GUIDASUL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

DELLA SOCIETA’ ITALIANA PER LO STUDIODELL’EMOSTASI E DELLA TR0MBOSI

CoordinatoreDomenico Prisco

Premessa...........................................................................................1

Metodologia di lavoro del gruppo di studio e gradi di raccomandazioneper gli agenti antitrombotici ...........................................................................................2

Diagnosi di trombosi venosa...........................................................................................3

Diagnosi di embolia polmonare........................................................................................20

Lo studio della trombofilia........................................................................................27

Profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia........................................................................................28

Profilassi del tromboembolismo venoso in gravidanza........................................................................................47

Profilassi del tromboembolismo venoso in medicina........................................................................................50

Terapia del tromboembolismo venoso........................................................................................53

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GRUPPO DI LAVORO PER LE LINEE GUIDA SULTROMBOEMBOLISMO VENOSO DELLA SISET

Raffaele LandolfiIstituto di Medicina Interna e Geriatria,

Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Marco MoiaCentro Emofilia e Trombosi A. Bianchi Bonomi, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

Gualtiero PalaretiDivisione di Angiologia e Malattie della Coagulazione,

Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna

Mario PiniU.O. di Medicina Interna II, Ospedale di Fidenza, AUSL di Parma

Paolo PrandoniClinica Medica II, Università di Padova

Domenico PriscoDipartimento di Area Critica Medico-chirurgica, Centro Trombosi,

Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi Firenze(Coordinatore)

Paolo SimioniClinica Medica II, Università di Padova

COMITATO EDITORIALE DELLA SISET

Maria Benedetta Donati (Campobasso), PresidenteMarco Cattaneo (Milano), Vice Presidente

Francesco Violi (Roma), Past-presidentAnna Falanga (Bergamo)

Cristina Legnani (Bologna)Maurizio Margaglione (Foggia)

Paolo Simioni (Padova)Domenico Prisco (Firenze), Segretario

haematologica vol. 88[supplement 18]: December 2003

filassi e la Terapia del TromboembolismoVenoso, preparate dalla Società Italiana perlo Studio dell’Emostasi e della Trombosi(SISET).

Desidero ringraziare per l’impegno dedi-cato a questo difficile compito il Gruppo diLavoro — coordinato con competenza edentusiasmo dal Prof. Domenico Prisco —ed il Comitato Editoriale della SISET,entrambi coadiuvati dalla Segreteria Orga-nizzativa (N.L. Congressi s.r.l. di Roma).

La collaborazione sempre efficace dellaredazione di Haematologica ha infine per-messo alla nostra Società di dare visibilitàa tale realizzazione attraverso questo ele-gante supplemento.

A tutti i lettori l’augurio di trarre da que-ste righe utile sostegno al lavoro quotidia-no.

Maria Benedetta DonatiPresidente SISET

Il tromboembolismo venoso (TEV) rap-presenta la Cenerentola delle malattiecardiovascolari, rispetto alle ben più

note forme di trombosi arteriosa che dan-no più regolarmente luogo a manifestazio-ni cliniche (es. infarto miocardico, ictuscerebrale, arteriopatie periferiche). Infatti,sia la trombosi venosa profonda che la suapiù temibile complicanza — l’embolia pol-monare — possono essere scarsamenteevidenti dal punto di vista clinico edomandano pertanto un iter diagnosticoappropriato e, prima ancora, una valuta-zione adeguata del contesto epidemiolo-gico (es. fattori di rischio) in cui il pazien-te si situa. Queste considerazioni valgonosoprattutto per il paziente in medicina, dalmomento che il rischio di TEV del pazien-te chirurgico è più delimitato in termini ditempo e meglio definito, sia per quantoconcerne la profilassi che le procedure dia-gnostiche.

Particolarmente benvenute, pertanto,queste Linee Guida per la Diagnosi, la Pro-

Premessa

haematologica 2003; 88:[s18]

http://www.haematologica.org/free/LG_TEV.pdf


Linee Guida SISET per laDiagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso

haematologica 2003; 88:

http://www.haematologica.org/free/LG_TEV.pdf

Il Gruppo di studio ha considerato i lavo-ri pubblicati sull’argomento utilizzandofondamentalmente la ricerca MEDLINE.Sono stati considerati peraltro anche studinon ancora pubblicati ma solo comunica-ti a Convegni Internazionali laddove intro-ducessero novità significative e fossero giu-dicati di qualità adeguata.

I membri del Gruppo di studio coinvoltinella preparazione di queste linee guida sisono posti come obiettivo che esse fosse-ro propositive, cioè capaci di suggerireinterventi nell’interesse presumibilmentedel maggior numero di soggetti, secondoscenari concreti, proporzionati al rappor-to fra le risorse necessarie e quelle resedisponibili dalla collettività per la tutela diciascun soggetto.

L’algoritmo di formazione delle linee gui-da è stato composto di principio daiseguenti momenti: identificazione del pro-blema; analisi e parcellizzazione del pro-blema per aree omogenee; identificazionedegli esperti per ciascuna area di lavoro;identificazione degli scenari, degli ele-menti e degli obiettivi per ciascuna area dilavoro; definizione delle modalità operati-ve e dei tempi di elaborazione; stesura del-la prima bozza con verifica di validitàscientifica, rilevanza clinica, analisi dellaletteratura; consenso sugli elementi fon-damentali; stesura della seconda bozza;commenti, verifiche e revisioni da riferi-menti esterni; stesura della bozza finaledelle linee guida; diffusione.

Ciascun esperto aveva accesso in primafase esclusivamente alla propria area di

METODOLOGIA DI LAVORO DELGRUPPO DI STUDIO E GRADI DIRACCOMANDAZIONE PER GLI AGENTIANTITROMBOTICI

Queste linee guida cercano di fornire unutile strumento di consultazione per ilmedico. Nelle intenzioni del Gruppo distudio che le ha elaborate esse dovrebbe-ro essere caratterizzate da:

• fondamento sull’evidenza;• apertura alle acquisizioni più recenti;• propositività;• applicabilità nella realtà italiana;La metodologia impiegata nella prepara-

zione dei gradi di raccomandazione si èispirata sostanzialmente a quella utilizzatadalla Consensus Conference dell’AmericanCollege of Chest Physicians (ACCP) del20011 (Tabella 1.1). La forza metodologicadegli studi è stata graduata in tre categorie: 1) trial randomizzati, idealmente riassun-ti in una metanalisi, che mostrino risultaticoncordanti; 2) trial randomizzati conrisultati discordanti; 3) studi osservaziona-li.

La classificazione convenzionale dell’e-videnza si fonda su criteri matematico-sta-tistici, assegnando la “forza” dell’evidenza,nell’ordine, a: metanalisi, studi sperimen-tali randomizzati controllati, analisi retro-spettive, follow-up prospettico, studi tra-sversali di popolazione, reviews, evidenzaaneddotica. Ciò è corretto per quantoriguarda gli studi di natura rigorosamenteclinica, soprattutto se focalizzati su valuta-zioni obiettive di esito, in particolare pergli studi di tipo terapeutico.

lavoro. Successivamente tutti i documentivenivano messi a disposizione di tutti gliesperti e di alcuni revisori esterni.

I commenti sono stati esaminati dal coor-dinatore che, in caso di discordanze, haposto in discussione i punti in oggetto contutto il gruppo onde arrivare ad una ver-sione finale condivisa. Nelle comunicazio-ni telematiche con i membri del gruppo econ i revisori è invalsa la regola del silenzio-assenso.

Le diverse bozze, i commenti e le revi-sioni sono state raccolte centralmente pres-so la segreteria organizzativa della SISET epresso il coordinatore che ha poi curato ladiffusione dei documenti a tutto il gruppo.

L’elaborazione della versione finale hacoinvolto in veste di Comitato Editorialetutto il Comitato Esecutivo della Società.

Bibliografia

1. Guyatt G, Schunemann H, Cook D, Jaeschke R, Pauk-er S, Bucher H. Grades of recommendations forantithrombotic agents. Chest 2001; 119:3S-7S.

DIAGNOSI DI TROMBOSI VENOSA

TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)DEGLI ARTI INFERIORI

La TVP localizzata agli arti inferiori è laforma più comune di trombosi venosa.Essa viene definita distale quando interes-sa esclusivamente le vene del polpaccioe/o la parte di vena poplitea posta al di sot-to della rima articolare del ginocchio, pros-simale nelle forme che si estendono al disopra di tale rima. La distinzione tra TVPprossimale e distale ha grande importanza

Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso 3


Tabella 1.1. Gradi di raccomandazione secondo la Consensus Conference dell’ACCP del 2001.

Grado di Chiarezza Forza ImplicazioniRaccomandazione del rapporto rischio/beneficio metodologica dell’evidenza

1A Chiara Trial randomizzati senza Raccomandazione forte; importanti limitazioni si può applicare alla maggior parte

dei pazienti nella maggior parte dellecircostanze senza riserva

1B Chiara Trial randomizzati con Raccomandazione forte;importanti limitazioni probabilmente applicabile(risultati discordi, problemi metodologici) alla maggior parte dei pazienti

1C+ Chiara Non trial clinici randomizzati Raccomandazione forte,ma risultati che possono essere estrapolati probabilmente applicabilesenza equivoci o evidenza abbondante da alla maggior parte dei pazienti studi osservazionali nella maggior parte delle circostanze

1C Chiara Studi osservazionali Raccomandazione di forza intermedia;può essere cambiata nel caso chesi renda disponibile un’evidenza più forte

2A Incerta Trial randomizzati senza Raccomandazione di forza intermedia;importanti limitazioni la migliore azione può essere diversa

a seconda delle circostanze odei valori del paziente o della società

2B Incerta Trial randomizzati con Raccomandazione debole;importanti limitazioni approcci alternativi(risultati discordi, problemi metodologici) probabilmente sono migliori

in certi pazienti e in certe circostanze

2C Incerta Studi osservazionali Raccomandazione molto debole;altre alternative possono essereugualmente ragionevoli

clinica in quanto è noto che le complican-ze emboliche di rilevanza clinica sonosostenute nella grande maggioranza deicasi da TVP prossimali e solo raramente daquelle distali. Queste ultime possonodiventare fonte di emboli quando risalgonofino ad interessare la poplitea. Studi relati-vi alla storia naturale delle TVP distali han-no dimostrato che una estensione prossi-male si verifica nel 20-25% dei casi non trat-tati con eparina, mentre questa proporzio-ne scende al 10% nei casi trattati, ed ingenere avviene entro 7 giorni dalla com-parsa dei primi sintomi. Per questi motivil’immediata anticoagulazione è da consi-derare indispensabile nelle TVP prossima-li, ma non in quelle distali, per le quali ilcomportamento consigliato è quello di rie-saminare dopo qualche giorno (in genere5-7) quei pazienti in cui sia stato possibileescludere una TVP prossimale ma non unaTVP distale. La rivalutazione a 7 giorni haquindi lo scopo di diagnosticare tempesti-vamente l’eventuale estensione del trom-bo permettendo quindi di iniziare il tratta-mento anticoagulante solo in questi casi.1

Alcuni aspetti sono clinicamente rilevan-ti nel guidare l’ iter diagnostico. La TVPcostituisce una malattia seria e potenzial-mente fatale. In assenza di un tempestivotrattamento anticoagulante e adeguato perintensità e durata, la embolia polmonare(EP) può verificarsi anche nel 50% dei casinell’arco di 3 mesi. Si ha un’elevata ten-denza alla recidiva di TVP, con ulteriorerischio di EP e accentuazione dei disturbia distanza.2,3 Inoltre, superata la fase acutacompare con estrema frequenza la cosid-detta "sindrome post-trombotica", affezio-ne talvolta altamente invalidante, caratte-rizzata da dolore, edema cronico, distrofiae discromia cutanea e dalla frequente insor-genza di ulcere trofiche croniche.

NOTE EPIDEMIOLOGICHE E INAFFIDABILITÀDELLA DIAGNOSI CLINICA

Sono numerosi i soggetti che sviluppanosegni e sintomi ascrivibili alla presenza diuna TVP: l’incidenza annuale nella popola-zione generale è stimata intorno al 1-2 per1000 abitanti. I segni/sintomi clinici dellaTVP degli arti inferiori sono molteplici(dolore spontaneo o provocato dallo stira-

mento dei muscoli, rossore, cianosi,aumento della temperatura cutanea, cram-pi, aumento delle dimensioni dell’arto, ede-ma franco, sviluppo di circoli collaterali,phlegmasia alba dolens). Bisogna però sot-tolineare che la grande maggioranza dicoloro che presentano tali sintomi e segninon ha una TVP ma è affetta da alterazionimuscolo-scheletriche o cutanee i cui sin-tomi sono simili a quelli della TVP. I pazien-ti con sintomi analoghi a quelli di una TVPe negativi al controllo strumentale di con-ferma possono essere affetti da:• Patologie muscolari ed articolari (ginoc-

chio)• Rottura di cisti di Baker• Ematomi• Linfangiti e celluliti• Reflusso venoso• Trombosi venosa superficiale• Sindrome post-trombotica

La sintomatologia della TVP è, tuttavia,incostante e, quando presente, è quantomai aspecifica e variabile. Ai fini della dia-gnosi è importante tenere presente che:

1) il 70-75% dei soggetti ambulatorialicon segni e sintomi clinici indicativi di TVPrisulta essere negativo ad un successivocontrollo strumentale di conferma4 men-tre, per contro, almeno il 30-50% delle TVPrisulta avere un decorso asintomatico. Lapercentuale dei soggetti con TVP asinto-matica è peraltro notevolmente più altanella popolazione ospedaliera ed altissimanella popolazione chirurgica (il 90-95% del-le TVP post-operatorie sono asintomati-che);

2) la gravità della sintomatologia non èsempre correlabile con la estensione dellatrombosi: estese TVP possono decorrere inmodo del tutto asintomatico o con sinto-matologia localizzata al solo polpaccio;TVP poplitee possono associarsi ad una sin-tomatologia interessante tutto l’arto.

Da quanto detto sopra si evince chiara-mente che per una conferma della presen-za di TVP, o per una sua esclusione, non cisi può basare solo su una diagnosi clinica,ma occorre ottenere il riscontro obiettivodi un esame strumentale. Solo una proce-dura diagnostica standardizzata, che utiliz-

Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi4


zi metodi obiettivi e sensibili, consente diconfermare o escludere la presenza diTVP.1

LA PROBABILITA’ CLINICASebbene la diagnosi solo su base clinica

sia del tutto insufficiente, i dati clinici con-tribuiscono significativamente a determi-nare la probabilità che un paziente con sin-tomi o segni sospetti per TVP sia realmen-te affetto da tale patologia. La determina-zione della probabilità clinica è dunquefondamentale per un’adeguata gestione delpaziente con sospetta TVP e deve essereeffettuata prima di eseguire qualsiasi testdiagnostico. È stato dimostrato che la valu-tazione standardizzata di una serie di carat-teristiche cliniche del paziente ambulato-riale con sospetta TVP, e conseguente cal-colo di un punteggio (vedi Tabella 2.1),consente di classificare i pazienti in trecategorie con diversa probabilità di avereeffettivamente una TVP: 75%, 17% e 3% diTVP rispettivamente nelle categorie adalto, intermedio e basso rischio.5 L’attribu-zione ad una di queste categorie consentedi adottare iter diagnostici diversi a secon-da del grado di probabilità clinica. Altriautori6 hanno dimostrato che la valutazio-

ne della probabilità clinica può essere fat-ta anche su base empirica, invece chemediante un punteggio, seguendo comun-que una lista di caratteristiche cliniche pre-definite. Secondo questi autori, questi duediversi metodi danno risultati comparabilie consentono una simile accuratezza nellavalutazione del grado di probabilità.

DIAGNOSI STRUMENTALE DI TVP (ARTIINFERIORI)

I dati clinici, anche se indicativi di TVPaltamente probabile, non possono esseresufficienti per la diagnosi che, in ogni caso,deve essere accertata mediante uno o piùdei seguenti tests:

– Flebografia con mezzo di contrasto– Ecografia B-mode e Eco-Doppler – Pletismografia ad impedenza – Risonanza magneticaFlebografiaLa flebografia è considerata ancora oggi

l’esame di riferimento sebbene sia soloraramente effettuata nella pratica clinicaquotidiana. Si esegue mediante iniezionedi mezzo di contrasto in una vena superfi-ciale del dorso del piede. Radiografie seria-te dell’arto inferiore e della pelvi permet-tono di seguire la diluizione del mezzo di



Tabella 2.1. Valutazione della probabilità clinica per la diagnosi di TVP.5

Caratteristiche cliniche Punteggio(Se entrambi gli arti sono sintomatici valutare quello più accentuato)

Cancro in atto (terapia in corso, o nei precedenti 6 mesi, o palliativa) [1]Paralisi, paresi o recente immobilizzazione di un arto inferiore [1]Recente allettamento > 3 gg o chirurgia maggiore (entro 4 settimane) [1]Dolorabilità localizzata lungo il decorso del sistema venoso profondo [1]Edema di tutto l’arto [1]Gonfiore del polpaccio, 3 cm > controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale) [1]Edema improntabile (più accentuato nell’arto sintomatico) [1]Circolo collaterale superficiale (non vene varicose) [1]Diagnosi alternativa (verosimile almeno quanto quella di TVP) [- 2]

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Alta probabilità (punteggio = 3 o >3) atteso il 75% di TVPMedia probabilità (punteggio = 1 o 2) atteso il 17% di TVPBassa probabilità (punteggio = 0 o neg.) atteso il 3% di TVP

contrasto nell’albero venoso, consentendouna visualizzazione diretta della trombosied una valutazione dell’estensione prossi-male della stessa.7 Il trombo si evidenziacome un difetto di riempimento visibile inalmeno due immagini consecutive. Nono-stante la sua accuratezza e la relativa sicu-rezza dei mezzi di contrasto attualmenteimpiegati, la flebografia non è tuttavia untest diagnostico di prima linea essendo,oltre che invasivo, relativamente costoso edi non sempre agevole e rapida esecuzioneed interpretazione. Considerati i diversiaspetti limitativi della metodica e gli avan-zamenti della diagnostica ultrasonografica,oggi la flebografia ha un ruolo di secondascelta nei pazienti sintomatici, mentre man-tiene un ruolo di prima scelta nello scree-ning post-operatorio nei pazienti asinto-matici valutati nel corso di trial clinici con-trollati. Si ritiene comunemente che l’in-dagine flebografica non sia realizzabile odia risultati inadeguati (non valutabili) nel7% dei casi.8

Costituiscono controindicazioni relativead eseguire la flebografia le seguenti con-dizioni cliniche: a) precedenti reazioni damezzo di contrasto gravi (necessaria pre-medicazione); b) gravidanza (eseguire pre-ferenzialmente test non invasivi: se franca-mente negativi, la flebografia non è neces-saria); c) pazienti anziani con condizionicardiopolmonari molto compromesse; ese-guire preferenzialmente test non invasivi:

Ecotomografia (Ultrasonografia percompressione – CUS)

L’ultrasonografia (ecografia B-mode,duplex scanning, eco-color-doppler) è lametodica non invasiva di prima scelta perla diagnosi di TVP prossimale degli arti infe-riori (per definizione, trombosi estesa dal-la vena poplitea ai segmenti iliaco-femora-li). Infatti essa gode di una elevata accura-tezza diagnostica, praticità e semplicità d’u-so, economicità, innocuità, e può essereripetuta senza restrizioni. L’uso del sem-plice apparecchio Doppler ad onda conti-nua (Doppler CW) è stato praticamenteabbandonato, a causa della sua scarsa accu-ratezza diagnostica.

L’ecografia offre un’immagine bidimen-sionale del circolo venoso e la possibilità di

testare, mediante il test di compressione, lapervietà dei grossi vasi venosi. L’esplora-zione viene condotta a partire dalla venafemorale comune all’inguine e proseguitain senso distale. Il criterio più accurato perla diagnosi di TVP è basato sulla non com-pressibilità (totale o parziale) del lumevenoso per effetto di una moderata pres-sione della sonda.9

La sensibilità del test di compressione perla diagnosi delle trombosi prossimali è del97% (95% IC: 96-98%) e la sua specificità èdel 98% (95% IC: 97-99%).10 La sensibilitàcala molto ed è comunque notevolmentedipendente dall’operatore in caso di TVPdistali isolate. In queste, una sensibilità piùelevata (60%) sembra poter essere rag-giunta, secondo alcuni autori, con l’impie-go dell’eco-color-doppler; tuttavia questeconclusioni non appaiono supportate daadeguati studi clinici. L’uso di questi stru-menti, più costosi, non sembra offrire par-ticolari vantaggi nella diagnosi di TVP pros-simali.

Molto recentemente due studi hannoriportato un buon risultato diagnostico-cli-nico mediante una completa indagine ultra-sonografica dell’albero venoso della gam-ba, estesa alle vene del polpaccio e basatasia sulla compressione che sull’impiego delDoppler.11,12 Molto adottata tuttavia nellapratica clinica è la modalità semplificata diesecuzione dell’indagine ultrasonograficache si basa sulla sola comprimibilità delvaso e che prevede di esaminare il solo trat-to prossimale venoso, e cioè la vena femo-rale comune all’inguine, la femorale super-ficiale alla coscia e la poplitea alla fossapoplitea scendendo fino alla sua triforca-zione (CUS). L’indagine, in caso di norma-lità iniziale, va ripetuta in caso di peggio-ramento dei sintomi e comunque dopo 5-7 giorni. L’indagine così concepita sembrasicura ed efficace, ma implicherebbe laripetizione dell’esame in un numero ecces-sivo di casi (circa il 70%); per questo moti-vo sono state definite strategie diagnosti-che che includono altri strumenti diagno-stici al fine di limitare ai casi davvero neces-sari la ripetizione dell’esame.

Si ritiene che in circa il 3% dei casi l’in-dagine ultrasonografica non sia tecnica-mente eseguibile in modo da ottenere risul-



tati affidabili e pertanto questi casi vannoindirizzati ad indagini diverse.

Pletismografia ad impedenzaLa pletismografia ad impedenza permet-

te di studiare l’efficienza del deflusso veno-so attraverso le variazioni dell’impedenzaelettrica dell’arto. Non invasiva e di facileimpiego, la pletismografia ad impedenza haperò due principali limiti: 1) non evidenziale TVP non ostruttive ed è perciò poco uti-le nei pazienti con sintomi clinici assenti omodesti (questi pazienti hanno frequente-mente una TVP non-occlusiva); 2) non èutile nella TVP distale. L’impiego di questoesame deve essere quindi limitato ai sog-getti sintomatici con TVP prossimale.Anche in questi pazienti, tuttavia, questoesame ha una sensibilità che risulta essereinsoddisfacente.13 Per questi motivi nonviene oggi raccomandata nello screeningdei pazienti con sospetta TVP.

Alcuni recenti lavori hanno confermatoun possibile ruolo della pletismografiastrain gauge14,15 o ad impedenza16 qualorasia associata ad altro test diagnostico (CUS,probabilità clinica, D-dimeri), ma mai seimpiegata isolatamente.

Tomografia computerizzata spirale(TC) e risonanza magnetica (RM)

La TC è attualmente largamente impie-gata nella diagnosi di embolia polmonare.17

Diversi studi recenti hanno dimostrato chel’indagine può essere estesa con successoalla diagnostica di TVP situate a livello del-la cava, delle vene iliache e del cavo pelvi-co (tratti dove lo studio sonografico dàrisultati sicuramente più incerti)18 ed anchea livello del tratto femoro-popliteo.19-21

Anche la RM permette di evidenziaretrombosi venose profonde prossimali conbuona accuratezza e consente di valutarel’eventuale estensione ilio-cavale dellatrombosi.22 Essa, al pari della TC, è inoltremolto utile per la valutazione del mediasti-no (estensione da trombosi venosa dell’ar-to superiore). L’esecuzione di quest’esame,in alternativa alla flebografia, è indicata neipazienti con allergia o controindicazioni almezzo di contrasto e/o con insufficienzarenale.

Lavori recenti23 hanno confermato ottimi

livelli di sensibilità (94-96%) e specificità(90-92%) della RM per la diagnosi di TVPnel paziente sintomatico, con valori solomodicamente più bassi per le TVP isolatedel polpaccio (sensibilità 83-92%) ed il van-taggio di una bassa variabilità inter-osser-vatore (k 0,89-0,98).

Come per la TC, un ruolo importante del-la RM deriva dalla sua capacità di esamina-re le vene pelviche (non investigabili conla CUS) nei casi di EP e CUS negativa.24 LaRM diventa quindi il metodo di scelta neicasi di sospette trombosi pelviche, condi-zione che risulta tutt’altro che infrequente(il 20,4% di tutte le trombosi venose dia-gnosticate con la RM erano limitate allevene pelviche).25

La RM, viceversa, non ha dimostrato unasoddisfacente accuratezza diagnostica insoggetti ad alto rischio per TVP, ma asinto-matici.26

I D-DIMERI NELLA DIAGNOSTICA DELLA TVPI D-dimeri sono prodotti di degradazione

della fibrina stabilizzata e possono trovarsiin circolo per molte cause, un trombovenoso essendo solo una delle loro possi-bili fonti. Applicati alla diagnostica delletromboembolie venose i metodi per ildosaggio plasmatico dei D-dimeri hannoun’elevata sensibilità, ma bassa specificitàe vengono utilizzati per il loro alto valorepredittivo negativo; cioè servono solo perescludere (in caso di risultato normale), manon per confermare una diagnosi di TVP(in caso di risultato alterato). Il dosaggiodei D-dimeri eseguito in associazione allaCUS ha lo scopo di selezionare quei casicon CUS negativa ma D-dimeri alterati, neiquali non è possibile escludere una TVPdistale e che pertanto devono essere ricon-trollati con CUS dopo qualche giorno (5-7giorni), in modo da diagnosticare tempe-stivamente la estensione prossimale di unapossibile TVP distale. Questa proceduradiagnostica è stata dimostrata valida danumerosi studi clinici di gestione di pazien-ti con sospetta TVP.27 Recentemente sisono rese disponibili metodiche di labora-torio rapide, semplici, adatte per il dosag-gio di campioni singoli e ad elevata accu-ratezza diagnostica (con un valore predit-tivo negativo pari o superiore al 97%); que-



sti metodi appaiono quindi particolarmen-te idonei ad essere usati in situazioni diemergenza.28

Il riscontro di normali livelli di D-dimeripur in presenza di un processo tromboticoè un fenomeno che può verificarsi in unnumero limitato di casi. Ciò può esseredovuto a diversi motivi: a) utilizzazione dimetodi poco sensibili; b) sintomi clinicicomparsi da oltre 7-10 giorni; c) tratta-menti anticoagulanti già in atto da giorni;d) erronea definizione del livello di cut-off o limite di anormalità (tale limite deveessere validato in pazienti con TVP e nonpuò essere derivato dal limite di normalitàdichiarato dal produttore).

L’impiego di questo test nei pazienti asin-tomatici ad alto rischio, o in pazienti sin-tomatici ospedalizzati può essere discuti-bile non essendo disponibili valori di cut-off validati per queste specifiche situazio-ni.

STRATEGIE DIAGNOSTICHE PER LA TVPPazienti con sintomi di TVP di un

arto inferiore e con storia negativaper precedente TVP allo stesso arto

L’ecografia con test di compressione(CUS) è l’esame diagnostico di scelta inquesti pazienti. Sebbene due recenti studiabbiano riportato che una completa inda-gine ultrasonografica, estesa fino alle venedel polpaccio, consentisse di escluderecon sicurezza (mediante una valutazione atre mesi) tutte le TVP, sia prossimali chedistali isolate,11,12 tuttavia in caso di negati-vità di un primo esame ultrasonograficonon appare sufficientemente sicuro, sullabase di solo questo esame, escludere unaTVP, specie se distale e ovviamente a mag-gior ragione se l’indagine viene eseguitacon la sola modalità semplificata, limitatacioé al tratto venoso prossimale.

Sono state quindi proposte diverse strate-gie diagnostiche. Una strategia basata uni-camente sulla CUS prevede una ripetizionedel test dopo 5-7 giorni, al fine di diagnosti-care l’eventuale prossimalizzazione di unaTVP in precedenza localizzata solo al pol-paccio. Questa procedura è efficace macostringe ad un esorbitante numero di ripe-tuti controlli ecografici. Analoga efficaciama con minori costi è stata dimostrata per

un approccio combinato che prevede lavalutazione della probabilità clinica preteste l’esecuzione della CUS. Tale approccio èstato validato in pazienti ambulatoriali, inpazienti afferenti ad un pronto soccorso e inpazienti ricoverati,5,29,30 e prevede l’esecu-zione della flebografia in caso di discordan-za tra probabilità clinica alta e CUS negativa,mentre limita la ripetizione dell’ecografia(dopo una settimana) ai casi di probabilitàclinica intermedia con ecografia negativa.31

L’utilizzo dei D-dimeri può essere cost-effective nella diagnostica di questi pazien-ti. Infatti, in caso di ecografia negativa inpresenza di una probabilità clinica di TVPmoderata o bassa, D-dimeri negativi esclu-dono una TVP senza necessità di ripetizio-ne dell’ecografia dopo una settimana;31 incaso però di probabilità clinica alta D-dime-ri negativi non consentono di escludereuna TVP e sono necessari ulteriori accer-tamenti. Va detto che l’utilità di eseguire iltest dei D-dimeri è sicuramente minore neipazienti ospedalizzati che in quelli ambu-latoriali in quanto nei primi il test risultamolto spesso alterato per motivi aspecifici,legati alla patologia di base, e piuttosto rara-mente si ottiene un risultato negativo chepossa essere utilizzato per il suo alto valo-re predittivo negativo.

Estrapolando dai dati della letteratura ecombinando insieme l’uso dei tre criterifondamentali (clinica, ecografia, D-dimeri)è possibile proporre alcuni differentiapprocci diagnostici che sono sembratiragionevoli ai componenti di questo grup-po di studio.

Va sottolineato che le diverse strategieriportate negli Allegati 1 e 2 possono por-tare a decisioni diverse in una piccola per-centuale di pazienti. Tuttavia non vi èattualmente motivo per preferirne una.

La diagnosi di recidiva di TVPSe un paziente sviluppa sintomi riferibili

a TVP nell’arto controlaterale rispetto aquello in cui ha sofferto in passato di unaTVP può essere applicata la stessa strategiadiagnostica raccomandata nei pazienti constoria negativa. In pazienti invece che han-no sintomi nello stesso arto di una pre-gressa TVP la conferma o esclusione di unepisodio trombotico è molto più difficile



ed ha tuttora ampi margini d’incertezza.Poiché infatti il trombo venoso tende a per-manere a lungo e l’esame CUS risulta anor-male in circa metà dei pazienti a distanza diun anno, la diagnosi di recidiva medianteCUS risulta problematica. La positività del-la CUS in assenza di un controllo prece-dente non può essere interpretata inmaniera univoca.32 Anche la flebografia, inassenza di esami precedenti, è relativa-mente poco affidabile poiché non sempreconsente di distinguere con sicurezza tratrombi vecchi e recenti. In presenza di pre-cedente adeguata documentazione eco-grafica è possibile utilizzare alcuni criteri.Il riscontro di incomprimibilità alla CUS diun segmento venoso in precedenza dimo-stratosi libero e completamente compri-mibile è da considerarsi diagnostico, maquesta condizione non è frequente. Unostudio33 ha dimostrato che l’aumento di 2mm di diametro di un residuo trombotico– rispetto ad un precedente esame – a cari-co di una vena femorale o poplitea inte-ressate da una precedente TVP è diagno-stico (sensibilità e specificità del 100%); masuccessivi studi hanno confermato soloparzialmente questi risultati. Molto recen-temente Prandoni e coll.34 hanno confer-mato con uno studio prospettico, effettua-to in soggetti con sospetta recidiva omola-terale, che è una procedura sicura evitarel’anticoagulazione quando la CUS dimostridiametri residui del trombo stabili o miglio-rati.

In caso di negatività del test dei D-dime-ri associata a una CUS negativa, è possibileescludere la diagnosi di recidiva di TVP,mentre, in caso di positività, occorre pro-cedere con ulteriori, opportune indaginidiagnostiche. Il valore della determinazio-ne dei D-dimeri è comunque da considera-re in relazione alla tempestività del con-trollo rispetto all’insorgenza dei sintomi,all’esito della CUS e in particolare alla sta-bilità o all’aumento del diametro residuodel trombo alla compressione rispetto alcontrollo precedente.

La strategia diagnostica attualmente piùraccomandabile in pazienti con sospettarecidiva omolaterale è riportata nell’Alle-gato 3.

Pazienti asintomatici ad alto rischioLo screening dei pazienti asintomatici si

pone generalmente nelle condizioni di piùalto rischio quali ad esempio nei soggettisottoposti ad interventi ortopedici mag-giori sull’anca o sull’arto inferiore. In que-sti pazienti la trombosi è spesso piccola enon-occlusiva e ciò rende la pletismografiaad impedenza del tutto poco sensibile. L’e-co-colorDoppler può dare risultati miglio-ri; tuttavia l’accuratezza di questa indaginein tale situazione clinica rimane da stabili-re. D’altra parte, lo screening con flebo-grafia non è proponibile routinariamente.

Deve però essere precisato che il proce-dere ad effettuare indagini per dimostrareod escludere una eventuale trombosi veno-sa in pazienti asintomatici ad alto rischio ègiustificato esclusivamente per eseguirestudi clinici controllati al fine di verificarel’incidenza di TVP nelle varie condizioni el’efficacia delle misure profilattiche appli-cate. L’approccio validato e utilizzato fino-ra è quello di escludere o confermare laTVP (sia prossimale che distale) unica-mente sulla base della flebografia bilatera-le a tempi stabiliti in base all’andamentodel rischio e della profilassi effettuata. Lanecessità di ricorrere alla flebografia si basasul fatto che in queste condizioni clinichela probabilità di una CUS falsamente nega-tiva è troppo elevata per essere accettabi-le ed inoltre il test dei D-dimeri è così spes-so alterato da risultare praticamente nonutilizzabile per escludere la TVP.

Donne in gravidanza con sospettatrombosi venosa

L’unico approccio diagnostico valutatorigorosamente in questa condizione clinicaè la pletismografia a impedenza condotta inmaniera seriale (esami ripetuti nel corso digiorni successivi).35 Tuttavia si tratta di unesame sostanzialmente obsoleto. L’ultraso-nografia è stata applicata in una larga seriedi donne in gravidanza (sintomatiche enon), ma senza controlli e una validazionediagnostica.36 L’ecotomografia venosa seria-le, condotta con strumentazione appro-priata (sonde idonee alla esplorazione del-le vene iliache e della cava nell’addome), èplausibilmente altrettanto valida, e resta l’u-nico esame raccomandato.37



Va sottolineato il carattere di linee-guidadegli algoritmi proposti (non di protocollirigidi), che richiedono di essere riconside-rati criticamente di volta in volta, tenendoconto delle condizioni locali (accessibilitàe affidabilità delle singole diagnostiche), edei fattori individuali legati alle pazienti.VALUTAZIONE DEI COSTI DELLE DIVERSESTRATEGIE PER LA DIAGNOSI DELLA TVPDEGLI ARTI INFERIORI IN PAZIENTI AMBU-LATORIALI SINTOMATICI

Ai fini della presente trattazione sonoconsiderati esclusivamente i costi stretta-mente legati alle procedure diagnostiche.Non sono esaminati end-point diversi, qua-li i costi di eventuali terapie prescrittedurante le fasi diagnostiche, quelli relativial trattamento della TVP dopo la diagnosi odi sue complicanze o di altri effetti colla-terali. Non sono inoltre considerati i costiprevedibili dovuti alle patologie indotte damancata, o non tempestiva o errata dia-gnosi di TVP (quali ad esempio l’EP e le sueconseguenze anche fatali, le recidive diTVP e la sindrome post-trombotica).

Costo-efficaciaIl calcolo del costo delle diverse proce-

dure diagnostiche è stato realizzato utiliz-zando il Tariffario Paganti del Policlinico S.Orsola-Malpighi di Bologna in vigore nelfebbraio 2003 (vedi Tabella 2.2). Si è rite-

nuto che le tariffe paganti siano compren-sive di tutti i costi che possono concorrereal costo globale (personale, apparecchiatu-re, laboratorio, materiale di consumo, ecc.).Come criterio di valutazione dell’efficaciadelle varie procedure è stata presa in con-siderazione la corretta identificazione diuna TVP delle vene prossimali senza pren-dere in considerazione la presenza o menodi una trombosi limitata alle vene distali delpolpaccio.8

Sia i costi che l’efficacia sono stati calco-lati rispetto ad un campione ipotetico di100 pazienti con sospetta TVP di un arto



Tabella 2.2. Costi riportati nel Tariffario Paganti del Poli-clinico S. Orsola-Malpighi, Bologna, attivo al Febbraio2003

Test Euro

Esami preliminari per flebografia (totale) 61,46Azotemia 1,81Es. Urine 3,10Creatinina 1,81Elettroforesi delle proteine 6,71Bilirubina 3,10Gamma-GT 1,81Emocromo 5,68T3 12,91T4 12,91ECG 11,62Flebografia 361,52Visita angiologica 16,53Ecotomografia venosa CUS 43,90D-dimeri 20,66

Tabella 2.3.

Test Durata (min.)

Flebografia 90CUS 15Visita Angiologica mirata 10Esecuzione prelievo ematico per D-dimeri 5

Tabella 2.4. Flebografia: costi e tempi.

Costo Euro Tempi (min.)

Esami preliminari × 100 6145,84 0Visita Angiologica × 100 1652,66 1000Flebografia × 100 36151,98 9000non valida in 7 casi (CUS) 307,29 105Totale 44257,77 10105

Efficacia: identificati 35 pazienti con TVP = 25 prossimali e 10 distali; di questiultimi prevedibilmente solo 2 sarebbero diventati prossimali. Rapporto costo/effi-cacia = 44257,77 Euro/27 TVP prossimali Costo per 1 diagnosi corretta =1639,18 Euro. Tempo totale impiegato per 100 pazienti = 10105 min.

Tabella 2.5. CUS e pazienti negativi al 1° controllo:costi e tempi.


1° Visita angiologica × 100 1652,66 10001° CUS × 100 4389,88 15002° Visita angiologica × 72 1189,92 7202° CUS × 72 3160,72 1080Flebografia × 3 1084,56 270Esami preliminari × 3 184,37 0Totale 11662,11 4570

Efficacia: identificati 27 pazienti con TVP prossimali.Rapporto costo/efficacia = 11662,11 Euro/27 TVP prossimaliCosto per 1 diagnosi corretta = 431,93 Euro. Tempo totale impiegato per 100pazienti = 4570 min.

inferiore, tra i quali 25 risultano affetti daTVP prossimale4 e 10 da TVP distale38 dicui solo 2 risalgono entro 7 giorni diven-tando prossimali.

In considerazione del numero potenzial-mente elevato di persone da esaminare edel conseguente carico di lavoro per lestrutture sanitarie si è anche voluto dare unavalutazione dei tempi parziali e globali medinecessari per la realizzazione delle diverseprocedure diagnostiche. I tempi medi adot-tati sono stati ricavati analizzando l’espe-rienza dell’Ambulatorio per le UrgenzeVascolari della Divisione di Angiologia eCoagulazione del Policlinico S. Orsola-Mal-pighi, Bologna e sono riportati nella Tabel-la 2.3.

I tempi includono la preparazione delpaziente e la refertazione dei risultati.

Costo delle strategie diagno-stiche per pazienti ambulatoria-li sintomatici

Flebografia. Sebbene improponibilecome test di screening, specie consideran-do che prevedibilmente due terzi deipazienti esaminati non risulterebbero affet-ti da TVP, si riportano i calcoli a scopo indi-cativo nella Tabella 2.4.

CUS e controllo dopo 7 giornidei soggetti risultati negativi alprimo controllo. Si prevede di diagno-sticare tutti i 25 casi di TVP prossimale al 1°esame (ciò per semplicità in quanto su 100pazienti sintomatici si può calcolare chesfugga 1/3 di caso) ed inoltre i 2 casi di pros-simalizzazione al 2° esame; in 3 casi la CUSnon sarebbe tecnicamente valida e per que-sti si ipotizza di eseguire una flebografia eche l’esito sia normale (Tabella 2.5).

CUS ed esecuzione dei D-dime-ri nei pazienti con CUS negativa;ripetizione della CUS dopo 7giorni nei pazienti con D-dimerialterati al 1° esame. L’efficacia dia-gnostica della CUS al 1° e al 2° esame ècome per la strategia 2; differiscono i cri-teri per la selezione dei pazienti da riesa-minare dopo 7 giorni. I risultati di questastrategia variano a seconda della sensibilitàe specificità del metodo impiegato permisurare i D-dimeri (Tabella 2.6).

Utilizzando i dati disponibili in letteratu-ra circa la positività dei D-dimeri neipazienti sospetti27,39 si può prevedere che iD-dimeri risulterebbero positivi in unnumero di casi variabile tra 13 e 26 (per ilcalcolo consideriamo un valore medio di20).

CUS e valutazione della proba-bilità clinica; ripetizione dellaCUS dopo 7 giorni nei pazienti aintermedia e alta probabilità al1° esame. L’efficacia diagnostica dellaCUS al 1° e al 2° esame è come per la stra-tegia 2; differiscono i criteri per la selezio-ne dei pazienti da riesaminare dopo 7 gior-



Tabella 2.6. CUS ed esecuzione dei D-dimeri: costi etempi.


Costo Euro Tempi (min.)1° Visita angiologica × 100 1652,66 10001° CUS × 100 4389,88 1500Flebografia × 3 1084,56 270Esami preliminari × 3 184,37 0Test D-dimeri × 72 1487,40 0Tempo per prelievo 0 3602° Visita angiologica × 20 330,53 2002° CUS × 20 877,98 300Totale 10007,38 3630

Efficacia: identificati 27 pazienti con TVP prossimali.Rapporto costo/efficacia = 10007,38 Euro / 27 TVP prossimali Costo per 1 diagnosi corretta = 370,64 Euro.Tempo totale impiegato per 100 pazienti = 3630 min.

Tabella 2.7. CUS e pazienti ad alta probabilità: costi etempi.


1° Visita angiologica × 100 1652,66 10001° CUS × 100 4389,88 1500Flebografia × 3 1084,56 270Esami preliminari × 3 184,37 02° Visita angiologica × 25 413,17 2502° CUS × 25 1097,47 375Totale 8822,11 3395

Efficacia: identificati 27 pazienti con TVP prossimali.Rapporto costo/efficacia = 8822,11 Euro/ 27 TVP prossimali .Costo per 1 diagnosi corretta = 326,74 Euro.Tempo totale impiegato per 100 pazienti = 3395 min.

ni (Tabella 2.7). Dai dati disponibili nella

letteratura e con i criteri sopra menziona-

ti5 si può ritenere che circa il 55% dei

pazienti rientrino nella categoria a bassa

probabilità e i rimanenti 45% nelle catego-

rie ad intermedia o alta probabilità. Poiché

la CUS al 1° esame viene eseguita su tutti i

pazienti, si può presumere che molti dei

25 che risultano immediatamente CUS

positivi appartengano alla categoria a inter-

media/alta probabilità. Calcolando in un

numero di 20 questi casi, rimangono da rie-

saminare 25 pazienti, in quanto aventi CUS

negativa ma con intermedia/alta probabi-

lità clinica.

TVP DEGLI ARTI SUPERIORI

La trombosi dell’arto superiore (TVAS)rappresenta circa il 2-5% di tutte le trom-bosi. Coinvolge di regola la vena ascellaree la vena succlavia fino al suo ingresso neltorace, con varia estensione delle vene piùdistali dell’arto superiore e delle venesuperficiali. L’incidenza maggiore si osser-va nei portatori di cateteri venosi centrali(fino al 28% dei casi).40 Tra le cause di TVASspontanee è da segnalare la compressionea livello costo-clavicolare, uno degli ele-menti che costituiscono lo stretto toracicosuperiore, e che non raramente è sede dianomalie anatomiche. Alcuni casi di TVASinsorgono in rapporto a sforzi fisici, e que-ste trombosi da sforzo colpiscono preva-lentemente l’arto dominante in soggettigiovani (70% della totalità dei casi). Tipica-mente, in questo tipo di soggetti i movi-menti di abduzione del braccio provocano(o accentuano) la compressione della venasucclavia (ma anche dell’arteria e del ples-so nervoso) al passaggio costo-clavicolare,lesionandone le pareti; in occasione di atti-vità fisica particolarmente intensa questasituazione può sfociare in una trombosi.Tuttavia, non sempre è riconoscibile que-sta sequenza di eventi, e la trombosi puòinsorgere in maniera apparentemente deltutto spontanea.

La TVAS viene generalmente consideratabenigna, ma in realtà si complica frequen-temente con EP e con sequele persistentiall’arto superiore (edema cronico).41 L’in-cidenza di EP sintomatiche riportata in let-teratura oscilla fra 4 e 12%, e risulta più altain casistiche di pazienti affetti da neoplasiee di portatori di cateteri. In molte casisti-che le trombosi da catetere venoso centra-le, pace-maker ed alimentazione parente-rale totale sono le cause più frequenti diTVAS. Fra le cause note vi sono infine lecompressioni linfonodali e le infiltrazionineoplastiche.

Il riconoscimento clinico della TVAS ègeneralmente più agevole di quello dellaTVP degli arti inferiori: edema e cianosi delbraccio, affaticamento e senso di pesantez-za dell’arto dopo un breve esercizio fisico,comparsa di un reticolo venoso nella regio-ne della spalla (collaterali compensatorie),talora riscontro di una vena ascellare turgi-



da e incomprimibile, orientano decisamen-te verso la diagnosi di TVAS. Nondimeno,anche in questo caso il sospetto clinico devesempre essere confermato da una indaginestrumentale, prima di iniziare un tratta-mento. Va inoltre considerato che alcunipazienti con TVAS permangono asintomati-ci, e ciò in rapporto al rapido instaurarsi dicircoli collaterali. Anche la presenza di unasottostante condizione di sindrome dellostretto toracico richiede una conferma stru-mentale, che tuttavia può essere eseguitasolo a trombosi risolta.

Uno studio recente42 ha confermato chel’ultrasonografia (nella modalità CUS e eco-color-Doppler) costituisce l’esame di primascelta. Diversi studi hanno evidenziato ele-vati valori di sensibilità e specificità dellametodica (sensibilità 96-100%, specificitàdel 93-96%). Il criterio diagnostico princi-pale è dato dall’incomprimibilità della venaesaminata; tale manovra può però risultaredifficoltosa nel tratto distale delle vene suc-clavie; risultano allora preziosi segni indi-retti come la visualizzazione del trombo el’assenza di segnale Doppler spontaneo eprovocato da manovre di compressione

La flebografia ha ruolo di conferma dia-gnostica in caso di reperti dubbi forniti daitest non invasivi e quando si documenti unatrombosi della vena anonima o della venacava superiore, per necessità di dettaglioanatomico finalizzato ad un planning chi-rurgico.

Come per gli arti inferiori, anche in que-sto distretto molto promettenti sono laangio-TC spirale e la angio-RM, in gradoanche di determinare la presenza della even-tuale patologia causale (neoplasie, strettotoracico); non disponiamo di studi di vali-dazione. La flebografia è particolarmenteindicata nelle rare situazioni trattate conterapia trombolitica, per monitorare l’effet-to e la completa risoluzione del quadro.

TROMBOSI CAVALE La trombosi della vena cava inferiore può

costituire il risultato dell’estensione prossi-male di trombi inizialmente localizzati lun-go gli assi venosi profondi degli arti inferio-ri o delle vene pelviche, oppure essere unevento autoctono, isolato, in molti casi asso-ciato a patologia neoplastica (tumori retro-

peritoneali, in particolare di origine renale). Sebbene talvolta l’esame clinico possa

risultare fuorviante ai fini diagnostici, a cau-sa della non infrequente asintomaticità opaucisintomaticità della trombosi, il quadroclinico è spesso molto suggestivo e caratte-rizzato, nelle forme conclamate, dalla pre-senza di edema massivo bilaterale degli artiinferiori, talora accompagnato da edema deigenitali esterni ed ascite, dolore addomina-le, disturbi di minzione e defecazione, con-trattura dello psoas. Raramente la trombosipuò estendersi cranialmente fino ad inte-ressare l’atrio destro. Possibile, ma raro, ilmanifestarsi di una sindrome di Budd-Chia-ri, ove risulti interessato il segmento cavalein corrispondenza dello sbocco delle venesovraepatiche. Frequente, invece, l’esordioclinico direttamente con i segni ed i sinto-mi di una EP.

La diagnostica strumentale può avvalersi,in prima istanza, della metodica eco-color-Doppler, anche se alcuni Autori, hanno sot-tolineato una sottostima delle alterazionicavali da parte degli esami ultrasonografici.Criteri fondamentali di diagnosi ultrasono-grafica per la TVP cavale sono i seguenti:1. materiale iperecogeno che occupa inte-

ramente il lume vasale;2. aumento delle dimensioni e deformazio-

ne del profilo longitudinale e trasversaledel vaso;

3. assenza o riduzione delle velocimetrievenose;

4. assenza della mobilità spontanea dellepareti vasali.

Nella maggior parte dei pazienti non èpossibile esercitare una compressione dellavena cava mediante sonda, per cui la non-comprimibilità del vaso non rappresenta uncriterio diagnostico

Non vi sono, a tuttoggi, dati sufficienti asostegno della validazione della metodicaeco-color-Doppler, come mezzo di diagnosidefinitiva.

La cavografia superiore ed inferiore rap-presentano anche le fasi finali delle flebo-grafie degli arti: se condotte con sufficientequantità di mezzo di contrasto, queste con-sentono una buona opacizzazione dellavena cava superiore ed inferiore.

La TC spirale con mezzo di contrasto



(angio-TC) permette uno studio adeguatodell’asse iliaco-cavale, e si pone pertantocome valida alternativa alla cavografia. Que-sta metodica consente di visualizzare con-testualmente gli organi endoaddominali. Perquesto, in caso di malattia neoplastica, laangio-TC va considerata esame di primascelta.

I recenti sviluppi della RM hanno resoquesta metodica una valida alternativarispetto alla cavografia tradizionale, speciein presenza di trombosi neoplastiche, oquando sia necessario avere informazionisulla fase evolutiva della trombosi.

TROMBOSI VENOSA CEREBRALELa trombosi localizzata alle vene cerebrali

è un evento raro, ma dalle conseguenze cli-niche rilevanti. La sintomatologia includecefalea, disturbi motori e/o sensitivi, disfa-gia, perdita di conoscenza o disturbi dellostato di coscienza. In circa il 70% dei casiinsorge in concomitanza con un eventoscatenante (infezioni, traumi, tumori,malattie autoimmuni) e spesso colpiscepazienti trombofilici.43 Vi è inoltre unaumento del rischio nelle donne in gravi-danza ed in quelle che assumono contrac-cettivi orali. La prognosi può essere severa,con una mortalità stimata tra il 5 ed il 30%.Pur in assenza di studi controllati circa laterapia ottimale, è opinione degli espertiche una pronta diagnosi ed un’adeguataterapia anticoagulante siano in grado diinfluenzare favorevolmente la prognosi inmodo rilevante.

La diagnosi può risultare complessa. Glistrumenti idonei a confermare un sospettoclinico sono: TC, angiografia, angiografiadigitalizzata per via endovenosa, RM edangio-RM. Pur in assenza di studi diretti diconfronto sull’accuratezza dei sopra citatistrumenti diagnostici, la RM è probabil-mente lo strumento diagnostico più accu-rato che presenta anche il vantaggio dellanon invasività.44

TROMBOSI PORTALELa trombosi portale o delle vene sovrae-

patiche è responsabile del 5-10% dei casi diipertensione portale nell’adulto. La storianaturale è poco conosciuta. Nella largamaggioranza dei pazienti la trombosi por-

tale avviene come complicanza della cir-rosi. Nei pazienti non tumorali e non cir-rotici, la trombosi portale è spesso asso-ciata a sindrome mieloproliferativa.45

Recentemente sono stati descritti numero-si casi di trombosi portale o delle venesovraepatiche in pazienti con stati trom-bofilici congeniti (carenze di antitrombina,proteina C ed S, fattore V Leiden, mutazio-ne della protrombina) o acquisiti (s. da anti-corpi antifosfolipidi, iperomocisteinemia).

L’eco-color-Doppler costituisce l’indagi-ne diagnostica più semplice ed economicaper lo studio del sistema venoso portale esovraepatico, ma richiede elevata espe-rienza dell’operatore. Se l’indagine risultapoco attendibile o inconclusiva, il com-pletamento diagnostico si può valere dellaTC con mezzo di contrasto o dell’angio-grafia del sistema portale.

RaccomandazioniI Medici Curanti e le Istituzioni

sanitarie devono essere sensi-bilizzati alla necessità che isoggetti che sviluppano sintomicompatibili con una TVP sianoavviati con urgenza ad un iterdiagnostico adeguato al fine diaccertare la presenza o meno ditale patologia. Questo è il pre-supposto indispensabile perchésia possibile instaurare tempe-stivamente una terapia anticoa-gulante efficace e capace diridurre la morbosità e la morta-lità associate all’evento trom-botico acuto, l’incidenza direcidive e le sequele a distanza.Anche se la diagnosi clinica di

TVP degli arti inferiori è di persé inaffidabile, la valutazionedella probabilità clinica secondocriteri standardizzati (vediTabella 2.1) è raccomandata alfine di programmare il successi-vo iter diagnostico.L’ultrasonografia va conside-

rata la metodica diagnostica diprima scelta per la diagnosi del-la TVP prossimale nel pazientesintomatico. Il criterio diagno-stico è la incomprimibilità delle



vene (CUS).L’esplorazione estensiva delle

vene (a includere le vene iliachenell’addome e le vene sottopo-plitee), di per sé sempre racco-mandabile, non è sempre neces-saria e può essere sostituita dauna modalità semplificata, chetuttavia richiede, in caso di pri-mo esame negativo, la integra-zione con informazioni aggiun-tive. Prima di escludere una diagno-

si di TVP prossimale è comun-que necessario ricorrere a inda-gini aggiuntive. Di fronte al sospetto clinico e

alla impossibilità di escludereuna TVP distale è necessarioripetere l’esame ultrasonografi-co a distanza di 5-7 giorni, perdiagnosticare tempestivamenteuna sua eventuale progressioneprossimale.In caso di esami dubbi o

discordanti, bisogna prendere inconsiderazione metodiche dia-gnostiche alternative.L’ultrasonografia non è accu-

rata nei pazienti asintomatici,anche se ad alto rischio.La flebografia resta l’esame di

riferimento, ma per i diversi pro-blemi connessi con la sua esecu-zione è da eseguire solo in par-ticolari situazioni, in assenza dialternative ragionevoli, e in basead un rapporto rischi/beneficiaccettabile.Indicazioni elettive alla flebo-

grafia sono: –necessità di discriminare risul-tati dubbi o discordanti;

–diagnosi di recidiva in casiselezionati;

–situazioni di particolare com-plessità clinica (quadri malfor-mativi, compressioni vasali abestrinseco, monitoraggiotrombolisi).

Sia la TC che la RM rappresen-tano una valida alternativa alla

ultrasonografia per tutte le TVP(sia prossimali che distali) ecostituiscono le indagini di ele-zione in caso di sospette trom-bosi isolate delle vene pelviche.Per un’ottimale utilizzazione

del dosaggio dei D-dimeri nell’i-ter diagnostico della TVP il testdeve essere applicato con iseguenti criteri: –utilizzare metodi sensibili eper i quali siano disponibilivalori di cut-off specificata-mente determinati in studi cli-nici su pazienti ambulatorialicon sospetto di TVP;

–esaminare pazienti ambulato-riali che già presentino sintomiriferibili a TVP e nei quali siagià stato attentamente valu-tato il grado di sospetto clini-co;

–eseguire il test in associazionecon un metodo di indaginevascolare non invasiva;

–non dare peso ad un risultatonegativo quando la probabilitàclinica sia di grado elevato oquando l’intervallo di tempotra insorgenza dei sintomi econtrollo di laboratorio siasuperiore a 7-10 giorni o trat-tamenti anticoagulanti sianogià stati avviati da giorni.

La diagnosi di TVP non puòessere esclusa sulla base dellasola assenza di segni e/o sinto-mi pertinenti.Nel raccogliere e riportare i

dati relativi ai pazienti con dia-gnosi di TVP presunta o accer-tata va esplicitata la presenzadi una serie di condizioni al finedi rendere possibile la definizio-ne del rischio di malattia. Nellaquantificazione del rischiotrombotico al fine di esprimerela probabilità clinica di TVP van-no adottati criteri standardiz-zati (Tabella 2.1). La diagnosi di TVP deve esse-

re sempre confermata da un





Allegato 1. 1° Flow-chart per la diagnosi di TVP in pazienti ambulatoriali sintomatici.

*Flebografia se disponibile o altre indagini disponibili incluso un controllo eco-Doppler; °tale sospetto si basa su: arto gonfio, dolore alla regio-ne del fianco e/o glutea, gravidanza in corso.



Allegato 1. 2° Flow-chart per la diagnosi di TVP in pazienti ambulatoriali sintomatici. Caratteristica di questo approccioè di riservare l’approfondimento di indagini solo ai casi nei quali probabilità pre-test, CUS e D-dimeri sono in qualchemodo discordanti (con decisione comunque individualizzata), eccettuati i pazienti con probabilità pre-test intermedia,nei quali la discordanza viene risolta ripetendo la CUS dopo 5-7 giorni. Nei casi di probabilità pre-test bassa e CUS nega-tiva, e probabilità pre-test alta o intermedia e CUS positiva, la determinazione dei D-dimeri risulta superflua.



Allegato 2. 1° Flow-chart per diagnosi diTVP in pazienti ospe-dalizzati sintomatici.

Allegato 2. 2°Flow-chart per diagnosi di TVP in pazienti ospedalizzati sintomatici. Va precisato che nei pazienti ospe-dalizzati, sia sintomatici che ad alto rischio di TVP, la determinazione dei D-dimeri è spesso di utilità limitata, in quan-to in questi pazienti il test risulta molto spesso alterato (il più delle volte per motivi aspecifici) e solo raramente si ottie-ne un valore normale. In quest’ultimo caso il test è utilizzabile per il suo valore predittivo negativo, in particolare se asso-ciato ad una bassa probabilità clinica.



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esame strumentale (in primabattuta l’ecografia).La combinazione di probabilità

clinica, US e D-dimeri è racco-mandata nell’approccio diagno-stico alla TVP (vedi allegati1,2,3).L’ecografia rappresenta l’esa-

me di prima scelta per la dia-gnosi di trombosi venosa del-l’arto superiore. La flebografiapuò trovare indicazione nei casidubbi.La diagnosi definitiva di trom-

bosi cavale si deve basare suangio-TC o RM, particolarmenteindicate in presenza di malattianeoplastica.L’eco-color-doppler può esse-

re considerato utile quale primoesame, soprattutto in presenzadi TVP degli arti inferiori, ma unesito normale non esclude ladiagnosi, soprattutto in presen-za di un forte sospetto clinico.L’uso della cavografia dovreb-

be essere limitata al planningchirurgico, in assenza di ade-guata strumentazione TC o RM.Pur in assenza di studi di con-

fronto con altre metodiche, laRM è il test diagnostico racco-mandato per la diagnosi ditrombosi venosa cerebrale.L’ecografia rappresenta il test

di primo impiego per la diagno-si di trombosi portale. La TC el’angiografia portale sono meto-diche di approfondimento.

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DIAGNOSI DI EMBOLIA POLMONARE

PREMESSA

L’embolia polmonare (EP) è la terza piùimportante causa di morte cardiovascolarenei paesi occidentali e la sua incidenzaannua è stata stimata in 60-70 casi per100.000 abitanti.1 L’EP è particolarmentefrequente nella popolazione ospedaliera.Nonostante la pronta disponibilità di presi-di diagnostici e terapeutici, la mortalità inquesto tipo di pazienti è notevole (17.5% atre mesi) ed è direttamente causata dall’EPin circa il 50% dei casi.2 Il precoce ricono-scimento di questa patologia è essenzialeper l’ottimizzazione del trattamento ed ilmiglioramento della prognosi.

ELEMENTI CLINICIElemento essenziale per la diagnosi di EP

è il sospetto clinico. Questo deriva dalla sin-tomatologia presentata dal paziente e tieneconto del rischio di tromboembolismovenoso dello stesso. Le manifestazioni clini-



che più comuni dell’EP sono la dispnea, latachipnea, la tachicardia, il dolore toracico,la tosse, l’ipotensione e l’emoftoe.

Lo shock, associato talvolta a perdita dicoscienza, è comune nelle forme di embo-lia massiva (riduzione flusso polmonare>50%) mentre i sintomi dell’infarto polmo-nare (tosse, dolore pleurico, emoftoe) sonoin genere associati ad emboli periferici dipiccole dimensioni. L’esordio clinico piùcomune è costituito da dispnea, tachicardiaed aumento della frequenza respiratoria.Poichè nella grande maggioranza dei casi laEP insorge quale complicazione di unatrombosi venosa profonda (TVP) localizzataagli arti inferiori, è importante ricercare glieventuali segni di una TVP in quella sede.Questi tuttavia sono assenti in molti pazien-ti con EP sintomatica. Nella diagnosi diffe-renziale della EP è opportuno considerarel’infarto del miocardio, lo scompenso car-diaco, le patologie infiammatorie di bron-chi, polmoni e pleura, l’ipertensione pol-monare primitiva, lo pneumotorace, l’ede-ma polmonare acuto, le neoplasie endoto-raciche, le patologie muscolari e costali e lecrisi di ansia.

La complessità della diagnosi differenzialee la mancanza di un test diagnostico sem-plice, non invasivo e sufficientemente accu-rato rendono indispensabile l’adozione diuna strategia diagnostica sicura, accessibilealla maggior parte delle strutture ospedalie-re e valida in termini di costo-efficacia.

Punto di partenza del percorso diagnosti-co è la valutazione della probabilità clinicadi EP. Questa deve essere oggetto di attentavalutazione prima di ricorrere agli esamiche consentono la visualizzazione direttadell’embolo e quindi la diagnosi di certezza.La stima della probabilità clinica pre-testconsente sia di limitare l’uso di esami com-plessi sia di migliorare l’interpretazione diquesti. I quadri clinici possono essere rico-nosciuti ad alta, bassa e intermedia proba-bilità utilizzando sistemi semplificati a pun-teggio. Il più utilizzato è il metodo di Wells3,4

riportato nella Tabella 3.1.

Tabella 3.1 Valutazione della probabilità clinica per la dia-gnosi di EP.

Caratteristica clinica Punteggio

Segni e/o sintomi di trombosi venosa profonda 3

Embolia polmonare più o ugualmente probabilerispetto ad altra diagnosi 3

Immobilizzazione per piu di tre giorni o interventochirurgico nelle precedenti 4 settimane 1.5

Precedente trombosi venosa o embolia polmonare 1.5

Frequenza cardiaca > 100/min 1.5

Emoftoe 1

Neoplasia attiva (in corso di trattamento otrattata negli ultimi 6 mesi o in trattamentopalliativo) 1

Valutazione conclusivaProbabilità alta > punti 6; intermedia punti 2-6;bassa < 2 punti

In un vasto studio eseguito in pazienti consospetta EP la ripartizione dei soggetti nel-le categorie di probabilità bassa, intermediae alta era del 40, 53 e 7%, rispettivamente.La prevalenza di EP, nello stesso studio, risul-tava pari al 4, 21 e 67%.4

L’utilità della valutazione della probabilitàclinica prima dell’esecuzione di ulterioriesami diagnostici è stata confermata da stu-di eseguiti utilizzando metodi diversi, alcu-ni dei quali basati, oltre che su dati clinici,anche su dati di laboratorio e strumentali.5,6

Valutazioni della probabilità clinica menoformali e affidate unicamente al globale giu-dizio clinico, se eseguite da medici esperti,possono dare risultati altrettanto soddisfa-centi.7

ESAMI DIAGNOSTICI DI I LIVELLO

D-DIMERII D-dimeri sono prodotti di degradazione

della fibrina già stabilizzata dall’attività enzi-matica del fattore XIII. La loro presenza incircolo indica un’attivazione coagulativalocalizzata (ad es. trombosi arteriosa o trom-boembolismo venoso) o diffusa (ad es. coa-gulazione intravascolare associata a sepsi,neoplasie, traumi etc). Il principale ruolodel dosaggio dei D-dimeri nella diagnosi diEP è legato al loro alto valore predittivonegativo nei soggetti con probabilità clinica



bassa o intermedia.8-9 Nei soggetti con pro-babilità clinica elevata il dosaggio dei D-dimeri non è consigliabile in quanto valorinormali non consentono di escludere la dia-gnosi di EP.10 Le modalità di esecuzione deldosaggio dei D-dimeri e l’importanza di defi-nire accuratamente un cut-off per ogni labo-ratorio sono discusse nel capitolo dellatrombosi venosa.

RADIOGRAFIA DEL TORACELa radiografia del torace è un esame di

grande utilità soprattutto perché permettedi escludere alcune delle condizioni mor-bose con cui si pone la diagnosi differen-ziale. In un paziente con sintomi respirato-ri importanti la normalità del quadro radio-logico del torace (che si osserva in circa il50% dei pazienti con EP) rafforza il sospet-to diagnostico. Più raramente l’esame radio-logico è fortemente suggestivo dimostran-do alterazioni regionali del flusso o la cosid-detta immagine da amputazione di unramo dell’arteria polmonare creata da unadilatazione seguita da collabimento a valledell’embolo. Frequenti, nei pazienti conipertensione del piccolo circolo, la promi-nenza dell’ilo e la cardiomegalia. Talvoltapuò essere evidenziata la presenza di areepolmonari atelettasiche mentre le EP adevoluzione infartuale si presentano comeopacità a forma di cuneo adiacente al mar-gine pleurico spesso associate a versamen-to pleurico e ad innalzamento dell’emidia-framma.

ELETTROCARDIOGRAMMAL’esecuzione dell’elettrocardiogramma nei

pazienti con sospetta EP è utile per esclu-dere la presenza di un infarto del miocar-dio. Nei pazienti con EP, l’ECG è frequente-mente normale o dimostra anomalie nonspecifiche del segmento ST o dell’onda T.12

Nelle EP in cui la riduzione del flusso pol-monare è maggiore del 30 % vi è in genereun’ipertensione del piccolo circolo e questadetermina alterazioni elettrocardiografichesuggestive quali: blocco di branca dx par-ziale o completo, inversione dell’onda T nel-le derivazioni precordiali, in III e aVF, Qs inIII e aVF ma non in II, spostamento dellazona di transizione in V5, asse elettrico >90° o non determinabile, S in I e aVF. La clas-

sica associazione S1 Q3 T3 (onda S in D1,onda Q in D3 ed inversione dell’onda T inD3) è presente in circa la metà dei pazienticon embolia massiva. Circa il 75% deipazienti con ipertensione polmonare pre-senta almeno tre dei segni di sovraccaricoventricolare destro sopra riportati.13 L’ese-cuzione dell’ECG è quindi utile anche per larapida identificazione per i pazienti consospetta ipertensione polmonare.

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI PER LAVISUALIZZAZIONE DIRETTADELL’EMBOLIA POLMONARE

ANGIOPNEUMOGRAFIAL’angiografia polmonare è stata sino a

qualche anno fa il gold standard nella dia-gnosi di EP così come la flebografia lo è sta-ta per la diagnosi di trombosi venosa profon-da. L’iniezione di mezzo di contrasto nel-l’arteria polmonare principale mediantecateterizzazione consente infatti la visualiz-zazione diretta dell’occlusione arteriosaresponsabile delle manifestazioni cliniche. Isegni tipici di embolia sono costituiti da unabrusca terminazione di un ramo dell’alberopolmonare e dalla presenza di difetti diriempimento. L’angiografia polmonare è unesame invasivo, costoso e non privo dirischi, soprattutto nei pazienti con iperten-sione polmonare, scompenso cardiacodestro e/o insufficienza respiratoria. Perqueste ragioni, dopo l’introduzione dellatomografia computerizzata (TC) spirale edella risonanza magnetica (RM), l’angiogra-fia polmonare trova indicazione quasi esclu-sivamente limitata ai pazienti candidati adembolectomie strumentali o a trombolisilocale.

SCINTIGRAFIA POLMONAREÈ stata per molti anni l’esame fondamen-

tale per la diagnosi di EP.La scintigrafia perfusionale viene esegui-

ta mediante somministrazione endovenosadi macroaggregati marcati che, arrestan-dosi nel letto circolatorio polmonare, con-sentono di valutare mediante scansioneesterna la distribuzione del flusso polmo-nare. I difetti di perfusione sono classifica-ti come piccoli, medi o grandi a secondache interessino rispettivamente meno del



25%, meno del 75% o più del 75% di unsegmento polmonare. La scintigrafia venti-latoria, che si esegue mediante inalazionedi gas marcato, consente di dimostrare laventilazione delle aree non perfuse (cosid-detto mismatch). L’estensione del difettodi perfusione, insieme al risultato dellaradiografia del torace e della scintigrafiaventilatoria, è stata utilizzata per definire laprobabilità diagnostica dei quadri scinti-grafici nel modo seguente:i) esclusione di EP: assenza di difetti di

perfusione.ii) probabilità molto bassa di EP: piccoli

difetti di perfusione con radiografia deltorace normale.

iii)bassa probabilità (< 20%) di EP: Difettimultipli senza mismatch o con ano-malie radiografiche più estese dei difet-ti, oppure più di 3 piccoli difetti conradiografia del torace normale.

iv)probabilità intermedia (20-79%) di EP:Difetto di perfusione medio-grande cono senza mismatch con torace normale;difetto di perfusione di qualunquedimensione associato ad addensamentonei campi inferiori; mismatch in corri-spondenza di versamento pleurico.

v) alta probabilità (> 80%) di EP: due o piùgrandi difetti con mismatch.

Queste definizioni, di recente, sono stateoggetto di ampia revisione e attualmentevi è una notevole discrepanza tra i criteriadottati dai diversi centri. D’altra parte, viè da un lato un’ indubbia necessità di stan-dardizzazione di questo test e dall’altro unacrescente perplessità sulla sua reale utilità.Pur essendo un esame di semplice esecu-zione è relativamente lungo e difficilmenteeseguibile in un paziente sofferente. Essorichiede inoltre attrezzature di cui non tut-te le strutture ospedaliere dispongono. Ilprincipale limite della scintigrafia polmo-nare consiste, tuttavia, nella sua insoddisfa-cente accuratezza diagnostica. Lo stessocontributo aggiuntivo della scintigrafia ven-tilatoria è stato riconsiderato criticamenteessendo quasi nullo nello studio PIOPED.14

E’ stato soprattutto ridimensionato il ruolodel cosiddetto mismatchperfusionale/ventilatorio quale cardine dia-gnostico della EP. Infatti circa il 30/40% dei

pazienti con un largo difetto di perfusioneed analogo difetto di ventilazione hannocomunque un’EP e, al contrario, alcuni sog-getti con discordanza ventilazione-perfu-sione, soprattutto se questa è subsegmen-tale, non hanno un’EP.15 Attualmente lascintigrafia ventilatoria è eseguita semprepiù raramente e la stessa scintigrafia perfu-sionale trova indicazioni abbastanza limita-te dato che i quadri scintigrafici di alta pro-babilità diagnostica si riscontrano in menodel 50% dei pazienti con EP. Una significa-tiva minoranza di questi pazienti non han-no un’EP. I quadri scintigrafici con proba-bilità intermedia o bassa, oltre che non con-sentire l’esclusione della diagnosi, si pre-stano a significative discordanze interpre-tative.

I limiti diagnostici della scintigrafia pol-monare e soprattutto il diffondersi di alter-native diagnostiche più valide e rapide qua-li la TC e la RM hanno progressivamentelimitato l’uso della scintigrafia polmonare.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATALa tomografia computerizzata (TC) spira-

le, che ha ormai completamente sostituitol’apparecchiatura tradizionale, permette lavisualizzazione diretta dell’embolo dopoiniezione di mezzo di contrasto. Le appa-recchiature TC più moderne consentonol’acquisizione, in brevissimo tempo (0.4-0.5 sec), di più sezioni e minimizzano gliartefatti classici della TC generati dal movi-mento del paziente e dagli atti respirato-ri.16 Con queste apparecchiature l’esame èquindi eseguibile anche nel paziente sof-ferente ed intensamente dispnoico, è dibreve durata ed ha una sensibilità e unaspecificità molto elevate. Con adeguataopacizzazione dei vasi polmonari possonoessere evidenziati dei difetti di riempi-mento endoluminali anche parziali. Nume-rosi studi documentano il crescente impie-go della TC e suggeriscono la possibilitàche questa tecnica, in mani esperte, possasostituire l’angiografia polmonare comegold standard diagnostico. In un recentestudio Van Strjen e coll.17 utilizzando la TCcome test di prima linea in 502 pazienticon sospetta EP, hanno osservato duranteil follow-up, una sola EP non fatale tra i 248pazienti in cui la TC era risultata negativa.



RISONANZA MAGNETICALa Risonanza Magnetica (RM) permette

la visualizzazione dell’embolo senza lanecessità di iniettare mezzi di contrastoionici o iodati. E’ perciò indicata, in alter-nativa alla TC, nei pazienti in cui l’uso delcontrasto è controindicato. A sua volta laRM non è eseguibile nei portatori di pace-maker. La RM è un esame relativamentelungo e spesso mal tollerato nei pazientisofferenti. L’embolo appare, nelle immagi-ni pesate in T1, come segnale iperintensoall’interno di strutture vascolari nere pervuoto da flusso.

ALTRI ESAMI

ECOGRAFIA VENOSA DEGLI ARTI INFERIORIPoiché il 70% dei pazienti con EP accer-

tata ha una TVP prossimale, l’ecografiavenosa con test di compressione è stata lar-gamente utilizzata soprattutto nei pazienticon quadro scintigrafico polmonare nondiagnostico. Con la crescente utilizzazionedella TC, il possibile contributo diagnosti-co della ecografia venosa è stato ridimen-sionato. Ciò anche in considerazione delfatto che in una percentuale relativamenteelevata di pazienti con EP non vi è unatrombosi venosa ecograficamente dimo-strabile.18



Note: A seconda dell'organizzazione locale l'ecografia venosa può essere anche eseguita in una fase diversaIn caso di sospetta disfunzione ventricolare dx eseguire ecocardiogrammaNei casi con TC dubbia considerare la possibilità di eseguire uno studio RMPrima di eseguire l'angiografia può essere deciso di sottoporre il paziente a scintigrafia polmonare(per le decisioni relative vedi allegato 2).

Allegato 1. 1° algoritmo diagnostico per l’embolia polmonare.



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.

ECOCARDIOGRAMMAE’ un esame che permette di valutare la

funzione ventricolare dx e che raramenteconsente la visualizzazione diretta dell’em-bolo. Trova indicazione nei pazienti consegni elettrocardiografici suggestivi di iper-tensione del piccolo circolo e soprattuttonei pazienti critici in cui ad una probabilitàclinica elevata si associa un indice di shock(frequenza/pressione sistolica >/=1).19

I segni ecocardiografici di disfunzioneventricolare dx sono la dilatazione e/o l’i-pocinesia ventricolare dx, l’insufficienzadella tricuspide, la dilatazione dell’arteriapolmonare, l’alterata motilità del setto e ilmancato collabimento della vena cava infe-riore durante l’inspirazione.

Il rapido riconoscimento dei pazienti condisfunzione ventricolare dx è utile per lapossibile indicazione, in questo gruppo dipazienti, di una strategia terapeutica piùaggressiva (v. terapia dell’embolia polmo-nare).

DOSAGGIO DELLA TROPONINAUn aumento dei livelli plasmatici di Tro-

ponina I è stato riportato nei casi di EP mas-siva.20 Questo dato può essere di ausilio dia-gnostico per orientare le scelte terapeuti-che ed avere, inoltre, un possibile signifi-cato prognostico. Al momento, tuttavia, l’u-tilità clinica di questo dosaggio è ancoraincerta.

GASEMOMETRIA ARTERIOSA La gasemometria arteriosa è di frequente

impiego ma di scarsa utilità reale poichéun’ipossiemia è abbastanza incostante nel-la EP e può, d’altra parte, essere presentein molte altre situazioni cliniche che pos-sono simulare una EP.21 Solo negli episodimassivi la ipossiemia è presente e costan-temente associata ad ipocapnia.

STRATEGIA DIAGNOSTICARACCOMANDATA

La diagnosi di certezza di EP e l’esclusio-ne di questa patologia possono essere,come abbiamo visto, accuratamente ese-guite mediante utilizzazione della TC spi-rale.

Appare tuttavia irrealistico proporre l’e-secuzione della TC in tutti i casi sospetti diEP mentre questa tecnica può essere razio-nalmente utilizzata in alternativa alla scin-tigrafia ed all’angiografia polmonare in unastrategia che integri la diagnostica perimmagini con il calcolo della probabilitàclinica e il dosaggio dei D-dimeri. In recen-te studio è stato utilizzato un algoritmo dia-gnostico basato sulla valutazione della pro-babilità clinica e dei D-dimeri in 202pazienti con sospetta EP.7 In 64 soggetti(32%) la diagnosi di EP poteva essere esclu-sa in base all’associazione di una probabi-lità clinica bassa o intermedia con la nor-malità dei D-dimeri mentre l’utilizzazionedella scintigrafia perfusionale e, nei casidubbi, dell’ecografia venosa e dell’angio-grafia polmonare consentiva la diagnosi ditromboembolismo venoso in 59 dei 138pazienti con probabilità clinica elevata ocon aumento dei D-dimeri. I centri in cui laTC può essere effettuata con apparecchia-tura idonea possono dunque utilizzare unalgoritmo diagnostico semplice basato sul-la esecuzione della TC nei casi con proba-bilità clinica intermedia/elevata o con valo-ri aumentati di D-dimeri secondo lo sche-ma riportato nell’allegato 1. L’algoritmoprevede i) la valutazione della probabilitàclinica; ii) l’esecuzione di esami di I livello,in particolare dei D-dimeri e iii) la dimo-strazione diretta dell’embolia polmonaremediante TC o, in alternativa, RM solo neicasi dubbi. I centri che non dispongono diapparecchiature adeguate per l’esecuzionedi questi esami possono eseguire la scinti-grafia polmonare, ma si tratta di una eve-nienza sempre meno probabile.

Secondo alcuni membri del gruppo distudio, in Centri dotati di Medicina Nuclea-re è possibile comunque utilizzare un algo-ritmo diagnostico che impiega la scintigra-fia polmonare perfusionale come primotest strumentale in luogo della TC spiraleriservando quest'ultima ad una diagnosticadi secondo livello in caso di risultato nonconclusivo (allegato 2).

I pazienti critici e/o con segni elettrocar-diografici di ipertensione polmonare devo-no eseguire rapidamente un valutazioneecocardiografica.

L’esecuzione dei D-dimeri non è neces-





saria e non è consigliata nei pazienti conprobabilità clinica elevata.

Raccomandazioni

I dati clinico-anamnestici sonoessenziali nella diagnosi di EP.Essi consentono di porre ilsospetto clinico e di ottenereuna valutazione attendibile del-la probabilità clinica di EP. Que-sta valutazione, fatta con siste-mi semplificati a punteggio o, inmani esperte, sulla base delquadro clinico complessivo,consentono di ottimizzare lastrategia diagnostica.Quando si può escludere l’EP

deve essere valutata attenta-mente la possibilità di patologiediverse.Il dosaggio dei D-dimeri dei

pazienti con sospetta EP,dovrebbe essere eseguito dopovalutazione della probabilità cli-nica. Nei casi con probabilitàbassa valori normali di D-dimericonsentono di escludere la dia-gnosi di EP e di evitare l’esecu-zione di test diagnostici com-plessi e costosi. Nei pazienti conalta o intermedia probabilità cli-nica il dosaggio dei D-dimeri nonè di alcuna utilità pratica inquanto valori normali non con-sentono di escludere la diagnosi.L’esecuzione di elettrocardio-

gramma ed esame radiologicodel torace è necessaria soprat-tutto per escludere altre dia-gnosi. In una minoranza dei casiquesti esami evidenziano alte-razioni altamente suggestiveper EP.La TC spirale è attualmente

l’esame raccomandato per ladiagnosi di EP non massiva. Neipazienti con esame TC negativodi buona qualità la diagnosi diEP può essere esclusa con sicu-rezza. Nei pazienti in cui la som-ministrazione di mezzo di con-trasto è controindicata può

essere eseguita la RM.L’uso integrato di dati elettro-

cardiografici ed ecocardiografi-ci consente la diagnosi di EP conassociata ipertensione del pic-colo circolo nella maggior partedelle forme massive. L’esecu-zione di questi esami è priorita-ria nel paziente critico in cui ladiagnosi di EP e la valutazionedel grado di ipertensione delpiccolo circolo e della funzionecardiaca dovrebbero essereottenute entro un’ora dall’esor-dio clinico della sintomatologia.

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Tabella 5.1. Fattori di rischio individuali di TEV, frequen-temente associati con intervento chirurgico.

Anamnesi di TEVPresenza di condizioni trombofiliche congenite o acquisite

(p.e. sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, carenza di antitrom-bina, carenza di proteina C, di proteina S, resistenza alla pro-teina C attiva/mutazione Leiden del Fattore V, polimorfismotrombofilico della protrombina*)

NeoplasiaObesità Età avanzataTerapia estrogenicaSepsi

*Il ruolo delle condizioni trombofiliche congenite o acquisite nel potenziare ilrischio di TEV associato con gli interventi chirurgici deve essere ancora completa-mente chiarito.

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18. MacGillavry MR, Sanson BJ, Buller HR, Brandjes DP.ANTELOPE Study Group. Compression Ultrasonog-



Tabella 5. 2. Classificazione del rischio tromboembolicopostoperatorio.1

AA bbaassssoo rriisscchhiiooChirurgia generale e ginecologica maggiore in paziente di età < 40 anni senza altri fattori di rischio Chirurgia generale e ginecologica minore, <60 anni, senza altri fattori di rischio

AA mmooddeerraattoo rriisscchhiiooChirurgia generale e ginecologica maggiore, eta’ 40-60 anni, in assenza di altri fattori di rischioChirurgia generale e ginecologica maggiore, eta’ <40 anni, in trattamento con estrogeniChirurgia generale e ginecologica minore, eta’ >60 anniChirurgia generale e ginecologica minore, eta’ <60 anni,in paziente oncologico o con storia di Tromboembolismo venoso o con stato trombofilico o in trattamento con estrogeni

AAdd aallttoo rriisscchhiiooChirurgia generale e ginecologica maggiore in paziente di eta’ > 60 anniChirurgia generale e ginecologica maggiore in pazienteoncologico o con storia di tromboembolismo venoso stati trombofiliciChirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori

Tabella 5.3. Classificazione del rischio tromboembolicopostoperatorio.2

BBaassssoo rriisscchhiiooChirurgia minore in pazienti di età < 40 anni, senza altri fattoridi rischio tromboembolico

RRiisscchhiioo mmooddeerraattooChirurgia maggiore in pazienti di eta’ <40 anni, senza fattoridi rischio addizionaliChirurgia minore in pazienti con fattori di rischio addizionaliChirurgia non maggiore in pazienti di età 40-60 senza fattoridi rischio addizionali

RRiisscchhiioo aallttooChirurgia non maggiore in pazienti di età > 60 anni, o con fattoridi rischio addizionaliChirurgia maggiore in pazienti di età > 40 anni, o con fattoridi rischio addizionali

RRiisscchhiioo mmoollttoo aallttooChirurgia maggiore in pazienti di età > 40 anni con neoplasia, ocon pregresso TEV o con trombofilia; artroplastica dell’anca o del ginocchio; chirurgia per frattura di femore, gravi traumi

Tabella 5.4. Probabilità di eventi tromboembolici in basealla classe di rischio, in assenza di profilassi.2

Livello di TVP TVP EP EP rischio distale prossimale clinica fatale

Basso rischio 2 0.4 0.2 0.002Rischio moderato 10-20 2-4 1-2 0.1 – 0.4Rischio alto 20-40 4-8 2-4 0.4 – 1Rischio molto alto 40-80 10-20 4-10 0.2 – 5

Tabella 5. 5. Classi di rischio emorragico.

Rischio emorragico normale Rischio emorragico elevato (storia di emorragie, epatopatia grave,assunzione di farmaci attivi sull’emostasi nei 4 giorni precedentil’intervento, PTT oltre i limiti superiori della norma*, attivitàprotrombinica < 60%, piastrine < 100.000).

*Salvo che l’allungamento del PTT sia dovuto a deficit dei fattori di contatto dellacoagulazione, o a presenza di Lupus Anticoagulant, nel qual caso il rischio emor-ragico è normale.



raphy of the leg veins in patients with clinically sus-

pected pulmonary embolism: is a more extensive

assessment of compressibility useful? Thromb

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LO STUDIO DELLA TROMBOFILIA

PAZIENTI DA ESAMINARE PER ALTERAZIO-NI TROMBOFILICHE

I pazienti affetti da tromboembolie veno-se, specie se in età giovane, dovrebberoessere il primario obiettivo di uno scree-ning trombofilico.1 Nell’Allegato 1 sonoriportate le condizioni per le quali è consi-gliabile eseguire uno screening trombofili-co. Va però precisato che la schematicalista riportata ha solo valore indicativo, eche la decisione di procedere o meno all’e-secuzione di indagini deve essere influen-zata dalla valutazione dell’utilità relativa deirisultati per il paziente stesso e per i fami-liari.

LINEE GUIDA PER L’ESECUZIONE DI TESTPER LA DIAGNOSI DI TROMBOFILIA

I test per la diagnosi di trombofilia vannoeseguiti sulla base di un protocollo stan-dardizzato le cui linee fondamentali sonoriportate negli Allegati 2 e 3. Va precisatoche eseguire lo screening per trombofilianelle condizioni riportate nella sezione Adell’Allegato 2 è da sconsigliare per diver-si motivi. Innanzitutto eventuali risultatialterati non potrebbero essere ritenutiattendibili a causa della grande frequenzadi alterazioni aspecifiche associate alle con-dizioni segnalate. Inoltre, l’eventualeriscontro di alterazioni, invece che facilita-re la condotta terapeutica, potrebbe indur-re facilmente ad errori diagnostici anchegravi (diagnosticare alterazioni eredofami-liari inesistenti). Infine, è da considerareche una tale procedura comporterebbe unaggravio di spesa del tutto inutile in quan-to i test funzionali dovrebbero in ogni casoessere ripetuti. In caso di riscontro di alte-razione trombofilica di tipo eredofamiliareè indicato esaminare i consanguinei delpaziente (iniziando da entrambi i genitori).E’ comunque consigliabile eseguire, oltrealla ricerca dell’alterazione presente nelsoggetto probando, anche la ricerca dellamutazione Fattore V Leiden e G20210A del-la protrombina, in ragione della possibileassociazione casuale di tali polimorfismicon l’alterazione trombofilica presente nel-la famiglia



Raccomandazioni

I pazienti affetti da trom-boembolie venose, specie se inetà giovane, dovrebbero essereil primario obiettivo di unoscreening trombofilico. La deci-sione di procedere o meno adeseguire le indagini deve essereinfluenzata dalla valutazionedell’utilità relativa dei risultatiper il paziente stesso e per ifamiliari (vedi allegato 1). I testper la diagnosi di trombofiliavanno eseguiti sulla base di unprotocollo standardizzato (vediallegati 2 e 3). In caso di riscon-tro di alterazione trombofilicadi tipo eredofamiliare è indicatoesaminare i consanguinei delpaziente (iniziando da entrambii genitori).E’ comunque consigliabile ese-

guire, oltre alla ricerca dell’al-terazione presente nel sogget-to probando, anche la ricercadella mutazione Fattore V Lei-den e G20210A della protrom-bina, in ragione della possibileassociazione casuale di tali poli-morfismi con l’alterazione trom-bofilica presente nella famiglia.

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AAlllleeggaattoo 11. Soggetti per i quali è indicato eseguire unoscreening per trombofilia.

Soggetti sintomatici per tromboembolia venosa (TEV) in qualsiasisede.

Soggetti sintomatici per uno o più episodi di trombosi venosasuperficiale (TVS).

Soggetti asintomatici con storia familiare positiva per TEV o TVS.Familiari di primo grado di soggetti portatori di trombofilia

eredofamiliare (limitatamente alla ricerca della alterazionepresente nel soggetto probando più la ricerca della mutazioneFattore V Leiden e G20210A della protrombina, in ragione dellapossibile associazione casuale di tali polimorfismi con l’altera-zione trombofilica presente nella famiglia).

Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali.

Porpora fulminante neonatale.

Allegato 2. Linee guida per l’esecuzione di uno screening

per trombofilia.

A) In linea generale lo screening per trombofilia non va eseguito

• durante la fase acuta di un evento trombotico, sia venoso che

arterioso

• durante la terapia anticoagulante (eparina, anticoagulanti orali)

• durante malattie intercorrenti acute che possono influenzare i

risultati

• durante trattamento estro-progestinico

• durante la gravidanza

• in caso di presenza di epatopatie gravi

(le suddette controindicazioni non coinvolgono ovviamente i test

di genetica molecolare, anche se è discutibile il vantaggio di

eseguire tali indagini separatamente da uno screening più com-

pleto)

B) Si consiglia eseguire lo screening per trombofilia a distanza di

almeno 3 mesi dall’evento tromboembolico venoso acuto e dopo la

sospensione del trattamento anticoagulante da almeno 20-30 giorni.

Allegato 3. Test consigliabili per uno screening per trom-

bofilia.*

Resistenza alla Proteina C attivata (e/o Fattore V Leiden)

Mutazione G20210A del gene della Protrombina

Antitrombina III

Proteina C

Proteina S (dosaggio immunologico della frazione libera)

Fibrinogeno

Omocisteinemia#

aPTT

Ricerca fenomeno Lupus Anticoagulant (LAC)

Anticorpi anticardiolipina

Anticorpi antiβ2 Glicoproteina I

Fattore VIII

(*) = è anche opportuno avere un criterio di funzionalità epatica, per cui è con-

sigliabile eseguire anche un Tempo di Protrombina; (#) = non esiste accordo nel

gruppo di studio circa l’opportunità di eseguire fin dall’inizio un test di sensibiliz-

zazione con carico di metionina o soltanto nel caso che l’omocisteinemia di base

sia normale; è opportuno uno studio del livello ematico di acido folico, vitamina

B6 e vitamina B12 in caso il livello di omocisteina sia aumentato. Non è invece

consigliata la ricerca del polimorfismo C677T del gene della MTHFR.

PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMOVENOSO IN CHIRURGIA

PREMESSAI dati epidemiologici, che documentano

la grande frequenza della patologia trom-boembolica, e il fatto che questa patologiasia molto spesso asintomatica nelle fasi ini-ziali costituiscono la base razionale perl’impiego di misure di profilassi in pazien-ti a rischio. In effetti l’intervento chirurgi-co con le sue lesioni tissutali e la frequen-te immobilizzazione postoperatoria costi-tuisce di per sé una condizione clinicacaratterizzata da aumentato rischio di trom-boembolismo venoso (TEV), rischio cheaumenta ulteriormente se sono presentifattori di rischio individuali, quali quelliindicati nella Tabella 5.1.

L’entità del rischio tromboembolico pre-vedibile per il singolo paziente è il princi-pale fattore di scelta tra le svariate misure diprofilassi farmacologica e fisica che si sonodimostrate efficaci in studi controllati. Nonbisogna tuttavia trascurare altri fattori, qua-li il rischio emorragico associato al tratta-mento, il costo, e gli inconvenienti per ilpaziente stesso. Per valutare il rischio diTVP postoperatoria sono state propostevarie classificazioni. Riportiamo qui le duepiù conosciute: la classificazione in 3 livellidi rischio proposta nel 1997 dall’ EuropeanConsensus Conference1 (Tabella 5.2) e quel-la in 4 livelli riportata nella 6a ACCP Con-sensus Conference sulla Terapia Antitrom-botica2 (Tabella 5.3).

Come si vede, si tratta di 2 classificazionimolto diverse, che conducono poi inevita-bilmente a scelte differenti per quantoriguarda la profilassi. In attesa che si giun-ga ad una classificazione univoca, racco-mandiamo che ogni ospedale valuti il pro-blema e scelga la classificazione ritenutapiù idonea. Per quanto riguarda la chirurgiagenerale si possono considerare maggioritutti gli interventi laparotomici o gli inter-venti di chirurgia toracica effettuati in ane-stesia generale, di durata > 30 minuti. Sipossono citare come esempi di chirurgiaminore: quadrantectomia mammaria,ernioplastica secondo Lichtenstein, safe-nectomia. Anche per la chirurgia gineco-logica sono da considerarsi maggiori gli

interventi laparotomici di durata > 30minuti, mentre sono da considerarsi mino-ri gli interventi per via vaginale o per viaendoscopica su patologie benigne. Per lachirurgia urologica sono da considerarsiminori gli interventi in cistoscopia o la pro-statectomia per via transuretrale.

Per quanto riguarda le raccomandazioniadotteremo in questa edizione la classifi-cazione in 4 livelli di rischio.

Il rischio di eventi tromboembolici per levarie classi di rischio, determinato in baseai risultati dei numerosi studi condottiquando era considerato etico un gruppo dicontrollo non trattato, e riferentisi a dia-gnosi di TVP effettuata mediante captazio-ne del fibrinogeno radiomarcato o flebo-grafia bilaterale degli arti inferiori, è ripor-tato nella Tabella 5.4.

Oltre alla valutazione del rischio trom-boembolico individuale, prima dell’inter-vento è opportuno valutare anche ilrischio emorragico del paziente,attraverso una adeguata anamnesi (inparticolare informandosi se si siano verifi-cate precedenti emorragie post-chirurgi-che o post-estrattive dentarie, se sia pre-sente una epatopatia oppure un’ulcerapeptica in fase attiva, se il paziente sia intrattamento con farmaci attivi sull’emosta-si, quali warfarin, acenocumarolo, aspiri-na, ticlopidina, clopidogrel), un accuratoesame obiettivo, e un minimoscreening della funzionalitàemostatica comprendente conta dellepiastrine, PT, e PTT. I dati raccolti permet-teranno di classificare il paziente in duecategorie rispettivamente a rischio emor-ragico normale o elevato (Tabella 5.5).

La profilassi antitrombotica peri-operato-ria si avvale di mezzi farmacologici e dimezzi fisici.

MEZZI FARMACOLOGICI

I farmaci dimostratisi efficaci in studi ran-domizzati e attualmente in uso compren-dono:

• Eparina a basse dosi (EBD: 5000 UI/12h;5000 UI/8h)



• Eparine a basso peso molecolare(EBPM)

• Eparinoidi (Dermatansolfato, Danapa-roid)

• Antitrombinici (Irudina, Melagatran)• Fondaparinux• Anticoagulanti orali

I farmaci antiaggreganti piastrinici e inparticolare l’aspirina non sono raccoman-dati per la profilassi del TEV postoperatorioin quanto poco efficaci. Se si sceglie unaprofilassi farmacologica occorre conside-rare attentamente le controindicazioni eprogrammare gli opportuni esami di labo-ratorio se indicati.

Dato il rischio veramente esiguo di TEV,i bambini non necessitano di profilassi anti-trombotica, se non in casi eccezionali.

EPARINA NON FRAZIONATA L’eparina è un glicosaminoglicano estrat-

to dalla mucosa intestinale suina, conte-nente una miscela eterogenea di polisac-caridi solforati con peso molecolare (p.m.)variante da 5.000 a 30.000 Daltons (p.m.medio pari a circa 15.000 Da). Il suo effet-to anticoagulante è mediato dall’antitrom-bina e la sua somministrazione a basse dosisi è dimostrata da tempo efficace e sicuranella prevenzione del TEV.3-6 Gli schemiposologici più utilizzati sono 5000 U (0,2mL nelle preparazioni concentrate di usocorrente) ogni 12 ore per via sottocutanea,oppure 5000 U ogni 8 ore, sempre per vias.c., iniziando in genere due-tre ore primadell’intervento. Le 3 dosi quotidiane ven-gono preferite nella profilassi di pazienti arischio tromboembolico relativamente ele-vato, anche se non esistono studi che dimo-strino una maggiore efficacia di questodosaggio. L’EBD si è dimostrata in grado diridurre significativamente l’incidenza diTEV in chirurgia generale e in chirurgiaginecologica, mentre in chirurgia ortope-dica maggiore si è dimostrata poco effica-ce, tanto che è stato proposto uno schemaa dosi aggiustate,7 che non ha trovato vastaapplicazione clinica per la complessità del-la procedura. In effetti in chirurgia ortope-dica maggiore è senz’altro preferibile l’uti-lizzazione dell’ EBPM, che oltre ad esserepiù efficace dell’eparina non frazionata,

risulta anche più vantaggiosa consideran-do il rapporto costo-benefici.8

La metanalisi di Collins et al., che ha ana-lizzato i risultati di più di 70 trials clinicirandomizzati sulla profilassi antitromboti-ca post-operatoria, ha dimostrato che l’EBDaumentava del 50-70% il rischio di uneccessivo sanguinamento intraoperatorioo di ricevere emotrasfusioni, anche se ilrischio assoluto restava assai basso (circa il2%). Tuttavia negli studi che riguardavanointerventi chirurgici ad alto rischio emor-ragico, l’aumento delle emorragie pari acirca il 66% riscontrato nei pazienti tratta-ti significava un eccesso assoluto di com-plicanze emorragiche pari al 10% deipazienti in profilassi eparinica. Un aumen-to paragonabile del rischio emorragico erariportato nei trials condotti in chirurgiagenerale e ortopedica, mentre aumentimaggiori erano riscontrati in chirurgia uro-logica. L’EBD viene somministrata abitual-mente per 5-7 giorni nei pazienti sottopo-sti ad intervento di chirurgia generaledecorso senza particolari complicazioni,mentre in caso di allettamento prolungatoè consigliabile proseguire per 2 o più set-timane. Ogniqualvolta venga prescrittaeparina per periodi superiori a 5 giornioccorre considerare la possibilità di unapiastrinopenia da eparina e monitorareopportunamente la conta piastrinica (vedioltre).

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARELe EBPM sono glicosaminoglicani pro-

dotti per degradazione chimica o enzima-tica dell’eparina e le frazioni che sono sta-te sviluppate commercialmente hanno unp.m. medio compreso tra 4000 e 6500 Dal-tons. Come l’eparina esercitano la loroazione antitrombotica indirettamente,mediante attivazione dell’antitrombina: tut-tavia non tutte le molecole di eparina (fra-zionata o non) sono in grado di attivarel’antitrombina, ma soltanto quelle che con-tengono una specifica sequenza pentasac-caridica, presente in circa un terzo dellemolecole di eparina e nel 15-25% dellemolecole delle EBPM.9 Dopo interazionecon il pentasaccaride, l’antitrombina vaincontro ad una modificazione conforma-zionale della molecola che genera un incre-



mento di circa 1000 volte della sua attivitàanti-trombinica e anti-fattore Xa.10 Mentreper inibire una molecola di fattore Xa è suf-ficiente una molecola eparinica contenen-te la sequenza pentasaccaridica specifica,per inibire la trombina è necessario cheoltre a contenere il pentasaccaride la mole-cola abbia una lunghezza sufficiente a lega-re sia la trombina che l’antitrombina, for-mando un complesso ternario.11 Solo mole-cole contenenti almeno 18 unità saccaridi-che sono in grado di inibire la trombina, emeno della metà delle molecole di EBPMhanno questa lunghezza.12 Rispetto all’e-parina, costituita in grandissima parte damolecole di lunghezza superiore a 18 unitàsaccaridiche, e avente quindi un’attività ini-bitoria equivalente sul fattore Xa e sullatrombina, le EBPM hanno una attività anti-trombinica inferiore all’attività anti-FXa.

Le EBPM hanno largamente soppiantatol’eparina non frazionata a basse dosi, invirtù della loro maggiore efficacia in alcu-ne condizioni cliniche, della più lunga emi-vita (che consente la monosomministra-zione giornaliera) e della minore incidenzadi effetti collaterali (vedi piastrinopenia daeparina) dovuta alla minore interazionecon le piastrine.13

Elenchiamo le EBPM in commercio in Ita-lia, con le rispettive dosi delle confezionifiala-siringa utilizzate per la profilassi anti-trombotica, espresse in U anti-FXa: Nadro-parina 2850 U e 3800 U (Fraxiparina,Seleparina), Enoxaparina 2000 U e 4000U (Clexane), Dalteparina 2500 U e 5000 U(Fragmin), Reviparina 1750 U e 4200 U(Clivarina), Parnaparina 3200 U e 4200 U(Fluxum). Le varie EBPM hanno molto incomune anche se le differenze molecolaripossono certamente determinare differen-ze nell’efficacia e/o nella sicurezza. Sullaloro equivalenza a parità di dosaggio inunità anti-Fattore Xa si è molto discusso enon vi è un generale consenso. Un ulterio-re problema riguarda il diverso dosaggiodelle varie confezioni. In linea di massimaè opportuno utilizzare per ogni specificaindicazione una EBPM che si è dimostrataefficace per quella indicazione in studimetodologicamente adeguati, rispettandoil dosaggio utilizzato negli studi stessi.2

Oltre alle complicanze emorragiche, le

reazione avverse associate con l’impiegodelle eparine includono la piastrinopeniaimmunologia, l’osteopenia e altre minori.

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTOEPARINICOPiastrinopenia da eparinaSi distinguono due tipi di piastrinopenia

da eparina, il tipo I e il tipo II. Nel tipo I, lapiastrinopenia è lieve-moderata, intervienenei primi 3 giorni dall’inizio del trattamen-to, è transitoria e non richiede l’interru-zione del trattamento stesso. Nel tipo II lapiastrinopenia è immunomediata, inter-viene in genere tra il 5° e il 15° giorno dal-l’inizio del trattamento, e richiede lasospensione immediata del trattamentostesso in quanto nel 50% dei casi si associaparadossalmente a gravi complicanze trom-botiche, sia arteriose che venose. Una pia-strinopenia di tipo II si verifica nell’1-2%dei casi trattati con eparina non frazionataa dosaggio terapeutico o profilattico perpiù di 10 giorni, mentre nel 10% dei casi



Tabella 5.6. Trattamenti impiegati per la profilassi deltromboembolismo venoso postoperatorio.

Trattamento Descrizione

Eparina a basse dosi 5000 U di Ca o Na eparina s.c. ogni 12 o ogni 8 ore

Eparine a basso p.m. Dosi variabili tra 1750 e 6000 U/die, s.c. in 1 o 2 somministrazioni

Fondaparinux 2.5 mg s.c. ogni 24 ore, iniziando almeno 6 ore dopo la finedell’intervento chirurgico

Danaparoid 750 U ogni 12 ore s.c.Dermatansolfato 300 mg ogni 24 ore i.m., iniziando

con 600 mg, 2 gg primadell’intervento

Anticoagulanti orali Warfarin 5 mg la sera primadell'intervento o la seradell’intervento, poi doseaggiustata per mantenere unINR tra 2,0 e 3,0

Irudina 15 mg × 2 s.c. iniziando subitoprima dell’intervento

Compressione pneumatica (Vari tipi di apparecchi)intermittenteCalze elastiche a Da indossare durante l'interventocompressione graduata e nei giorni successiviFiltri cavali In casi con TVP acuta e

controindicazioni assoluteal trattamento anticoagulante

sono stati riscontrati anticorpi anti-eparinanel siero.14 La sua incidenza nei pazientitrattati con EBPM è molto inferiore. In casodi accertata o sospetta piastrinopenia daeparina tipo II, la somministrazione del far-maco deve essere immediatamente sospe-sa e deve essere iniziata una terapia anti-trombotica alternativa con Irudina o Dana-paroid (meno documentato ma accettabile,in assenza dei due farmaci precedenti, l’u-so di dermatalsolfato). Deve essere inoltreverificato che non venga inavvertitamentesomministrata eparina a piccole dosi neicateteri venosi. Per diagnosticare precoce-mente una piastrinopenia da eparina èopportuno controllare la conta piastrinicadurante la terapia eparinica, specie tra il 5°e il 15° giorno di trattamento.

Altre reazioni avverseUna osteoporosi/osteopenia può inter-

venire dopo terapia prolungata (oltre 3mesi) con eparina non frazionata, più rara-mente con EBPM. Altre reazioni avversemeno frequenti reazioni avverse compren-dono reazioni flogistiche cutanee, aumen-to delle transaminasi, alopecia.

EPARINOIDIDermatansolfatoIl dermatansolfato è un glicosaminogli-

cano naturale estratto anch’esso dallamucosa intestinale suina, che induce uneffetto antitrombotico principalmenteattraverso l’attivazione del cofattore II del-l’eparina.15 La forma nativa di dermatan-solfato ha un peso molecolare elevato(15.000-40.000 Da) e viene incompleta-mente e lentamente assorbita dopo inie-zione sottocutanea o intramuscolare. Duestudi italiani con endpoint flebograficohanno documentato l’efficacia clinica deldermatansolfato nella prevenzione delleTVP postoperatorie: alla dose di 300 mgogni 12 ore per via intramuscolare si èdimostrato più efficace del placebo inpazienti sottoposti ad intervento chirurgi-co per frattura di femore,16 e alla dose di600 mg i.m. somministrati 2 giorni primadell’intervento + 300 mg i.m. una volta aldì nella fase postoperatoria è risultato piùefficace dell’eparina standard 5000 U ogni8 ore in pazienti neoplastici sottoposti a

vari interventi di chirurgia generale.17

DanaparoidIl danaparoid è un eparinoide a basso

p.m. contenente una miscela di eparansol-fato (80-85%), dermatansolfato (10-14%) econdrointinsolfato (4-8%), estratto dallamucosa intestinale suina, capace di intera-gire sia con l’antitrombina (il 5% circa delsuo eparansolfato è in grado di legare l’an-titrombina) che con il cofattore II dell’e-parina (attraverso la sua quota di derma-tansolfato) ed è in grado quindi di inibire laformazione di fibrina. E’ stato valutato nel-la profilassi del TEV dopo interventi di chi-rurgia generale e ortopedica, nonchè inpazienti con ictus cerebrale, con risultatisovrapponibili a quelli ottenuti con epari-na non frazionata. Il Danaparoid si è dimo-strato particolarmente utile in corso di pia-strinopenia da eparina, in quanto a diffe-renza delle EBPM la percentuale di sogget-ti con reattività crociata è molto bassa.18

Non è in commercio in Italia.

FONDAPARINUXIl Fondaparinux è un pentasaccaride sin-

tetico (è stata sintetizzata chimicamente lafrazione pentasaccaridica dell’eparina cheinteragisce con l’antitrombina) in grado diinibire selettivamente il Fattore Xa. Nonpossiede attività inibitoria sulla trombina,ma ne riduce significativamente la genera-zione bloccando la via intrinseca ed estrin-seca della coagulazione.19 Alla dose di 2.5mg s.c. somministrati almeno 6 ore dopo lafine dell’intervento chirurgico, poi una vol-ta al dì, si è dimostrato più efficace e ugual-



Tabella 5.7. Intervalli consigliati nelle linee guida delleSocietà Medico-Scientifiche Tedesche (AWMF, 2003).

Farmaco Ultima somministrazione Dose successivaprima dell’inserimento all’inserimento/rimozione

/rimozione del del catetere catetere

Eparina 4h 1hEBPM 10-12h 2-4hFondaparinux 20-22h* 2-4hIrudina 8-10h 2-4h

*36-42 ore con clearance della creatinina < 50ml/min.

mente sicuro rispetto alle EBPM nella pro-filassi del TEV (riduzione del 50% circa del-le TVP in confronto alle EBPM) dopo inter-venti di chirurgia ortopedica maggiore.20-23

Le reazioni avverse fino ad ora segnalatesono rare e includono aumento delle tran-saminasi e reazioni allergiche cutanee.

INIBITORI DELLA TROMBINAIrudinaL’irudina è un farmaco ottenuto con tec-

nologia DNA ricombinante che riproducela molecola ad azione anti-coagulante pro-dotta dalla sanguisuga (Hirudo medicina-lis). Inibisce specificamente e stechiome-tricamente la trombina e alla dose di 15 mg× 2 al dì, s.c., si è dimostrata più efficace eugualmente sicura rispetto all’eparina nonfrazionata e alle EBPM nella prevenzionedel TEV dopo chirurgia ortopedica mag-giore.24-26 E’ stata usata con successo neipazienti con piastrinopenia da eparina. Haun costo elevato. Effetti collaterali: la som-ministrazione di irudina determina fre-quentemente lo sviluppo di anticorpi anti-irudina, che spesso prolungano l’emivitadel farmaco. La riesposizione al farmacoraramente ha indotto reazioni allergiche trale quali gravi forme di analfilassi. Altri rarieffetti collaterali includono febbre, reazio-ni allergiche cutanee, nausea, ecc.

Melagatran, XimelagatranTra le piccole molecole di sintesi in grado

di inibire la trombina in modo non cova-lente, il melagatran27 e la sua versione assor-bibile per via orale, lo ximelagatran,28 sonostati recentemente valutati in studi di fase IIe III, anche nella profilassi del TEV post-operatorio.29,30 La loro efficacia appare esse-re sostanzialmente simile a quella delleEBPM, tuttavia il loro ruolo in questa spe-cifica indicazione deve essere ancora defi-nito.

ANTICOAGULANTI ORALIGli anticoagulanti orali, fra i quali il war-

farin è quello più diffuso, sono stati impie-gati nella profilassi del TEV dopo interven-ti chirurgici ad alto rischio, ma per la lorocomplessità di impiego, la latenza dell’ef-fetto anticoagulante e il rischio di emorra-

gie non sono stati diffusamente utilizzati inEuropa. In Nord-America vengono usati nel-la chirurgia ortopedica maggiore, iniziandocon 5 mg di warfarin la sera prima dell’in-tervento o la sera dopo l’intervento, eaggiustando poi la dose in modo da mante-nere un valore INR tra 2.0 e 3.0.

A parte il rischio emorragico, gli effetticollaterali dei cumarinici includono reazio-ni allergiche cutanee, alopecia, epatiti tos-siche, osteopenia, e raramente necrosi cuta-nea. Per la loro teratogenicità sono con-troindicati in gravidanza.

MEZZI FISICIOltre alle misure farmacologiche, esisto-

no mezzi fisici di profilassi antitrombotica,che agiscono essenzialmente (ma nonesclusivamente) sulla stasi venosa. Hanno ilvantaggio di non aumentare il rischio diemorragie postoperatorie e possono esse-re usati sia da soli che in associazione conmezzi farmacologici. Comprendono le cal-ze elastiche a compressione graduata, lacompressione pneumatica intermittente, ei filtri cavali. Il loro impiego trova applica-zione come modalità unica di profilassi neipazienti a rischio emorragico (pazienti neu-rochirurgici, pazienti con alterazioni dellafunzionalità emostatica, ecc) o in combi-nazione con mezzi farmacologici in pazien-ti a rischio trombotico elevato.

CALZE ELASTICHESono disponibili per la profilassi anti-

trombotica calze elastiche a compressionegraduata, cosiddette modulari, che deter-minano un pressione alla caviglia di circa18 mm/Hg, e che devono essere indossateprima dell’intervento chirurgico e mante-nute per una-due settimane in maniera con-tinuativa anche se vanno sfilate per almenoun’ora al giorno per visualizzare eventualilesioni agli arti. Le calze elastiche possonoessere utilizzate in alternativa ai mezzi far-macologici nei pazienti a rischio tromboti-co moderato che presentino condizioni cli-niche o laboratoristiche predisponenti ademorragie; oppure possono essere utiliz-zate in associazione con altre modalità diprofilassi in pazienti ad alto rischio.31-34 Lecontroindicazioni sono rappresentate da



affezioni dermatologiche o lesioni cutanee,e dalla presenza di arteriopatia perifericagrave e/o neuropatia diabetica, in quantol’applicazione di calze elastiche in questipazienti ha determinato in alcuni casi svi-luppo di ulcere calcaneali.35

La loro efficacia è stata conclusivamentedocumentata dalla metanalisi di Wells e col-laboratori, che ha valutato i risultati di 12studi di buon livello metodologico, dimo-strando che l’impiego delle calze elastichea compressione graduata riduce del 68% ilrischio di TVP nella chirurgia generale arischio moderato, rispetto a nessun tratta-mento.36

Le calze elastiche da sole sono tuttaviainadeguate negli interventi chirurgici arischio molto elevato, e quasi del tutto inef-ficaci anche negli interventi a rischio alto.In uno studio di Levine e collaboratori inpazienti sottoposti ad artroprotesi di ginoc-chio,37 la flebografia bilaterale ha dimostra-to una incidenza di TVP pari al 59% nelgruppo trattato con calze elastiche da sole(contro il 30% nei pazienti trattati con cal-ze elastiche + EBPM). Risultati insoddisfa-centi sono stati ottenuti anche in pazientisottoposti a by-pass aorto-coronarico38 e inpazienti neurochirurgici.39,40 Le calze ela-stiche sono risultate meno efficaci dell’EBDanche in chirurgia urologica.41

Risultati interessanti invece sono statiottenuti utilizzando le calze elastiche inassociazione con mezzi farmacologicicome l’EBD o l’EBPM.33-34

COMPRESSIONE PNEUMATICAINTERMITTENTE

La stasi venosa può essere prevenutaanche per mezzo di gambali gonfiabili cheinducono una compressione pneumaticaintermittente (CPI) di entrambi gli arti infe-riori. Esistono in commercio apparecchi divario tipo e foggia che esercitano una CPIdei muscoli delle gambe (i più diffusi),oppure che estendono la compressioneanche alle cosce, o che si indossano comescarpe gonfiabili ed esercitano una CPI sul-la pianta dei piedi. Questi ultimi possonoessere applicati anche a pazienti con lesio-ni alle gambe. Oltre che all’aumento dellavelocità di flusso, si ritiene che il docu-mentato effetto antitrombotico della CPI

possa essere in parte attribuito alla stimo-lazione della fibrinolisi distrettuale e siste-mica.42

La profilassi mediante CPI è stata utiliz-zata soprattutto nella chirurgia ad altorischio emorragico, come la neurochirur-gia, l’urologia, e la cardiochirurgia, anchese in alcuni interventi urologici particolar-mente invasivi (prostatectomia e cistecto-mia radicale) l’impiego della CPI intraope-ratoria è risultato associato con un signifi-cativo aumento delle perdite ematicheintraoperatorie.43 La profilassi con CPI èstata anche impiegata in chirurgia genera-le, e in alcuni studi si è dimostrata equiva-lente all’ EBD nel ridurre la frequenza diTVP,44,45 in chirurgia ginecologica,46,47 incardiochirurgia48 e in chirurgia ortopedica,dove si è dimostrata efficace nell’artropro-tesi d’anca e di ginocchio.49-57

Numerosi studi hanno valutato l’efficaciadella CPI associata a farmaci antitromboti-ci (warfarin, EBD, EBPM) riscontrando ingenere un potenziamento dell’efficaciaantitrombotica, o associata ad altri mezzifisici di profilassi (calze elastiche). Questoultimo tipo di abbinamento non si è rive-lato particolarmente utile.38,58I pochi studidi confronto tra i diversi tipi di apparecchinon hanno registrato differenze significati-ve di efficacia.59,60

FILTRI CAVALIUtilizzati soprattutto per prevenire l’EP

in pazienti con TVP prossimali che nonpossono essere trattati con anticoagulantia dose terapeutica, i filtri cavali sono statianche impiegati in prevenzione primariadopo frattura di femore o prima di un inter-vento di artroprotesi elettiva d’anca in



Tabella 5.8. Frequenza di TEV dopo artroprotesi d’ancae di ginocchio, e dopo interventi per frattura del terzosuperiore del femore.

TVP EPInterventi Totali% Prossimali% Totali%Fatali%

Protesi anca 45-57 23-36 0.7-30 0.1-0.4

Protesi ginocchio 40-84 9-20 1.8-7 0.2-0.7

Frattura del terzo 35-60 17-36 4.3-24 3.6-12.9superiore del femore



pazienti con pregresso TEV.61,62 La proce-dura è indubbiamente efficace, ma nonpuò essere raccomandata in questa indica-zione, sia perchè non valutata adeguata-mente in un trial clinico controllato neiconfronti di altre procedure più semplici emeno costose, sia perchè l’inserimento delfiltro cavale non è scevro da complicazio-ni, quali migrazione del filtro, occlusionecavale e trombosi distale, nonostante il pro-gressivo miglioramento dei modelli e deimateriali.63,64 Possono essere considerati inpazienti con traumi multipli ad altissimorischio di tromboembolismo, se non sonopraticabili le procedure di profilassi menoimpegnative.

Viene riportato nella Tabella 5.6 unoschema riassuntivo dei mezzi farmacologi-ci e fisici di profilassi.

ANESTESIA NEURASSIALE Uno dei problemi dibattuti riguarda il

tipo di anestesia impiegata, se cioè l’ane-stesia con blocchi centrali sia gravata da unminor rischio tromboembolico. Dal puntodi vista fisiopatologico vi sono giustifica-zioni possibili per questa evenienza, inquanto è stato dimostrato un minor rallen-tamento del deflusso venoso in corso dianestesia spinale rispetto all’anestesia gene-rale,65 e un minor aumento nel plasma difattore VIII antigene,66 tuttavia una serie distudi che hanno valutato retrospettiva-mente l’incidenza di trombosi venosepostoperatorie nelle due categorie dipazienti non hanno riscontrato differenzesignificative,67,68 come pure uno studio pro-spettico su 262 pazienti.69 Al contrario, unadifferenza a favore dell’anestesia spinale èstata trovata in 3 piccoli studi prospettici70-

72 e in un grande studio sull’artroprotesid’anca.73 E’ quindi possibile che l’anestesiacon blocco centrale comporti un minorrischio tromboembolico rispetto all’ane-stesia generale, tuttavia questa riduzione dirischio non è tale da poter omettere unaspecifica profilassi antitrombotica negliinterventi di chirurgia ortopedica nei qua-li venga praticata tale anestesia.

E’ stata segnalata specialmente ma nonesclusivamente in USA una serie di casi diemorragie spinali in pazienti operati in ane-stesia con blocco centrale che ricevevano

una profilassi antitrombotica con EBPM.74-

77 Molti di questi casi si sono verificati instretto rapporto temporale con l’inseri-mento o la rimozione del catetere peridu-rale e hanno condotto a gravi sequele. Perquesto motivo varie Società di Anestesia eRianimazione hanno codificato e racco-mandato adeguati intervalli temporali tral’inserimento o la rimozione del catetere ela somministrazione dei farmaci anticoa-gulanti impiegati per la profilassi (Tabella5.7).

CHIRURGIA GENERALELa maggior parte dei pazienti valutati

negli studi di tromboprofilassi in chirurgiagenerale erano operati di chirurgiagastroenterologica elettiva, tuttavia alcunistudi comprendevano pazienti sottopostiad interventi ginecologici, urologici, oppu-re di chirurgia toracica o vascolare, e i datirelativi all’incidenza del TEV e all’efficaciadella tromboprofilassi vengono estrapolatianche a questi tipi di interventi. Quasi tut-ti i pazienti avevano un’età >40 anni, e nel-la grande maggioranza dei casi la valutazio-ne dell’incidenza di TVP era effettuatamediante impiego del fibrinogeno radio-marcato.

Complessivamente da questi studi èemerso che l’incidenza di TVP in chirurgiagenerale è del 20-25% in pazienti non trat-tati, che saliva al 29% in quelli con neopla-sia. Nel 7% dei pazienti la TVP interessa unavena prossimale. L’incidenza di EP clinica-mente manifesta è dell’1.6% mentre quelladi EP fatale è dello 0.9%.2

L’EBD è risultata sicuramente efficace sianello schema posologico 5000 U/12h che5000 U/8h nel ridurre di oltre il 60% l’inci-denza di TVP e di oltre il 70% le EP fatalisenza un aumento statisticamente signifi-cativo delle emorragie maggiori, mentreaumenta la frequenza delle emorragieminori, della necessità di emotrasfusioni, edi ematomi della ferita chirurgica.3,6 L’EBDdeve essere usata con cautela in pazienticon alterazioni dell’emostasi e in pazientiin cui si presume una guarigione della feri-ta difficoltosa.

Anche le EBPM sono state valutate innumerosissimi studi controllati e in svaria-

te metanalisi78,79 e complessivamente pos-siamo concludere che la loro efficacia esicurezza è simile a quella della EBD in que-sto tipo di interventi chirurgici. A favoredelle EBPM gioca essenzialmente la minorincidenza di piastrinopenia da eparina, e ilvantaggio della monosomministrazionegiornaliera. Le discrepanze tra gli studi chehanno evidenziato una minore incidenzadi complicanze emorragiche con le EBPMe quelli che viceversa hanno riscontratomeno emorragie nei pazienti trattati conEBD sono facilmente spiegabili sulla basedelle differenti dosi di EBPM impiegate:dosi di EBPM > 3400 U anti-Xa sono asso-ciate con più emorragie rispetto all’ EBD,mentre dosi < 3400 U anti-Xa sono asso-ciate con una minor incidenza di compli-canze emorragiche.80 Parallelamente vi èevidenza che le dosi basse sono meno effi-caci: in uno studio svedese,81 2070 pazien-ti sottoposti ad interventi di chirurgia gene-rale (66% per neoplasia) furono randomiz-zati ad un trattamento con due diverse dosidi dalteparina, 2500 U e 5000 U una voltaal dì rispettivamente, iniziate entrambe lasera prima dell’intervento. L’incidenza diTVP valutate con fibrinogeno radiomarca-to risultò essere pari al 6.6% nel gruppo dipazienti trattati con la dose di 5000 U, e al12.7% in quelli trattati con la dose inferio-re (p < 0.001). In particolare la dose di2500 U, che peraltro si associava con unaminor incidenza di complicanze emorragi-che (2.7% VS 4.7%, p = 0.02) risultò scar-samente efficace nei pazienti neoplastici. Sipuò quindi affermare che nei pazienti arischio tromboembolico moderato è pre-feribile scegliere una dose bassa di EBPM,tanto più che gli eventi clinici sono oggirelativamente bassi rispetto al passato,verosimilmente grazie ai progressi dellatecnica chirurgica.82 Viceversa nei pazien-ti a rischio tromboembolico alto, o moltoalto, è opportuno somministrare una doserelativamente elevata di EBPM.

Vi è generale accordo sul timing della pri-ma dose di eparina non frazionata o diEBPM in chirurgia generale: si preferisce l’i-nizio pre-operatorio, in genere 2-3 ore pri-ma dell’intervento, tranne che si impieghi-no dosi di EBPM > 3400 U, nel qual caso èpreferibile lasciar trascorrere un tempo più

lungo tra la prima somministrazione e l’ini-zio dell’intervento (10-12 ore). Un iniziopost-operatorio può essere preso in consi-derazione per i pazienti a rischio emorragi-co elevato.

Per quanto riguarda la durata ottimale del-la profilassi, 5-7 giorni sono in genere suffi-cienti in chirurgia generale,83 se il pazienterecupera rapidamente la capacità di deam-bulare. Un prolungamento della profilassipuò essere considerato in pazienti che resta-no allettati per tempi più lunghi, e special-mente per i pazienti neoplastici. Infatti unrecente studio di Bergqvist e collaboratorisu 322 pazienti con neoplasia84 ha dimo-strato una riduzione significativa di trom-bosi venose flebografiche nel gruppo trat-tato con enoxaparina 4000 U s.c. una voltaal dì per ulteriori 3 settimane oltre ai classi-ci 6-10 giorni postoperatori.

Quanto agli altri metodi di profilassi, il der-matansolfato è stato impiegato con succes-so in uno studio policentrico italiano cheha randomizzato 842 pazienti con neoplasiaad un trattamento con dermatansolfato alladose di 600 mg i.m. 2 gg prima dell’inter-vento, poi 300 mg/die i.m. oppure ad untrattamento con EBD 5000 U ogni 8 ore.16

L’efficacia venne valutata nei 521 pazientiche ebbero una flebografia adeguata e l’in-cidenza di TVP risultò pari al 15% neipazienti trattati con dermatalsolfato, e del22% nei pazienti trattati con eparina (p =0.033). Sovrapponibile la frequenza di com-plicanze emorragiche.

Il fondaparinux non è stato valutato per laprofilassi del TEV in chirurgia generale, eanche con il warfarin l’esperienza è alquan-to limitata.

I mezzi fisici di profilassi (compressionepneumatica intermittente e calze elastiche)sono invece da considerare in pazienti adalto rischio emorragico, in alternativa aimezzi farmacologici, oppure in pazienti arischio tromboembolico particolarmenteelevato, in associazione con gli stessi. Le cal-ze elastiche a compressione graduata sonoparticolarmente interessanti a questo riguar-do in quanto di semplice uso e di bassocosto e nei pazienti a moderato rischiotrombotico ed alto rischio emorragico pos-sono essere considerate il mezzo di profi-lassi più indicato.



Per quanto riguarda la chirurgia laparo-scopica, è difficile dare indicazioni atten-dibili per la scarsità dei trials effettuati.Alcuni studi hanno evidenziato una eleva-ta incidenza di complicanze tromboembo-liche sia dopo interventi di surrenectomiache dopo interventi di colecistectomia85,86

per cui appare prudente considerare taliinterventi a rischio moderato, specialmen-te in caso di fattori di rischio individualeassociati (obesità, impiego di estrogeni,ecc).

Vanno considerati in linea di massima abasso rischio, e quindi senza necessità diprofilassi antitrombotica, gli interventi ese-guiti in regime di Day-Surgery, quali gliinterventi di ernioplastica inguinale ese-guiti in anestesia locale con applicazionedi retina contentiva secondo Lichtenstein,o le safenectomie, salvo che il pazienteabbia importanti fattori individuali dirischio (pregresso TEV o trombofilia, obe-sità, ecc).

Le considerazioni espresse per la chirur-gia generale valgono anche per la chirur-gia ginecologica, che ha una trialistica spe-cifica modesta per numero e qualità, a par-te lo studio Enoxacan che ha riguardatopazienti oncologiche,87 dimostrando equi-valenza quanto ad efficacia e sicurezza traenoxaparina 4000 U s.c. una volta al dì edeparina 5000 U ogni 8 ore. Vanno proba-bilmente considerati a basso rischio gliinterventi laparoscopici per patologie beni-gne in donne di età < 40 anni, e a rischiomoderato quelli effettuati su pazienti di etàcompresa tra 40 e 60. In questi ultimi pos-sono essere raccomandate le calze elasti-che a compressione graduata, associate aEBPM a dosi basse se sono presenti fattoriindividuali di rischio. A rischio alto, o mol-to alto a seconda dei casi vanno considera-ti gli interventi laparotomici per patologianeoplastica.

Anche per la chirurgia urologica gli stu-di di tromboprofilassi sono relativamentepochi. Vengono comunque considerati abasso rischio gli interventi di prostatecto-mia transuretrale, per cui la profilassi far-macologica non appare indicata, anche peril rischio di emorragie: la mobilizzazioneprecoce post-operatoria rappresenta inquesti pazienti l’unica procedura racco-

mandata2 e questo vale anche per gli inter-venti effettuati in cistoscopia. Una profi-lassi con EBD o con EBPM è invece racco-mandata per gli interventi di nefrectomia,cistectomia o prostatectomia laparotomi-ca, semplice o radicale.

CHIRURGIA ORTOPEDICACHIRURGIA ORTOPEDICA MAGGIORE

La chirurgia ortopedica maggiore degliarti inferiori è stata oggetto di numerosistudi controllati che hanno evidenziato unaelevata incidenza di TVP post-operatorie,in particolare dopo interventi di artropro-tesi d’anca e di ginocchio, e dopo inter-venti di osteosintesi per frattura di femore.La Tabella 5.8 riporta i dati cumulativiriguardanti TVP totali, TVP prossimali, EPtotali e EP fatali, in assenza di profilassi anti-trombotica.2

Occorre dire tuttavia che a queste altissi-me percentuali di TVP asintomaticheriscontrate con le procedure di screening(in genere utilizzando la flebografia bilate-rale degli arti inferiori) non corrispondeuna paragonabile incidenza di trombosi sin-tomatiche, come risulta dagli studi epide-miologici e dalla clinica. Per esempio, inuna coorte di 1162 pazienti consecutivioperati di artroprotesi d’anca e nei quali l’u-nica forma di profilassi era l’impiego dellecalze elastiche, la frequenza cumulativa diTEV a 6 mesi fu del 3.4%. Una EP fu riscon-trata nel 1.6% dei casi, e risultò fatale nello0.3% dei pazienti. TVP furono diagnostica-te nell’1.9%.88 Analogamente, un altro stu-dio89 ha mostrato che tra i pazienti sotto-posti ad intervento di artroprotesi di ginoc-chio che ricevevano una profilassi anti-trombotica con le sole calze elastiche, l’in-cidenza cumulativa di EP a 3 mesi era pariall’1.5% (0.2% fatale). L’incidenza di EP fata-le tuttavia non è trascurabile: nello studio diHunter e Frostick90 su 908 pazienti ortope-dici trattati con eparina o EBPM, (tra cui302 artroprotesi d’anca, 224 artroprotesi diginocchio e 365 fratture di femore), 5pazienti, tutti operati d’artroprotesi d’anca,morirono nel primo mese per EP.

E’ vero quindi che la grande maggioran-za delle TVP postoperatorie non dà seriproblemi clinici, tuttavia l’EP non è unevento raro e inoltre a distanza di tempo



alcuni casi di TVP asintomatica possonocausare insorgenza di sindrome post-trom-botica.91

Vi è accordo unanime pertanto che que-sti pazienti debbano ricevere una profilas-si farmacologica contro il TEV, per almeno10-14 giorni dopo l’intervento chirurgico.Un intenso dibattito si è sviluppato sullaopportunità di proseguire ulteriormente laprofilassi, dopo che una serie di studi hadocumentato che dosi profilattiche dienoxaparina e di dalteparina (4000 U e5000 U rispettivamente) somministrate per28-35 giorni riducono significativamentel’incidenza di TVP nei confronti dei pazien-ti trattati solo per 10-14 giorni.92-96 La ten-denza attuale è quella di optare per unaprofilassi prolungata (4-5 settimane dopol’intervento) dopo artroprotesi d’anca edopo interventi per frattura di femore,mentre non vi è evidenza che i pazienti sot-toposti ad artroprotesi di ginocchio neces-sitino di proseguire la profilassi dopo le tra-dizionali 2 settimane.96 Piuttosto appareindicato in questi pazienti un potenzia-mento della profilassi antitrombotica post-operatoria, dato che l’incidenza di TEVresta alta nelle prime due settimane dopol’intervento, nonostante il trattamento conEBPM o con anticoagulanti orali.

Questo potenziamento può essere otte-nuto associando al trattamento con EBPMl’impiego della compressione pneumaticaintermittente, risultata particolarmenteefficace in questi pazienti, oppure utiliz-zando il fondaparinux.

Per quanto riguarda la scelta del tipo ditrattamento da impiegare, studi di con-fronto hanno dimostrato che varie EBPMsomministrate alle dosi opportune sonopiù efficaci dell’EBD,2 e per quanto riguar-da l’artroprotesi di ginocchio, sono più effi-caci anche del warfarin. Per questo motivooltre che per la loro praticità le EBPM negliultimi anni hanno rappresentato il tipo diprofilassi antitrombotica di prima scelta inchirurgia ortopedica, almeno in Europa.

Recentemente ottimi risultati sono statiottenuti con l’impiego del fondaparinux,un pentasaccaride di sintesi che inibisceelettivamente il fattore Xa. Quattro grandistudi controllati effettuati in pazienti sot-toposti ad intervento di artroprotesi d’an-

ca, di ginocchio e per frattura del terzosuperiore del femore hanno dimostratoche il fondaparinux è in grado di ridurresignificativamente (RRR* = 55.2%) l’inci-denza di TEV a 11 giorni dall’intervento neiconfronti dell’enoxaparina, aumentandosolo lievemente (differenza non significati-va dal punto di vista statistico) le compli-canze emorragiche.21-24 Per quanto riguardal’artroprotesi d’anca, questa superiore effi-cacia è risultata statisticamente significati-va nei confronti dell’enoxaparina sommi-nistrata secondo l’uso europeo (enoxapa-rina 4000 U ogni 24 ore iniziando la seraprima dell’intervento), mentre non ha rag-giunto la significatività statistica nei con-fronti della modalità utilizzata in Nord-Ame-rica, cioè 3000 U ogni 12 ore iniziando ilgiorno dopo l’intervento. La profilassi conFondaparinux veniva cominciata invecesempre a partire dalla sesta ora dalla finedell’intervento chirurgico.

Uno studio recente (Penthifra plus) haparagonato fondaparinux somministratoper una sola settimana con fondaparinuxsomministrato per quattro settimane dopointervento per frattura del terzo superioredel femore97 evidenziando una notevoledifferenza nella efficacia relativa (-96% diriduzione del rischio relativo con la profi-lassi prolungata).

Anche per il warfarin uno studio di Pran-doni e collaboratori ha dimostrato che untrattamento prolungato (fino a 4 settimanedopo la dimissione) è superiore al tratta-mento breve (limitato al periodo di ricove-ro) nei pazienti operati per frattura del ter-zo superiore del femore.98

Per quanto riguarda il quesito sul quandoiniziare la somministrazione delle EBPM, irisultati ottenuti con il Fondaparinux ini-ziato 6 ore dopo la fine dell’intervento chi-rurgico sostengono indirettamente il con-cetto del just in time proposto da Hull ecollaboratori, secondo i quali il tempo otti-male per iniziare il trattamento con EBPMnon è né 12 ore prima né 12 ore dopo, mapoche ore prima o dopo l’intervento, sce-gliendo una posologia più bassa per la pri-ma somministrazione.99 A tutt’oggi tuttaviatutte e 3 le modalità appaiono praticabili

La necessità di prolungare la profilassiantitrombotica oltre i 7-8 giorni nei pazien-



ti ortopedici pone il problema di preveni-re la piastrinopenia da eparina di II tipo.Anche se il trattamento con EBPM riducesensibilmente il rischio di questa compli-canza, è comunque raccomandabile con-trollare una conta piastrinica sia prima del-la dimissione del paziente, che una setti-mana dopo.

La compressione pneumatica intermit-tente, in combinazione con le EBPM è con-sigliabile nell’artroprotesi di ginocchio, erappresenta un approccio ragionevoleanche nell’artroprotesi d’anca o in altriinterventi chirurgici a rischio molto eleva-to. Rappresenta inoltre la modalità di scel-ta nei pazienti ad alto rischio emorragico.

CHIRURGIA ORTOPEDICA MINORE ETRAUMATOLOGIA ORTOPEDICA

La frequenza del TEV dopo interventi didiscectomia lombare o altri interventi sul-la colonna vertebrale, nonché dopo inter-venti di fissazione di fratture tibiali o pero-neali non è ben conosciuta in quanto pocoe mal studiata.100 Alcuni studi2 hanno valu-tato mediante metodica ecodoppler l’inci-denza di TVP degli arti inferiori in pazien-ti operati di chirurgia elettiva spinale e neiquali era stata applicata una profilassi conmezzi fisici, riscontrando complessiva-mente percentuali di TVP molto basse (3%su 554 pazienti). Al contrario, un’elevatafrequenza di TVP (28-45%) è stata riscon-trata con flebografia in piccoli studi supazienti con fratture,101,102 nonché in variinterventi elettivi sul ginocchio, quali meni-scectomia tradizionale, patellectomia, sino-viectomia e artrodesi.103 Nell’ultima decadesono stati pubblicati alcuni studi rando-mizzati di intervento su questo tipo dipazienti, inclusi quelli con lesioni dei tes-suti molli che richiedevano immobilizza-zione di un arto inferiore in apparecchiogessato:

Kuiath e collaboratori104 hanno dimostra-to l’efficacia della nadroparina 2850 U/diein uno studio su 253 pazienti valutati conecodoppler + conferma flebografica neicasi positivi. (TVP = 4.8% vs 16.5% con pla-cebo; p < 0,01). Nel sottogruppo condistorsione della caviglia la percentuale dipazienti con TVP fu rispettivamente del2,4% e del 11,3%. Come fattori di rischio

trombotico vennero identificati in questostudio l’età >30 anni, l’obesità, le vene vari-cose e la presenza di frattura.

Koch e collaboratori105 hanno dimostratol’efficacia dell’EBPM Mono-Embolex 3000U/die in uno studio su 339 pazientianch’essi con lesioni agli arti inferiori. UnaTVP (valutazione ecodoppler) si registrò in7 casi sui 163 del gruppo placebo (4.3%) ein nessun caso nel gruppo EBPM (0%; p<0.01).

Jorgensen e collaboratori106 hanno con-frontato tinzaparina 3500 U/die contro nes-suna profilassi in 300 pazienti nei quali eraprevista una immobilizzazione di un artoinferiore in un apparecchio gessato, per unperiodo non inferiore a 3 settimane. L’in-cidenza di TVP era indagata mediante fle-bografia monolaterale. Nei 205 pazientivalutabili, una TVP venne riscontrata in10/99 pazienti nel gruppo trattato, e in18/106 pazienti nel gruppo di controllo (p= NS).

Lassen et al.107 hanno valutato reviparina1750 U vs placebo in 440 pazienti immo-bilizzati in apparecchio gessato per almeno5 settimane a causa di una frattura dellagamba o di una rottura del tendine d’A-chille. L’incidenza di TVP era indagata conflebografia monolaterale, che dimostrò pre-senza di TVP nel 9% dei pazienti trattaticon EBPM e nel 19% dei pazienti nel grup-po placebo (p <0.05).

Da queste ricerche sembra di poter con-cludere che una profilassi antitromboem-bolica con mezzi fisici sia consigliabiledopo interventi chirurgici spinali (anchese non vi è certezza sulla sua efficacia), cheuna profilassi con EBPM sia consigliabile(anche se non vi è certezza sulla sua effi-cacia) dopo interventi elettivi aperti sulginocchio, che una profilassi con EBPM siaindicata in pazienti con frattura delle ossadella gamba, con rottura del tendine d’A-chille e con lesioni di altri tessuti cherichiedono l’immobilizzazione dell’arto, siache vengano operati o meno. Un’eccezio-ne può essere fatta per pazienti con traumiminori senza fattori di rischio tromboticoindividuale (inclusi i pazienti con fratturedel piede), nei quali studi osservazionalihanno evidenziato una trascurabile inci-denza di TVP senza profilassi.108,109 Analo-





gamente non vi è indicazione alla trombo-profilassi farmacologica nelle lesioni mino-ri degli arti inferiori (distorsioni, infrazioni,lesioni dei legamenti, traumi muscolari,ferite lacero-contuse ecc) che non richie-dono immobilizzazione dell’arto.

INTERVENTI IN ARTROSCOPIAL’incidenza di TEV dopo interventi artro-

scopici sul ginocchio è certamente infe-riore a quella riscontrata dopo interventitradizionali, ma gli studi effettuati discor-dano sulla dimensione del rischio. Nel giàcitato studio di Stringer et al.,103 la flebo-grafia monolaterale evidenziò una inciden-za di TVP del 4.2%, mentre nello studio diDemers e collaboratori,110 con la stessametodica si osservò una incidenza di TVPdel 18% (5% prossimali). Una TVP o una EPfu riscontrata in 12 dei 101 pazienti esami-nati nello studio di Schippinger,111 mentrein uno studio prospettico su 239 pazienti,Jaureguito et al. hanno evidenziato coneco-Doppler un’incidenza di TVP pari al2.9%.112 Due recenti studi di interventohanno confrontato una EBPM contro nes-suna profilassi antitrombotica. Nello studiodi Wirth et al, 239 pazienti vennero valutatiin cieco mediante eco-Doppler, e una TVPvenne diagnosticata in 5/117 pazienti nontrattati e in 1/116 dei pazienti trattati conreviparina per 7-10 giorni.113 Nello studiodi Michot et al., 130 pazienti vennero pari-menti valutati in cieco con eco-Doppler, euna TVP venne diagnosticata in 10/64pazienti non trattati e in 1/64 pazienti trat-tati con dalteparina (p = 0.004), sommini-strata alla dose di 2500 U nei pazienti dipeso < 70 Kg e di 5000 U nei pazienti dipeso > 70 Kg,114 per 4 settimane. In unarecente review, Bergqvist e Lowe conclu-dono che in questo tipo di interventi latromboprofilassi è opzionale,115 tuttavia sul-la base degli studi di intervento sembra rac-comandabile una profilassi con EBPM,eventualmente iniziata dopo l’interventochirurgico.

NEUROCHIRURGIA, MIELOLESIONE,GRAVI TRAUMI

I pazienti che vengono sottoposti ad unintervento di neurochirurgia intracranica

elettiva hanno un rischio di TVP ed EPpostoperatoria lievemente superiore aipazienti sottoposti ad intervento di chirur-gia generale. La percentuale cumulativa diTVP nei gruppi di controllo non trattatinegli studi che hanno utilizzato il radiofi-brinogeno è risultata del 24%.116-121 I mezzifisici di profilassi sono stati preferiti per iltimore di emorragie intracraniche. L’EBDè stata valutata in 3 studi, risultando effica-ce e sicura. Due studi hanno valutato l’ef-ficacia e la sicurezza di EBPM in pazientisottoposti ad interventi di neurochirurgiaelettiva. Nurmohamed et al. hanno valu-tato la nadroparina somministrata alla dosedi 2850 U una volta al dì, a partire dal 1°giorno postoperatorio, associata alle calzeelastiche, nei confronti delle calze elasti-che da sole in 485 pazienti.40 Una adegua-ta flebografia fu ottenuta in 166 di 241pazienti randomizzati a nadroparina, e in179 dei 244 controlli. Nel gruppo EBPMfurono registrate 31 TVP (19%), vs 47(26%) nel gruppo di controllo (p = 0.047).Emorragie gravi si verificarono in 6 pazien-ti del gruppo nadroparina, e in 2 pazientinel gruppo di controllo (p = 0.09%). Agnel-li e collaboratori hanno valutato enoxapa-rina alla dose di 4000 U una volta al dì in307 pazienti, in gran parte sottoposti adinterventi di craniotomia elettiva per neo-plasie.41 Una adeguata flebografia fu otte-nuta in 259 pazienti. La frequenza di TVPrisultò pari al 32% nel gruppo placebo +calze elastiche, VS 17% nel gruppo enoxa-parina + calze elastiche (p = 0.004). Seipazienti nel gruppo enoxaparina vs. 4pazienti nel gruppo placebo svilupparonoemorragie determinanti la sospensione deltrattamento. Un’EP fatale si verificò nelgruppo placebo.

I risultati di questi studi sono importantiper due motivi: da un lato evidenzianoun’alta incidenza di TVP (26-32%) inpazienti neurochirurgici che utilizzavanocalze elastiche a compressione graduata,smentendo i buoni risultati osservati conquesto metodo di profilassi in studi prece-denti, dall’altro mostrano che la sommini-strazione di EBPM è sicura, purchè iniziatail giorno dopo l’intervento, escludendo ipazienti che presentino alla TC cerebrale dicontrollo segni evidenti di sanguinamento.



Al momento attuale quindi possiamo direche l’impiego delle calze elastiche da soleè inadeguato in quanto non è in grado diprevenire nè le TVP asintomatiche nè glieventi clinici. Possono essere prese in con-siderazione sia la CPI, che ha dato buonirisultati anche nella chirurgia spinale,60 chel’eparina sottocutanea post-operatoria, spe-cie l’EBPM.

LESIONE DEL MIDOLLO SPINALE CONPARAPLEGIA

Dopo lesione midollare esitante in para-plegia, l’incidenza di TVP e di EP clinicheè pari al 16% e al 5% rispettivamente,122

mentre l’incidenza di TVP diagnosticatacon metodi strumentali varia dal 18 al100%, con una media del 40%, in 9 studiche hanno usato il fibrinogeno radiomar-cato o la flebografia per lo screening.123 Ilperiodo di maggior rischio corrispondealle prime due settimane dopo la lesione.L’EP fatale è rara dopo i 3 mesi dal trauma.Vari metodi di profilassi antitromboticasono stati valutati in piccoli trials, che han-no utilizzato soprattutto la pletismografiaad impedenza e il fibrinogeno radiomarca-to per lo screening di TVP. L’EBD è stataconfrontata contro nessun trattamento,contro eparina a dosi aggiustate, e controEBPM. Nel primo studio124 venne osservataun’incidenza bassissima di TVP sia nelgruppo di controllo che nel gruppo EBD.Negli altri due invece,125,126 entrambi diGreen e collaboratori, la frequenza di TVPnei pazienti trattati con EBD risultò eleva-ta (24 e 31%), mentre buoni risultati ven-nero ottenuti sia con l’eparina a dosi aggiu-state (TVP = 7%), che con tinzaparina 3500U una volta al dì (0/20 pazienti). La tinza-parina è stata valutata sempre da Green etal. in altri 48 pazienti, e la frequenza di TVPrisultò del 14%, mentre venne registratauna complicanza emorragica.127 La CPI hadato risultati sconfortanti (40% di TVP neipazienti trattati).

Un’associazione tra mezzi farmacologicie fisici è stata valutata contro nessun trat-tamento da Merli e collaboratori, che han-no usato calze elastiche, CPI e EBD.128 Lafrequenza di TVP esaminata con fibrinoge-no radiomarcato è risultata pari al 5% nelgruppo trattato e pari al 35% nel gruppo di

controllo. Anche se sarebbe auspicabile la realizza-

zione di un grande studio multicentricoper definire con certezza il miglior metododi profilassi antitrombotica da applicare aipazienti con mielolesione acuta e paraple-gia, i dati fino ad ora disponibili sembranoprivilegiare le EBPM.

TRAUMATISMI MULTIPLI L’incidenza di TVP nei pazienti con gravi

traumi è molto elevata: in uno studio pro-spettico su 716 pazienti effettuato daGeerts e collaboratori,129 la flebografiadimostrò presenza di TVP degli arti infe-riori nel 58% dei pazienti (prossimale nel18%). In un secondo studio dello stessogruppo su 344 pazienti, venne paragonatal’efficacia e la sicurezza della profilassi conenoxaparina 3000 U × 2 nei confronti del-l’eparina non frazionata 5000 U × 2.130 L’e-noxaparina si dimostrò più efficace, inquanto una TVP venne riscontrata nel 30%dei pazienti nel gruppo enoxaparina e nel45% dei casi nel gruppo EBD (p = 0.016).Ottimi risultati con l’impiego dell’EBPM inquesti pazienti sono riportati anche daKnudson e collaboratori, che hanno con-frontato questo metodo di profilassi con lacompressione pneumatica intermittente inuna grande casistica,131 e da Haentjens inuno studio prospettico su 283 pazienti confratture spinali, pelviche o degli arti infe-riori, che furono randomizzati a riceverenadroparina alla dose fissa di 2850 U al dì,oppure ad una dose variabile a seconda delpeso corporeo o dell’intervallo di tempodall’intervento chirurgico. In questo studionon venne osservato alcun vantaggio in ter-mini di efficacia o di sicurezza sommini-strando l’EBPM in dose aggiustata.132

La scarsa efficacia dell’eparina sottocuta-nea in questi pazienti era già stata eviden-ziata da una precedente metanalisi diUpchurch e collaboratori, che aveva con-siderato 5 recenti studi prospettici supazienti con gravi traumi (injury severityscore > 10), nei quali lo screening per TVPera stato effettuato con eco-Doppler; alcu-ni di questi studi avevano paragonato laterapia anticoagulante con la CPI.133 Su untotale di 1012 pazienti la frequenza diTVP/EP risultò pari al 10% nei casi trattati

con eparina sottocutanea, e pari al 7% inquelli non trattati con anticoagulanti.

La CPI, da sola o associata all’eparina sot-tocutanea è risultata discretamente effica-ce nello studio di Satiani e collaboratori,che su una casistica osservazionale di 148pazienti hanno riscontrato all’esame eco-Doppler una incidenza di TVP pari al 5%.134

Risultati meno brillanti sono invece ripor-tati da Velmahos e collaboratori su unapopolazione di 200 pazienti ad altorischio:135 un protocollo che prevedeva lasomministrazione di EBD e CPI, da soli o incombinazione, non ha impedito di preve-nire una TVP nel 13% dei casi (screeningseriato con eco-Doppler).

Piuttosto controverso l’impiego dei filtricavali a scopo profilattico. Rogers et al.riportano una bassa percentuale di EP eun’alta frequenza di pervietà a distanza conun protocollo che prevede di inserire un fil-tro nei pazienti politraumatizzati ad altorischio.136 Spain et al. riportano soddisfa-centi risultati con un protocollo che pre-vede l’utilizzazione della CPI nella maggiorparte di casi e l’inserimento del filtro cava-le in casi eccezionali.137

In conclusione, appare evidente neipazienti traumatizzati una discrepanza tral’altissima frequenza di TVP evidenziatecon la flebografia e una frequenza relativa-mente contenuta di eventi clinici. Perquanto riguarda il tipo di profilassi anti-trombotica consigliabile nei pazienti arischio, l’EBD risulta poco efficace. Attual-mente sono da prendere in considerazio-ne la compressione pneumatica intermit-tente e l’eparina a basso peso molecolare,ma ulteriori studi sono necessari per defi-nire meglio il problema, ed è auspicabilesoprattutto un maggior numero di trialsprospettici controllati.

Raccomandazioni

Ogni ospedale dovrebbe avereun protocollo scritto riguardantela prevenzione delle complican-ze tromboemboliche, special-mente per i pazienti ad altorischio.La profilassi del TEV con aspi-

rina è sconsigliata, in quanto

esistono misure alternative diprofilassi più efficaci (grado 1A).In tutti i pazienti che ricevono

un’anestesia o un’analgesia spi-nale o peridurale i farmaci anti-coagulanti devono essere usaticon cautela, e comunque nondevono essere somministratinelle ore immediatamente primao dopo l’inserimento o il disin-serimento del catetere (grado 1C+)

Chirurgia generale, ginecologica e urologica(Le caratteristiche delle varie

classi di rischio tromboembolicosono esposte nella Tabella 5.3,le classi di rischio emorragicosono riportate nella Tabella5.5).

1. Pazienti a basso rischiotromboembolico

Nessuna profilassi specificaa parte la mobilizzazioneprecoce (grado 1 C)

2a) Pazienti a rischio trom-boembolico moderato,rischio emorragico normale

Eparina calcica 5000 U ogni12 ore oReviparina 1750 u ogni 24ore oEnoxaparina 2000 U ogni 24ore oDalteparina 2500 U ogni 24ore oNadroparina 2850 U ogni 24ore(prima somministrazione: 2-3oreprima dell’intervento)(grado 1 A contro nessunaprofilassi)

2b) Pazienti a rischio trom-boembolico moderato, rischioemorragico ELEVATO





Calze elastiche antitrombo,CPI(grado 1 B per le calze ela-stiche)

3a) Rischio tromboembolicoalto, rischio emorragico nor-male

Eparina calcica 0,2 ml ogni 8ore oNadroparina 2850 U ogni 24ore oaltre EBPM in dose di 3000 Ucircaogni 24 ore, iniziando sempre2-3 oreprima dell’intervento (grado1 A perle prime 2 opzioni).

3b) Rischio tromboembolicoalto,rischio emorragico eleva-to

Calze elastiche antitrombo+eparine come sopra inizian-do il giorno dopo l’intervento(grado 1 C).

4a) Rischio tromboembolicomolto alto, rischio emorragiconormale

Nadroparina 3800 U o Enoxa-parina 4000 U o Dalteparina5000 U o Reviparina 4200 Uogni 24 ore iniziando la seraprima dell’intervento (grado1 A)

4b) Rischio tromboembolicomolto alto, rischio emorragicoelevato

Come per 3b per i primi gior-ni, poi passare ad una dosepiù alta di EBPM, se non cisono emorragie (grado 1 C).

Chirurgia ortopedicaIn pazienti sottoposti ad artro-

protesi elettiva d’anca, si rac-comanda l’impiego di Fondapa-rinux 2.5 mg s.c. ogni 24 ore,iniziando almeno 6 ore dopol’intervento, oppure di EBPM adosi relativamente elevate(4000-5000 U anti-FXa ogni 24ore, iniziando la sera prima del-l’intervento. Si può iniziareanche 2-3 ore prima dell’inter-vento, o 6 ore dopo l’interven-to, utilizzando per questa pri-ma somministrazione una dosepiù bassa di EBPM. In alternati-va si possono utilizzare gli anti-coagulanti orali (INR 2.0-3.0),iniziando la sera prima o la serastessa dell’intervento, senzadose di carico. (grado 1 A).Mentre per quanto riguarda ilfondaparinux si consiglia unadurata del trattamento pari acirca 10 giorni, il trattamentocon EBPM o con anticoagulantiorali va proseguito per 4-5 set-timane complessive dopo l’in-tervento chirurgico. In pazienti sottoposti ad artro-

protesi di ginocchio, si racco-manda l’impiego di Fondapari-nux 2.5 mg s.c. ogni 24 ore, ini-ziando almeno 6 ore dopo l’in-tervento, oppure di EBPM a dosicome sopra in associazione conla compressione pneumaticaintermittente (grado 1 A). Ladurata del trattamento è di cir-ca 10-14 giorni. Nei pazienti sottoposti a chi-

rurgia dell’anca per frattura difemore, si raccomanda l’impiegodi Fondaparinux 2.5 mg s.c.ogni 24 ore, iniziando almeno 6ore dopo l’intervento, oppure diEBPM a dosi relativamente ele-vate, o di anticoagulanti orali

con inizio prima o subito dopol’intervento (dosi come per l’ar-troprotesi dell’anca) (racco-mandazioni di grado 1 A). Unaprofilassi antitromboticadovrebbe essere proseguita pertutto il periodo di immobilizza-zione.Per i pazienti ad alto rischio

emorragico sottoposti agliinterventi precedenti, è consi-gliabile la CPI, almeno nei primigiorni. Negli interventi di chirurgia

spinale elettiva, si raccomandauna profilassi con CPI (grado 2C).Negli interventi di chirurgia

tradizionale del ginocchio, siraccomanda una profilassi conEBPM a dose medio-alta. Se adalto rischio emorragico, CPI(grado 2 C).Nei pazienti con frattura del

bacino o degli arti inferiori, enei pazienti con lesioni articola-ri, tendinee o muscolari chenecessitano di immobilizzazionedell’arto in apparecchi gessati(o in altro materiale), si racco-manda l’impiego di EBPM per ladurata dell’immobilizzazione(grado 1 B). Se ad alto rischioemorragico, CPI.Nei pazienti sottoposti ad

interventi operatori sul ginoc-chio in artroscopia, si racco-manda l’impiego di EBPM per unperiodo di una-due settimane(grado 1 B). Se ad alto rischioemorragico, calze elastiche onessun trattamento tranne lamobilizzazione precoce (grado2 C)

Neurochirurgia elettiva, mielolesione, gravitraumi

In pazienti sottoposti ad inter-vento di chirurgia intracranica,è raccomandato l’impiego dellaCPI (con o senza calze elasti-che) o dell’enoxaparina 4000 Uogni 24 ore iniziando il giorno

dopo l’intervento (grado 1 A).Una valida discriminante puòessere rappresentata dalla pre-senza o l’assenza di ematomaencefalico post-operatorio allaTC di controllo. Le calze elasti-che da sole sono poco efficaci.In pazienti con lesione midol-

lare acuta associata a paraple-gia, si raccomanda l’impiego diEBPM alla dose profilattica alta(grado 1 B). In pazienti con traumi multipli

a rischio di tromboembolismo,si raccomanda l’impiego diEBPM alla dose profilattica alta,salvo che vi sia un alto rischioemorragico (grado 1 A). In que-sto caso, può essere considera-ta la CPI, eventualmente tipofoot pump (grado 2 C). In casodi rischio trombotico molto ele-vato, specie se i pazienti pre-sentano controindicazioni sia altrattamento anticoagulanteprofilattico che alla CPI, posso-no essere considerati la sorve-glianza con eco-Doppler venosoo l’inserimento di un filtro cava-le (grado 2 C).

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Raccomandazioni

Condizione Raccomandazione Grado di raccomandazione

PPrroofifillaassssii pprriimmaarriiaa iinn ccaassoo ddii CCaallzzee eellaassttiicchhee 11 CCaalllleettttaammeennttoo pprroolluunnggaattoo,, sseennzzaa aallttrriiffaattttoorrii ddii rriisscchhiiooPPrroofifillaassssii pprriimmaarriiaa iinn ccaassoo ddii ttaagglliioo cceessaarreeoo eelleettttiivvoo,, MMoobbiilliizzzzaazziioonnee pprreeccooccee 11 CCsseennzzaa aallttrrii ffaattttoorrii ddii rriisscchhiioo CCaallzzee eellaassttiicchhee ooppppuurree

EEBBPPMM SSCC ((ttrraa 22000000 ee 44000000 UUII ooggnnii 2244 oorree)) ppeerr 77--1100 ggiioorrnnii ooppppuurreeEEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ((55000000 UUII ooggnnii 1122 oorree)) ppeerr 77--1100 ggiioorrnnii

PPrroofifillaassssii pprriimmaarriiaa iinn ccaassoo ddii ttaagglliioo cceessaarreeoo eelleettttiivvoo,, 11 CCccoonn aallttrrii ffaattttoorrii ddii rriisscchhiioo PPeerr ttuuttttoo iill ppuueerrppeerriioo ((44--66 sseettttiimmaannee))::

EEBBPPMM SSCC ((cciirrccaa 44000000 UUII ooggnnii 2244 oorree)) ooppppuurreeEEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ((55000000--77550000 UUII ooggnnii 1122 oorree))

ooppppuurree AAnnttiiccooaagguullaannttii oorraallii

PPrroofifillaassssii dduurraannttee llaa ggrraavviiddaannzzaa nneellllee ppaazziieennttii NNeessssuunnaa pprroofifillaassssii ffaarrmmaaccoollooggiiccaa 11 BBccoonn pprreeggrreessssoo eeppiissooddiioo ddii TTEEVV sseeccoonnddaarriioo,, dduurraannttee llaa ggrraavviiddaannzzaa..sseennzzaa aallttrrii ffaattttoorrii ddii rriisscchhiiooOOppppuurree SSttaattii ttrroommbboofifilliiccii eerreeddiittaarrii:: ffaattttoorree VV LLeeiiddeenn,, EEBBPPMM SSCC ((ttrraa 22000000 ee 44000000 UUII ooggnnii 2244 oorree)) ooppppuurreemmuuttaazziioonnee ddeellllaa pprroottrroommbbiinnaa,, oo ddeefificciitt ddii pprrootteeiinnaa CC EEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ((55000000 UUII ooggnnii 1122 oorree)) oo pprrootteeiinnaa SS ((iinn aasssseennzzaa ddii pprreeggrreessssoo TTEEVV)) ooppppuurree AAnnttiiccooaagguullaannttii oorraallii

PPrroofifillaassssii dduurraannttee llaa ggrraavviiddaannzzaa nneellllee ppaazziieennttii DDuurraannttee ttuuttttaa llaa ggrraavviiddaannzzaa eedd iill ppuueerrppeerriioo:: 11 CCccoonn pprreeggrreessssoo eeppiissooddiioo ddii TTEEVV iiddiiooppaattiiccoo EEBBPPMM SSCC ((ttrraa 22000000 ee 44000000 UUII ooggnnii 2244 oorree)) ooppppuurreeooppppuurree EEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ((55000000 UUII ooggnnii 1122 oorree)) pprreeggrreessssoo TTEEVV sseeccoonnddaarriioo,, mmaa ccoonn aallttrrii ffaattttoorrii ppeerr ttuuttttaa llaa ggrraavviiddaannzzaa ddii rriisscchhiioo iinn aattttoo IInn aalltteerrnnaattiivvaa nneell ppuueerrppeerriioo aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii

AAnnttiiccoorrppii aannttii--ffoossffoolliippiiddii PPeerr ttuuttttaa llaa ggrraavviiddaannzzaa ((iinncclluussoo ppuueerrppeerriioo)):: 11 BB((ccoonn oo sseennzzaa pprreeggrreessssoo TTEEVV,, ccoonn oo sseennzzaa AAssppiirriinnaa ((7755 mmgg//ddiiee)) ppiiùù aabboorrttii rriiccoorrrreennttii)) EEBBPPMM SSCC ((ttrraa 22000000 ee 44000000 UUII ooggnnii 2244 oorree)) ooppppuurree

ppiiùù EEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ((55000000 UUII ooggnnii 1122 oorree))IInn aalltteerrnnaattiivvaa,, nneell ppuueerrppeerriioo aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii

SSttaattii ttrroommbboofifilliiccii eerreeddiittaarrii:: oommoozziiggoossii ppeerr PPeerr ttuuttttaa llaa ggrraavviiddaannzzaa ((iinncclluussoo ppuueerrppeerriioo)):: 11 CCffaattttoorree VV LLeeiiddeenn oo mmuuttaazziioonnee ddeellllaa pprroottrroommbbiinnaa EEBBPPMM SSCC ((ttrraa 22000000 ee 44000000 UUII ooggnnii 2244 oorree)) ooppppuurreeoo ddooppppiiaa eetteerroozziiggoossii ((ccoonn oo sseennzzaa pprreeggrreessssoo TTEEVV)) EEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ((55000000 UUII ooggnnii 1122 oorree))

IInn aalltteerrnnaattiivvaa,, nneell ppuueerrppeerriioo aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii ppeerr 44--66 sseetttt..

DDeefificciitt eerreeddiittaarriioo ddii aannttiittrroommbbiinnaa PPeerr ttuuttttaa llaa ggrraavviiddaannzzaa ((iinncclluussoo iill ppuueerrppeerriioo)):: 11 CC((ccoonn oo sseennzzaa pprreeggrreessssoo TTEEVV)) EEBBPPMM aa ddoossii tteerraappeeuuttiicchhee ((>> 115500 UUII//kkgg//ddiiee)) ooppppuurree

EEppaarriinnaa ccaallcciiccaa SSCC ooggnnii 1122oorree mmoonniittoorraannddooaaPPTTTT ((ddaa mmaanntteenneerree ttrraa 11..55--22..55 aa 66 oorree ddaallll’’iinniieezziioonnee))

nneell 11°° ttrriimmeessttrree,, ppooii aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii nneell 22°° ee 33°°,, ppooii eeppaarriinnaa aall ppaarrttoo EEvveennttuuaallee iimmppiieeggoo aall ppaarrttoo

ddii ccoonncceennttrraattii ddii aannttiittrroommbbiinnaa..IInn aalltteerrnnaattiivvaa,, nneell ppuueerrppeerriioo aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii ppeerr 44--66 sseetttt..

DDoonnnnee cchhee aassssuummoonnoo aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii AAppppeennaa iill tteesstt ddii ggrraavviiddaannzzaa rriissuullttaa ppoossiittiivvoo,, 11 CCssiinnee ddiiee ssoossttiittuuiirree aannttiiccooaagguullaannttii oorraallii ccoonn EEBBPPMM oo eeppaarriinnaa nnoonn ffrraazziioonnaattaa

((llee ddoossii ppoottrreebbbbeerroo vvaarriiaarree aa sseeccoonnddaa ddeellllee iinnddiiccaazziioonnii aallllaa tteerraappiiaa aannttiiccooaagguullaannttee))



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PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMOVENOSO IN GRAVIDANZA

Il TEV è una causa rara, ma predominan-te, di morbosità e mortalità durante la gra-vidanza ed il puerperio. Nei Paesi indu-strializzati è più probabile che durante lagravidanza una donna muoia di TEV piut-tosto che di ogni altra malattia.1

Durante la gravidanza il rischio relativodi TEV aumenta di 5-10 volte. Dal momen-to che il TEV è una malattia multifattoriale,spesso la sua insorgenza in gravidanzadipende dalla concomitante presenza dipiù fattori di rischio nella stessa donna. L’in-cidenza di TEV non fatale durante la gravi-danza varia da 0,5 a 3 casi per mille donne,sebbene gli studi che hanno adottato criteridiagnostici obiettivi riportino stime infe-riori. Nelle donne al di sotto dei 35 anni,l’incidenza di TEV in gravidanza è pari allo0,6 per mille, mentre in quelle sopra i 35anni è pari a 1,2 per mille.2

Oltre alla trombofilia ereditaria, altri fat-tori di rischio per TEV in gravidanza sonol’obesità, una parità superiore a 4, l’età del-la donna superiore a 35 anni, il fumo3 e unastoria personale o familiare di TEV.4-8 La sta-si ha un ruolo importante nel favorire ilTEV in gravidanza. Nel puerperio, vale adire le 4-6 settimane dopo il parto, i fattoridi rischio per TEV consistono nel tagliocesareo, nell’emo-concentrazione e nellaliberazione in circolo di fattore tessutale(che attiva la cascata coagulatoria) a segui-to del distacco della placenta.

Gli episodi di EP fatale sono egualmentedistribuiti durante la gravidanza e nel puer-perio, senza differenze nei tre trimestri digestazione. Nel puerperio il TEV avvieneda due a tre volte più frequentementerispetto alla gravidanza.9-12 Le stime di inci-denza di TEV sono nel puerperio di 7.19 edin gravidanza di 0.97 ogni 100 donne all’an-no.7 Nel puerperio, il 60% degli eventi fata-li avviene nelle prime due settimane dopoil parto e il 40% tra la terza e la sesta setti-mana.6 Più del 75% delle morti per TEV nel-le puerpere si verifica a seguito di un tagliocesareo,13 che rappresenta quindi un fortefattore di rischio per TEV nel puerperio.14,15

Non è da tutti accettato che il rischio diTEV in gravidanza sia più alto nelle donnecon pregressi episodi tromboembolici

rispetto a donne sane. Nonostante studiretrospettivi abbiano mostrato una fre-quenza di TEV in gravidanza variabile dal7,5 al 12% in donne con pregressi episo-di,16 uno studio prospettico non ha con-fermato questi dati, mostrando invece chesolo il 2,4% delle donne in gravidanza ave-vano un TEV ricorrente (per un’incidenzadi 4.0% donne/anno).17

La profilassi antitrombotica in gravidan-za viene riservata a donne con un rischioelevato di TEV, vale a dire con una storiapregressa di TEV o portatrici di trombofilia,con o senza pregressi eventi tromboembo-lici. Sebbene queste due categorie di don-ne siano generalmente considerate ad altorischio di TEV in gravidanza, le dimostra-zioni in letteratura sono scarse. Ad oggi esi-ste un solo studio prospettico di coorte17

che ha valutato il rischio di recidiva di TEVin gravidanza in donne con un pregressoepisodio tromboembolico. Queste donnenon ricevevano alcuna profilassi antitrom-botica durante il periodo gestazionale, masolo nelle quattro settimane dopo il parto.

Dopo il parto, la profilassi antitromboticapuò essere effettuata sia con le EBPM checon gli anticoagulanti orali. La prima opzio-ne non necessita di monitoraggio di labo-ratorio, mentre la seconda richiede un con-trollo periodico del livello di anticoagula-zione in modo che l’INR (InternationalNormalized Ratio) sia mantenuto in un ran-ge tra 2.0 e 3.0. Sia le EBPM che gli anti-coagulanti orali non passano nel lattematerno e possono quindi essere assunticon sicurezza durante il periodo dell’allat-tamento. Tuttavia, visto che le schede tec-niche allegate alle confezioni dei farmacicontengono avvertimenti di controindica-zione, è sempre necessario informare lapaziente sui possibili vantaggi/svantaggidell’uso di tali farmaci ed ottenerne il con-senso.

Le donne con anticorpi anti-fosfolipidi epregressi episodi di trombosi (venosa oarteriosa) devono ricevere una profilassiantitrombotica durante tutta la gestazioneperché il rischio di recidiva in gravidanza èmolto elevato, variando secondo gli studidal 22 al 69%.18 Dal momento che dopo unprimo episodio di trombosi le donne conanticorpi anti-fosfolipidi assumono gene-



ralmente terapia anticoagulante orale atempo illimitato, occorre sospendere ildicumarolico al momento del test di gravi-danza positivo a causa degli effetti terato-geni dell’anticoagulante orale e sostituirlocon una EBPM o eparina non frazionata. Laprofilassi antitrombotica raccomandata ingravidanza in donne con anticorpi anti-fosfolipidi e pregressi episodi di trombosiprevede delle dosi terapeutiche di EBPM oeparina non frazionata, vale a dire atte amantenere una anticoagulazione piena.19

Al contrario, donne con anticorpi anti-fosfolipidi ma senza pregressi episodi trom-botici ricevono dosi di eparina inferiori (disola profilassi), oppure viene attuata unasola sorveglianza clinica.19

Non vi sono solidi dati scientifici sullastrategia ottimale da adottare in gravidanzain donne con trombofilia e senza storia per-sonale di TEV. La stima del rischio di un pri-mo episodio di TEV in gravidanza è alta intermini relativi in donne con anticorpi anti-fosfolipidi, deficit di antitrombina, omozi-gosi per il fattore V Leiden o anomalietrombofiliche combinate, ma bassa in ter-mini assoluti. Esiste un consenso sullanecessità di una profilassi antitrombotica(con EBPM, o eparina non frazionata, oanticoagulanti orali) nelle prime 4-6 setti-mane dopo il parto, dal momento che ilrischio di TEV è più elevato nel puerperioche durante tutta la gestazione.20 Vi sonodue possibili atteggiamenti: o la donna nonriceve alcuna profilassi farmacologia(approccio osservazionale), oppure esegueuna profilassi durante tutta la gestazione.L’approccio osservazionale deve includereuna adeguata informazione alla donna ingravidanza in merito alla necessità di rivol-gersi ad un centro specialistico in caso disintomi sospetti per TEV. A tutt’oggi l’ap-proccio osservazionale è arbitrariamenteriservato a donne asintomatiche portatricidi quelle cause di trombofilia che si asso-ciano ad un rischio di TEV relativamentebasso, quali l’eterozigosi per il fattore V Lei-den o la mutazione della protrombina e ildeficit di proteina S.21 Al contrario la profi-lassi anticoagulante viene comunementeimpiegata durante la gravidanza in donneportatrici di un rischio più elevato, comead esempio quelle con anticorpi anti-fosfo-

lipidi22 e quelle con deficit di antitrombinao proteina C, omozigosi per il fattore V Lei-den o anomalie trombofiliche associate.19

Se vengono utilizzate EBPM, la donna vatranquillizzata sulla sicurezza per il feto(non passano la barriera placentare), mamonitorata per la remota possibilità diinsorgenza di piastrinopenia indotta daeparina, oltre che ben istruita sulle moda-lità di autosomministrazione sottocutaneadel farmaco e delle possibili reazioni loca-li (ecchimosi, rash).

PROFILASSI DELLE COMPLICANZEOSTETRICHE

La prima descrizione sull’associazione fratrombofilia e complicanze ostetriche (mor-te endouterina fetale e pre-eclampsia)riguarda gli anticorpi anti-fosfolipidi. Que-sta causa acquisita di trombofilia è quellamaggiormente indagata in rapporto allecomplicanze ostetriche. Al momento attua-le il trattamento d’elezione in donne conanticorpi anti-fosfolipidi, aborti ripetuti estoria personale di trombosi negativa è lacombinazione di aspirina ed eparina, chepare garantire una maggiore probabilità dicondurre a termine una gravidanza. E’ pos-sibile che studi futuri rafforzino l’impres-sione che l’uso dell’eparina possa esserelimitato al primo trimestre di gestazione indonne con aborti nel primo trimestre.

L’evidente difficoltà di condurre studiprospettici in doppio cieco in gravidanza fasì che la maggior parte delle indagini pub-blicate abbiano un basso livello di eviden-za. Pertanto la maggior parte delle racco-mandazioni sono di grado C e derivano daconsenso di esperti.

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PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMOVENOSO IN MEDICINA

L’efficacia della profilassi del TEV è stataampiamente valutata nei pazienti chirurgi-ci mentre un minor numero di dati sonodisponibili per i pazienti medici.1 Va ricor-dato d’altra parte che studi autoptici hannodimostrato che tre quarti degli episodi diEP si verificano in pazienti non chirurgici.2I fattori di rischio per TEV sono ben notinei pazienti chirurgici e una stratificazionedel rischio messa a punto in tali pazienti èstata applicata anche in pazienti medici.3Tuttavia non è del tutto chiaro quale cate-goria di tali pazienti dovrebbe beneficiaredi approcci preventivi analoghi a quelliattuati in chirurgia. Inoltre l’inizio e la finedel periodo a maggior rischio e, dunque, ilmomento in cui iniziare la profilassi e quel-lo in cui sospenderla sono assai meglio defi-niti per i pazienti chirurgici che non perquelli medici.

Sono pochi gli studi che hanno affronta-to il problema dei fattori di rischio cliniciper TEV nei pazienti medici (per una listavedi 4). La maggior parte sono studi retro-spettivi su pazienti ospedalizzati e senzaconfronto con un gruppo di controllo men-tre ancora più scarsi sono i dati sui pazien-ti medici non ospedalizzati. Le principalicondizioni mediche considerate ad aumen-tato rischio di TEV sono i tumori, lo scom-penso cardiaco congestizio, l’insufficienzarespiratoria acuta, le infezioni toraciche, lachetoacidosi diabetica, la sindrome nefro-sica e le malattie infiammatorie cronichedell’intestino.5 Il rischio, come in chirur-gia, è aumentato da caratteristiche intrin-seche del paziente quali, oltre all’età, l’o-besità, l’immobilità, le vene varicose, la sto-ria di TEV e la trombofilia congenita oacquisita.

Si ritiene che fino al 5% dei pazienti medi-ci ospedalizzati con problemi clinici multi-pli possa sviluppare un’EP6 e i diversi stu-di disponibili riportano una frequenza diTVP in pazienti medici fra il 10% ed il 26%,7dato che fa considerare tali pazienti amoderato rischio di TEV. In certi gruppi(come ad esempio pazienti con stroke,infarto del miocardio, scompenso cardia-co, mielolesi e pazienti ricoverati in tera-



pia intensiva) il rischio può essere ancorapiù elevato (fino ad oltre il 50% in assenzadi profilassi).7 I dati del braccio placebodello studio MEDENOX8 hanno fornito lastima della frequenza di TEV in una popo-lazione di 371 pazienti metà dei quali coninsufficienza respiratoria acuta, metà coninfezioni acute, un terzo con insufficienza

cardiaca classe III-IV e circa uno su diecicon malattie reumatiche acute (nonostan-te i criteri di arruolamento lo studio in pra-tica non ha incluso pazienti con malattieinfiammatorie croniche dell’intestino). Talefrequenza è risultata del 15% nei 14 giornisuccessivi al ricovero, con oltre il 5% diTVP prossimali. Il rischio di TEV era rile-vante soprattutto sopra i 70 anni.

Importanti dati sulla prevalenza della TVPin pazienti medici ospedalizzati sonorecentemente venuti dal progettoTADEUS,9 uno studio prospettico che havalutato in 234 pazienti, mediante ecogra-fia venosa, sia la prevalenza di TVP degliarti inferiori al momento del ricovero inuna Unità di Medicina Interna che la loroincidenza durante la degenza (al 5°, 8°-10°e 15° giorno nei pazienti negativi all’in-gresso e ancora ricoverati). Ogni test posi-tivo veniva confermato da flebografia suc-cessiva. La prevalenza di TVP asintomati-che al ricovero era del 5.5% e l’incidenzadurante la degenza era di 2.6 per 1000 gior-ni-persona. Questo studio ha anche fornitoulteriori dati sulla rilevanza dell’età comefattore di rischio per TVP. Considerandoinfatti i pazienti al di sopra degli 80 anni idue valori di prevalenza e incidenza passa-vano rispettivamente a 17.8% e 6 per 1000giorni-persona. La presenza di TVP almomento del ricovero era altamenteimprobabile nei soggetti al di sotto dei 55anni ed analogamente improbabile era l’in-cidenza di TVP durante la degenza nei sog-getti di età minore di 70 anni. Le TVP era-no prevalentemente distali. A parte veni-vano considerate le TV muscolari delgastrocnemio e del soleo che avevano unaprevalenza all’ammissione del 3.4% e un’in-cidenza durante la degenza di 1.3 per 100giorni-persona senza un così stretto rap-porto con l’età anche se interessavanosoprattutto la fascia fra i 70 e gli 80 anni.

Il secondo THRIFT Consensus Groupraccomanda lo sviluppo di protocolli loca-li di prevenzione del TEV basati sulle evi-denze disponibili e adattati alle realtà loca-li. Recentemente è stato proposto unmodello basato sull’assegnazione di unpunteggio per vari fattori di rischio inpazienti con patologie mediche.7 Talemodello può essere un utile punto di rife-



Tabella 8.1. Nomogramma per un impiego corretto del-l'eparina per via endovenosa continua nel trattamentodella TVP.

Bolo di 5.000 U, seguito da 1280 U/h in infusione contin-ua. Prima determinazione dell'APTT dopo 6 ore. Successiva-mente regolarsi come segue:

APTT sec Bolo U Sospens. Variaz. Ripet. APTT(6 h) (min) (U/h)

<50 5000 0 + 120 6 h50-59 0 0 + 120 6 h60-85 0 0 0 Matt. success.89-95 0 0 - 80 6 h96-120 0 30 - 80 6 h>120 0 60 - 160 6h

Tabella 8.2. Algoritmo per l’aggiustamento dei dosaggidi eparina calcica sottocutanea.

Somministrare un bolo endovenoso di eparina seguito dauna iniezione sottocutanea in dosi aggiustate sulla base delpeso corporeo.* Eseguire il primo APTT dopo 6 ore, e poi pro-cedere come segue:

APTT Aggiustamento della dose eintervento successivo

Regime di eparina Successivo APTT

Prima eventualità: APTT < 120 secondi:

< 50 Un gradino$ su Dopo 6 ore50-90 Stesso gradino Dopo 6 ore91-120 Un gradino giù Dopo 6 ore

Seconda eventualità: APTT > 120 secondi:

Sospendere l’eparina, eseguire un APTT dopo 6 ore,e poi procedere come segue:

< 50 Stesso gradino Dopo 6 ore50-90 Un gradino giù Dopo 6 ore91-120 Due gradini giù Dopo 6 ore> 120 Sospendere l’eparina Dopo 3 ore^

*< 50 kg: 4.000 U iv + 12.500 U sc; 50-70 Kg: 5.000 + 15.000; > 70 Kg: 6.000+ 17.500, rispettivamente; $Gradini (U): 10000 - 12500 - 15000 - 17500 -21250 - 25000 - 30000; ^ripetere l’APTT fino all’ottenimento di un valore < 120secondi, poi aggiustare l’eparina in base al programma previsto per un APTT>120 secondi.

rimento anche se non è stato sottoposto avalidazione.

Nel 1992 la terza Consensus Confe-rence dell’American College of ChestPhysicians (ACCP) formulò raccomanda-zioni sulla profilassi del TEV solo per l’in-farto del miocardio acuto (IMA) e lo stroke,ritenendo che per altri pazienti medici nonvi fossero dati sufficienti. Nonostante la let-teratura restasse povera di dati, la succes-siva Consensus Conference del 1995 modi-ficò sostanzialmente la propria posizioneraccomandando la profilassi con EBD oEBPM nei pazienti medici con fattori dirischio clinici per TEV, in particolare conscompenso cardiaco e/o infezioni toraci-che. Tale impostazione fu mantenuta anchenella quinta Consensus Conference del1998.

Ormai la necessità di profilassi in corso diIMA e stroke è stabilmente riconosciutaanche se l’uso contemporaneo di diversialtri farmaci antitrombotici, specie nell’I-MA, ha limitato ad alcuni pazienti e ad alcu-ne fasi l’impiego di eparine in tali condi-zioni.

Quanto agli altri pazienti medici, la lette-ratura disponibile fino al 1999, prima del-lo studio MEDENOX,8 è stata oggetto di unametanalisi di Mismetti pubblicata nel

2000.10 In sintesi, sono stati selezionati set-te trial che avevano confrontato l’eparinacon placebo in 15.095 pazienti medici(esclusi IMA e stroke). La profilassi coneparina si accompagnava ad una riduzionedi TVP e EP rispettivamente del 56% e del58% senza differenze per emorragie mag-giori o mortalità. In nove studi che con-frontavano l’eparina non frazionata (ENF)con le EBPM non si rilevavano differenzeper TVP, EP e mortalità mentre le EBPMriducevano le emorragie maggiori del 52%.

Lo studio MEDENOX8 rappresenta certouna pietra miliare in questo settore. In essol’enoxaparina è stata confrontata alla dosedi 20 mg o di 40 mg una volta al dì con pla-cebo in 1002 pazienti ospedalizzati, di cuila maggior parte presentava scompensocardiaco congestizio, insufficienza respira-toria acuta o infezioni acute. L’end-pointprimario era la TVP (ricercata con flebo-grafia bilaterale o ecografia) tra i giorni 6 e14 oppure una EP documentata. L’inciden-za di TEV era 14.9% nel gruppo placebo,15% nel gruppo 20 mg e 5.5% nel gruppotrattato con 40 mg. Le TVP prossimali era-no 4.9%, 4,5% e 1.7%. Il trattamento conenoxaparina 40 mg riduceva così di oltre il60% questi end-point. Emorragie maggiorierano riportate nel 1%, 0.3% e 1.7% dei tregruppi mentre nessuna differenza eraosservata per la mortalità.

L’ultima Consensus Conference del-l’ACCP1 ha raccomandato, nei pazienti dimedicina generale con fattori di rischio perTEV (tra cui tumori maligni, pazienti allet-tati, insufficienza cardiaca, pneumopatiagrave), la profilassi con ENF a basse dosi oEBPM. I trattamenti con EBPM raccoman-dati dall’ACCP sono: Dalteparina, 2.500 USC, una volta al giorno, Enoxaparina, 40mg SC, una volta al giorno e Nadroparina,2.850 U SC, una volta al giorno. Gli effettidelle altre due EBPM sono stati considera-ti infatti assimilabili a quelli dell’enoxapa-rina sulla base di studi minori e in assenzadi studi di confronto diretto. I bassi dosag-gi di dalteparina e nadroparina in questaindicazione sono stati oggetto di dibattitoe perplessità Nel recentemente conclusostudio PREVENT condotto con dalteparinain pazienti medici acuti e che ha valutatogli effetti della prevenzione su eventi trom-



Tabella 8.3. Schemi terapeutici raccomandati per la tera-pia dell'EP con farmaci trombolitici

Dose di carico Dose di mantenimento

Streptochinasi 250.000 UI 100.000 UI/h per 24 ore*

Streptochinasi 100.000 IU/h per 12 ore

Streptochinasi 1.500.000 UI in 2 ore

Urochinasi 4.400 UI/Kg 4.400 UI/Kg/h per 12 ore*

Urochinasi 3.000.000 UI in 2 ore

Urochinasi ---------- 2.000 UI/Kg/h per 24 ore(+ eparinoterapiaconvenzionale)

Alteplase ---------- 100 mg in 2 ore*°

*Schemi raccomandati dalla FD; °alternativamente, 10 mg in bolo seguiti da 90mg in 2 ore.

boembolici clinicamente rilevanti (e nonflebografici) è stata peraltro scelta una dosealta di EBPM (5000 UI/die).

Il TEV si trova spesso associato alla pre-senza di neoplasie maligne, di cui talvoltarappresenta la prima manifestazione, sia inrapporto allo stato di ipercoagulabilità, cheall’impiego di cateteri venosi centrali eall’eventuale trattamento chemio- e/oradioterapico o chirurgico. I pazienti affet-ti da neoplasie maligne allettati o con ridot-ta mobilità devono essere trattati con lestesse modalità di profilassi impiegate neipazienti affetti da patologie mediche arischio di TEV. Sia il warfarin in dose fissadi 1 mg al dì11 che la dalteparina alla dosedi 2500 UI SC/die12 si sono dimostrati effi-caci nella prevenzione delle TVP degli artisuperiori in pazienti oncologici con cate-tere venoso centrale. Di fatto sono ancorada chiarire diversi punti. Nessun singolostudio pubblicato fino ad oggi ha potutodimostrare nei pazienti medici una ridu-zione del TEV sintomatico e lo studioMEDENOX ha utilizzato un end-point fle-bografico e non clinico. Va ricordato d’altraparte che la metanalisi di Mismetti10 hadimostrato che alla riduzione delle TVP neipazienti trattati con eparina si accompa-gnava una riduzione delle EP cliniche. Unaltro punto di incertezza e di confusionefra le diverse linee guida è rappresentatodai pazienti con stroke acuto i quali ven-gono trattati con farmaci antipiastrinici enei quali non è ancora chiaro il rapportorischio-beneficio della contemporaneasomministrazione di eparina che secondoalcuni dovrebbe essere riservata ai pazien-ti a più alto rischio e non a tutti. Va chiari-to poi il problema del dosaggio di EBPM inmedicina. Lo studio MEDENOX8 ha stabili-to per enoxaparina la necessità di utilizza-re la dose profilattica più alta (la stessa uti-lizzata in chirurgia ortopedica maggiore)mentre per le altre EBPM gli studi disponi-bili hanno per lo più impiegato il dosaggiodel rischio moderato.

Se guardiamo però all’evidenza disponi-bile, pur in attesa di studi che possanomeglio chiarire alcuni aspetti, appare oggipiù che ragionevole raccomandare la pro-filassi farmacologica del TEV, laddove nonesistano controindicazioni, come atteggia-

mento routinario nei pazienti medici acutiospedalizzati, in particolare in quelli soprai 70 anni di età e con fattori di rischio mul-tipli.8,9

Recentemente sono stati diffusi i risulta-ti preliminari dello studio ARTEMIS che havalutato l’efficacia della profilassi con fon-daparinux (2.5 mg/die per 6-14 giorni) in849 pazienti con età > 60 anni, alletta-mento atteso > 4 giorni e con insufficien-za cardiaca (classi NYHA III/IV) o patologiepolmonari acute o croniche o malattieinfettive o infiammatorie acute. Anche que-sto studio ha avuto un end-point flebogra-fico (dopo 6-15 giorni) e un follow-up cli-nico di 32 giorni. Gli eventi tromboembo-lici a 15 giorni erano 5.6% nel gruppo trat-tato contro 10.5% nel gruppo placebo conun OR di 0.49. Anche le EP fatali eranoridotte significativamente. Scarse le com-plicanze emorragiche. E’ ancora da valuta-re il rapporto costo/beneficio dell’uso difondaparinux nei confronti delle EBPM inquesti pazienti.

Un elemento infine ancora in corso divalutazione è l’utilità della profilassi pro-lungata in questi pazienti medici.

Raccomandazioni

In pazienti con infarto miocar-dico acuto che non ricevano EBDo EBPM per il trattamento dellatrombosi coronarica, uno di que-sti due farmaci dovrebbecomunque essere somministratoa dosi profilattiche per la pre-venzione del TEV (grado 1A).

In pazienti con stroke ischemi-co acuto associato a paralisi diun arto inferiore, oltre all’aspi-rina può essere somministrataeparina non frazionata in dosenon superiore a 5000 U ogni 12ore. In caso di controindicazionesono indicate la CPI o le calzeelastiche (grado 1C).In pazienti internistici anziani

allettati, specie se affetti dainsufficienza cardiaca, infezioni



polmonari o neoplasie maligne, èindicata la somministrazione diEBD o di EBPM (grado 1A). Ladurata della profilassi è per tut-to il periodo di allettamento.

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TERAPIA DEL TROMBOEMBOLISMOVENOSO

GENERALITA’

Benchè trombosi venosa profonda (TVP)ed embolia polmonare (EP) si possano con-siderare diverse manifestazioni della stessaentità clinica, più nota come malattia trom-boembolica venosa, l’atteggiamento tera-peutico nei confronti delle due condizionipresenta delle differenze che è bene met-tere in luce prima ancora di analizzare i det-tagli delle rispettive condotte terapeutiche.

Il paziente che si presenta con manife-stazioni cliniche suggestive di TVP, asso-ciata o meno a sintomi (non gravi) di EP –peraltro comunemente riscontrabile in esa-mi scintigrafici anche in pazienti del tuttoesenti da sintomi di EP -, rappresenta oggil’indicazione per un trattamento conEBPM, da condurre per via sottocutanea adosi fisse (solo adattate al peso corporeo)a dosaggi che, per ogni singola eparina delcommercio, corrispondono a quelli chehanno dimostrato il migliore rapportobeneficio-rischio negli studi clinici con-trollati.1 C’è persuasiva evidenza clinica esperimentale che tale trattamento possaessere condotto del tutto od in gran partesu base domiciliare, alla condizione che sia-no soddisfatti i requisiti che saranno piùoltre specificati.2,3 Con rare eccezioni, iltrattamento eparinico iniziale dovrà essereprecocemente embricato con un farmacoanticoagulante orale, e sospeso al raggiun-gimento di un adeguato livello di anticoa-gulazione, qual’è comunemente rappre-sentato da un INR > 2.0 per due giorni con-secutivi. Tale paziente può ragionevol-mente deambulare, preferibilmente con ilsussidio di una adeguata elasto-compres-sione.4,5 Tali modalità di approccio tera-peutico sono oggi raccomandate, per moti-vi di praticità e di costo, anche per pazien-ti che sviluppano la TVP durante un rico-vero ospedaliero motivato da altre circo-stanze.6,7 Del tutto tramontate sono le indi-cazioni a trattamenti aggressivi, quale laterapia fibrinolitica e la trombectomia chi-rurgica, associate rispettivamente ad altirischi emorragici ed inaccettabile frequen-za di recidive. Solo in casi eccezionali (con-troindicazione alla terapia anticoagulante)si farà ricorso all’impianto di un filtro cava-le inferiore. Pur essendo in linea teoricaancora utilizzabile, l’eparina standard trova



oggi per tale indicazione uno scarso impie-go, in quanto, prescindendo dalla via uti-lizzata (endovenosa o sottocutanea), impo-ne un attento controllo di laboratorio, chedi fatto vanifica la possibilità del tratta-mento domiciliare, ed espone con fre-quenza maggiore nei confronti dell’EBPMal rischio della temibile piastrinopeniaimmunologica.8

Diverso è il caso del paziente che arrivaall’osservazione con evidenti sintomi clini-ci di EP, che hanno richiamato l’attenzionedel paziente e/o del curante in misura benpiù rilevante rispetto alla eventuale coesi-stenza di manifestazioni cliniche suggesti-ve di TVP. Prescindendo dalla gravità dellapresentazione, questo paziente è oggetti-vamente a più alto rischio di recidiva embo-lica, potenzialmente fatale.9 Questo pazien-te deve rimanere allettato, almeno per i pri-mi giorni. In pazienti non critici il farmacodi scelta è ancora rappresentato, almenoper le prime 48 ore, dall’eparina non fra-zionata per via infusiva continua, precedu-ta da un bolo diretto endovenoso, da ini-ziare prima ancora che il sospetto clinicoabbia trovato certa conferma diagnostica.10

L’infusione di un bolo endovenoso direttodi eparina consente infatti di indurre unaimmediata anticoagulazione, che può esse-re decisiva per la sopravvivenza in moltipazienti. Nei giorni successivi l’eparinasodica potrà fare posto all’EBPM, da utiliz-zare con modalità convenzionali in appro-priata embricazione con la terapia dicuma-rolica. In pazienti critici il farmaco di scel-ta, in assenza di controindicazioni, è il trom-bolitico, da utilizzare secondo le modalitàraccomandate dalla F.D.A.10 Recenti segna-lazioni indicano che il trombolitico potreb-be trovare appropriata indicazione anchein pazienti non critici che presentino evi-denti manifestazioni ecocardiografiche disovraccarico ventricolare destro.11 Se lascelta del trombolitico ricade sull’alteplaseper la durata di due ore, esso potrà essereutilizzato contemporaneamente alla terapiaeparinica, e dovrà essere seguito da epari-na condotta secondo le modalità conven-zionali.

TERAPIA DELLA TVP IN PAZIENTI ESENTIDA MANIFESTAZIONI CRITICHE DI

EMBOLIA POLMONARE

L’obiettivo principale del trattamento del-la TVP consiste nel prevenire l’estensionelocale del trombo e la partenza di emboli. E’inoltre ipotizzabile, ancorchè non dimo-strato, che una terapia adeguata possa ridur-re l’incidenza di complicanze a lungo ter-mine (sindrome post-trombotica). I farmacianticoagulanti (eparine e anticoagulanti ora-li) ed i filtri cavali costituiscono il repertorioterapeutico correntemente usato.

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLAREI farmaci oggi più largamente utilizzati

per la terapia della TVP in pazienti noncomplicati sono le eparine a basso pesomolecolare per via sottocutanea, che pre-sentano una efficacia e sicurezza almenoparagonabili a quelle dell’eparina non fra-zionata (ma probabilmente superiori),garantiscono una maggiore praticità emaneggevolezza, e determinano un mino-re rischio di piastrinopenia da eparina.12,13

Le eparine a basso peso molecolare hannoun’attività anticoagulante più prevedibile(per effetto della minore interazione conle proteine plasmatiche): ciò rende possi-bile una terapia a dosi fisse in base al pesocorporeo del paziente, senza necessità dimonitoraggi di laboratorio, e di fatto con-sente in casi selezionati di condurre la tera-pia in tutto od in parte al domicilio deipazienti.2,3

Numerosi trials hanno valutato varie epa-rine a basso peso molecolare in confrontocon il trattamento convenzionale con epa-rina (nadroparina, alla dose di circa 90U/Kg/12 ore o 180 UI/kg ogni 24 ore;enoxaparina, 100 UI/kg/12 ore o 150 UI/kgogni 24 ore; tinzaparina, 175 U/Kg/24 ore;dalteparina, 200 U/Kg/24 ore; reviparina,circa 100 U/Kg/12 ore; ardeparina, 130UI/kg/12 ore), con risultati univoci. In sin-tesi, sulla base di meta-analisi recenti, è sta-ta evidenziata una riduzione dell’estensio-ne del processo trombotico, delle recidivetromboemboliche, degli eventi emorragicimaggiori e della mortalità a lungo termine(soprattutto in pazienti con neoplasie mali-gne).12,13 Sono ancora scarsi gli studi di con-fronto fra le varie eparine, ma i dati attual-mente disponibili sembrano dimostrareuna sostanziale equivalenza di efficacia e



sicurezza.L’introduzione delle eparine a basso peso

molecolare ha reso possibile la terapia del-la TVP su base ambulatoriale o domiciliare.Il punto chiave consiste nella sommini-strazione (possibilmente, autosommini-strazione) ogni 12 h o 24 h di una dose diEBPM per via sottocutanea adattata al pesocorporeo, senza alcun monitoraggio dilaboratorio, in embricazione con un far-maco anticoagulante orale a partire dalgiorno stesso o dal giorno successivo, finoal raggiungimento dell’effetto terapeuticodell’anticoagulante orale (INR tra 2 e 3),normalmente dopo circa 5-6 giorni. L’inte-resse per questa modalità di trattamentoconsiste nella abolizione o contenimento

dei costi sanitari legati alla ospedalizzazio-ne.14 L’efficacia e la sicurezza del tratta-mento domiciliare della TVP in pazientinon complicati sono state ben dimostra-te.2,3

Va da sé che il trattamento domiciliarenon deve costituire un onere improprioper il paziente e la sua famiglia. Il pazienteva istruito circa le modalità e il significatodella terapia che è chiamato in parte adautogestirsi. Deve trovare un accesso pri-vilegiato in caso necessiti di consigli medi-ci, e deve essere in contatto con persona-le medico o paramedico dedicato. La tera-pia domiciliare richiede un atteggiamentoflessibile nell’attuare strategie diverse dapaziente a paziente, comunque mirate al



contenimento dei tempi di degenza e quin-di dei costi, che vanno dal ricovero ordi-nario con dimissione precoce, al tratta-mento ambulatoriale, al trattamento domi-ciliare propriamente detto.

EPARINA NON FRAZIONATABenchè meno utilizzata che in passato,

l’eparina non frazionata continua a rap-presentare una opzione terapeutica ancheper pazienti con TVP non complicata.Appare pertanto indispensabile fornire lecorrette raccomandazioni per il suo impie-go.

La prassi più largamente diffusa prevedel’ospedalizzazione del paziente e l’infusio-ne del farmaco per via endovenosa conti-nua. È ampiamente condiviso che questamodalità di trattamento garantisce un livel-lo di anticoagulazione più efficace rispettoalla somministrazione di dosi intermittenti,riducendo inoltre il rischio di emorragieconnesso con i picchi di ipocoagulabilitàprovocati dalla somministrazione intermit-tente.15 I criteri di somministrazione del far-maco prevedono l’iniezione di una dose dicarico di 50-100 U/Kg ev, seguita dall’inie-zione endovenosa continua di 1250-1500U/h, monitorando l’APTT con lo scopo dimantenere un rapporto di 1.5-3 rispetto alvalore di controllo. L’APTT è un test sem-plice, sensibile elettivamente all’inibizioneoperata dall’eparina dei fattori della viaintrinseca e comune della cascata coagula-tiva. Tuttavia, la sensibilità dei reagentiimpiegati può variare da un laboratorioall’altro. Gli intervalli terapeutici ottimalidell’APTT, riportati negli studi di riferi-mento, corrispondono a livelli plasmaticidi eparina compresi tra 0.2 e 0.4 U/mL(misurata con titolazione protaminica), otra 0.35 e 0.7 (misurata come livello di atti-vità anti-Xa); è raccomandabile che ognilaboratorio verifichi tale corrispondenza.La determinazione dell’eparinemia è rac-comandabile in pazienti apparentementeresistenti a dosi elevate di farmaco. In casodi infusione e.v. continua dell’eparina,l’APTT può essere misurato in qualsiasimomento. In letteratura si sono resi dispo-nibili alcuni nomogrammi che facilitano uncorretto impiego dell’eparina standard(Tabella 8.1).15

In alternativa alla via endovenosa puòessere utilizzata anche la via sottocutanea,soprattutto in pazienti con scarsità diaccessi venosi.16 Anche per la via sottocu-tanea è disponibile un nomogramma chene agevola un impiego corretto (Tabella8.2).17

DURATA DELLA TERAPIA EPARINICADa circa una decina di anni è stato dimo-

strato che la precoce embricazione con glianticoagulanti orali riduce drasticamentela durata globale della terapia eparinica (equindi dell’eventuale ricovero ospedaliero)senza comprometterne l’efficacia.18 Taleprovvedimento riduce nettamente anche ilrischio della trombocitopenia da eparina(complicanza che si sviluppa abitualmentedopo circa 8-10 giorni di terapia). La rac-comandazione attuale prevede pertanto lacontemporanea somministrazione di epa-rina ed anticoagulanti orali, e la sospensio-ne dell’eparina dopo il raggiungimento e ilmantenimento per almeno 2 giorni del-l’INR terapeutico (2.0-3.0), ciò che si rea-lizza mediamente in 5-7 giorni.

COMPLICANZE DELL’EPARINALa principale complicanza della terapia

eparinica è rappresentata dalle emorragie(le più comuni manifestazioni sono ema-tomi cutanei, emorragie gastrointestinalied ematuria). La loro incidenza e gravitàsono estremamente variabili.19

La più frequente tra le complicanze nonemorragiche indotte dalla terapia eparinicaè la trombocitopenia.15 Ne esistono due for-me, a diversa patogenesi. La più comune(tipo I) è una forma lieve, a precoce com-parsa, correlata all’effetto proaggregante dialcune eparine commerciali non frazionate(soprattutto estratte dal polmone di bue),mentre è di più rara osservazione con l’im-piego delle EBPM. Tale forma non ha parti-colare importanza clinica e non deve indur-re a modificare il dosaggio della terapia epa-rinica. La seconda forma (tipo II), più temi-bile, riconosce una patogenesi immunolo-gica (IgG antipiastrine), si manifesta abi-tualmente dopo 1-2 settimane dall’inizio deltrattamento (ma in pazienti esposti alla tera-pia eparinica nei precedenti tre mesi, anchedopo poche ore), ed è reversibile all’inter-

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ruzione dell’eparina; la conta piastrinica abi-tualmente si normalizza entro circa 10 gior-ni dall’interruzione dell’eparina. Si sviluppain meno del 3% dei pazienti trattati con epa-rina non frazionata sia di estrazione porcinache bovina, e con frequenza circa tre volteinferiore in pazienti trattati con EBPM, e siassocia paradossalmente ad un rischio dicomplicanze di natura trombotica (menospesso di natura emorragica) sia nel settorevenoso che arterioso.15 In caso di piastrino-penia di tipo II vanno prese in considera-zione terapie alternative quali l’impianto difiltro cavale, l’impiego di lepirudina, der-matan solfato o danaparoid (farmaco que-st’ultimo registrato per l’impiego, ma com-mercialmente non disponibile in Italia a dif-ferenza della lepirudina).

TERAPIA DELL’EMBOLIA POLMONARECome premesso nell’introduzione, i

pazienti che giungono all’osservazione conmanifestazioni esclusive o prevalenti di EPvanno guardati con un’attenzione diversadai precedenti. L’eparina non frazionata inbolo endovenoso, seguito dall’infusioneendovenosa continua in dosi capaci di rag-giungere rapidamente e mantenere dure-volmente un’anticoagulazione efficace, for-ma l’approccio corretto a tali pazienti, finda quando si sospetta l’affezione e primaancora che sia avviato (almeno in pazientiesenti da controindicazioni) l’iter diagno-stico per confermarla o escluderla.10 Lemodalità di gestione della terapia eparinicasono state precedentemente descritte. Inpazienti critici (cioè in stato di shock ocon minaccia di shock, o comunque in pre-senza di un sequestro vascolare polmona-re superiore al 50%, soprattutto se porta-tori di cardio- o pneumopatie preesistenti)dovrà essere rapidamente instaurata unaterapia trombolitica, da condurre con queifarmaci e quelle modalità che sono attual-mente raccomandati dalla F.D.A. (Tabella8.3).10 Va da sé che alla conclusione del trat-tamento trombolitico (abitualmente di bre-ve durata) dovrà far seguito la terapia epa-rinica. Recenti segnalazioni indicano che,se la scelta del trombolitico ricade sull’al-teplase per la durata di due ore, l’eparinapuò essere somministrata anche contem-poraneamente ad esso; e che la combina-

zione alteplase + eparina potrebbe rappre-sentare la scelta più adeguata anche in sog-getti non critici, a condizione che l’eco-cardiografia dimostri note di disfunzioneventricolare destra.11,20

Dopo un paio di giorni di terapia con epa-rina sodica potrà essere usata l’EBPM(secondo le modalità sopra descritte), rapi-damente embricata con la terapia dicuma-rolica. Tempi e modi di tale embricazionesono stati sopra descritti.

In pazienti critici con controindicazioneassoluta alla terapia trombolitica potrà esse-re preso in considerazione l’interventourgente di tromboembolectomia in circo-lazione extracorporea.

PREVENZIONE SECONDARIA DELTROMBOEMBOLISMO VENOSO

La necessità di un trattamento anticoa-gulante prolungato nella maggior parte del-le TVP, inteso quale prevenzione dellaestensione della trombosi e delle recidivetromboemboliche è inequivocabilmentedimostrata.21

Benchè ci siano dimostrazioni che le epa-rine a basso peso molecolare possano esse-re impiegate con efficacia e sicurezza pertale indicazione, incertezze sul dosaggioottimale, la necessità di un trattamento pro-lungato per via parenterale, ed inevitabilivalutazioni di tipo costo-beneficio non nefanno attualmente la strategia di scelta insostituzione della terapia anticoagulanteorale.22 Va da sé che esse dovranno essereusate in tutti i casi in cui i farmaci anti-vita-mina K siano controindicati (per esempioin gravidanza). Questo tipo di trattamentopuò risultare utile anche in pazienti conTVP distale isolata e/o secondaria a condi-zioni di rischio transitorie, dato che questecondizioni richiedono brevi periodi di anti-coagulazione. La dose più comunementeutilizzata oscilla tra la metà ed i 2/3 di quel-la impiegata nei primi 5-7 giorni, per viasottocutanea in mono-somministrazionegiornaliera.22 Recentissime segnalazionisuggeriscono che le eparine a basso pesomolecolare possono trovare un’appropria-ta collocazione in pazienti con neoplasiemaligne richiedenti un’anticoagulazioneprolungata,23 dato che tali pazienti sono fre-quentemente resistenti agli anticoagulanti

Linee Guida SISET per Diagnosi, Profilassi e Terapia del Tromboembolismo Venoso 63


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