Subtype switch between primary and recurrent breast cancer

the underlying molecular mechanism and therapeutic implications

Supervisors: Dr. Maya Dadiani Dr. Einav Gal Yam

Breast cancer translational research

Student: Inbar Eisenkot

Breast cancer facts

Nature, Outlook Breast Cancer 2012

1.7 million women worldwide are diagnosed with breast cancer each year

Nature, Outlook Breast Cancer 2012

Breast cancer facts

Breast cancer subtypes

Huge international efforts to profile Breast Cancer TCGA > 2800 tumors METABRIC > 2500 tumors Metastatic BC > 300 tumors

TCGA, Nature 490, 61–70, 2012

Genomic and transcriptomic landscape of breast cancer

• Pathological Subtype:

• Molecular Subtype: Subtypes differ dramatically in terms of their gene expression pathways and regulators

Progesterone receptor (PR)

Estrogen receptor (ER) human epidermal

growth factor type 2 (HER2)

Sorlie Perou, PNAS, 2001

Subtypes Switch

Clinical Question

Does a switch in ER/PR expression dictate a dramatic reprogramming of the

molecular signatures?

Subtype switch usually leads to a change in the subsequent treatment plan

The only remaining option is usually chemotherapy

Study design

1st Aim

clinical and pathological characteristics of subtype switch

database and clinical records analysis

2nd Aim

MOLECULAR PROFILING OF MATCHED CASES

Primary

Recurrence

n=2241 Patients in DB

n=220 Primary: Hormone Positive

n=182 Stable HR positive Matched samples

n=38 HR Positive to HR negative

patients

N=647 Patients with recurrence

n=68 Stable Hormonal Negative

patients

ER TN subtype switch rate in our cohort is 13% which aligns with the literature

N=288 Patients with known recurrence subtype

status

Database screening

Clinical parameter ER TN ER ER TN TN

ER percentage

ER intensity

PR percentage

PR intensity

HER2

Age

Stage

Lymph nodes

Grade

KI 67

Recurrence location

Surgery type

Chemotherapy

Endocrine treatment

RFS

OS

The clinicopathological differences between the cohorts

ER% in the primary tumor

P-value= 1.2x10−5

Primary Tumor Recurrence

Pt

#1

Pt

#2

ER positive cells

Perliminary results

Primary tumor Recurrent metastasis

Region 1: ER+++

Region 2: ER-

ER heterogeneity in the primary tumor: Multiple subtypes in the same tumor?

770 breast cancer related genes

Molecular Profiling

סיכום

2HER, פרוגסטרון, אסטרוגן: סוגי רצפטורים 3קבוצות לפי 3גידולי שד מסווגים ל •

גרורתיתמהגידולים משנים את הסיווג שלהם בעת חזרת מחלה 10-20%•

פחות אפשרויות טיפוליות –חשיבות קלינית משמעותית לאובדן ביטוי הרצפטורים •

?משנה גם את התנהגותו הקלינית והמולקולרית הרצפטוריהאם הגידול שעבר שינוי בסיווג : שאלת המחקר•

מאפיינים –אנליזה סטטיסטית ? מהם הפרמטרים הקליניים המאפיינים גידול ראשוני שנוטה לחזור בהיפוך הסיווג•

שונים בין הקבוצות

האם באותו גידול ראשוני ? האם חתימת הביטוי של הגידול בעת החזרה שונה מהגידול המקורי –מחקר מולקולרי •

?הגרורתיישנם מספר אזורים שונים ואיזה מהם דומה לגידול

Acknowledgments

• Dr. Maya Dadiani

• Dr. Einav Gal Yam

• Gili Perry

• Dr. Nora Balint-Lahat