Solutions de Préservation PulmonaireS.Mussot

Hôpital Marie LannelongueUniversité Paris-Sud

Mercredi 30 juin 2010 EFPMO

Historique

• 1963 : 1ère transplantation pulmonaire (18j)Hardy JD, Webb WR, Dalton ML. Lung homo transplantation in man. JAMA 1963

• 1971 : 1ère survie prolongée (10 mois)Derome F, Barbier F, Ringoir S. Ten months survival after lung homo transplantation in man. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1971

• 1969 : 1ère tentative de Transplantation Cœur-poumon (Cooley and all )

• 1982 : 1ère TCP avec survie prolongée (Reitz and all)

La greffe = 5 challenges à résoudre

• Le prélèvement :- choix du donneur- technique chirurgicale - technique de préservation pulmonaire

• L’explantation et la réimplantation : « de la prouesse à la routine ».

• La lutte contre la Défaillance Primaire du Greffon (DPG)• La lutte contre le rejet : l’immuno-supression (IS)• La lutte contre les pathologies liées à l’IS

Les résultats actuels :la survie• Après transplantation1

– Survie moyenne à 1 an : 78%– Survie moyenne à 3 ans : 62%

• 15% des patients décèdent dans les 3 premiers mois2

– Lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (IR)

– Choc septique– Rejet aigu

• Diminution de l’incidence de la DPG: de 30% à moins de 15% durant la dernière décennie31. UNOS/ISHLT data as of September 24, 2004

2. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixteenth offical report – 1999. J Heart Lung Transplantation 1999;18:611-26

3. De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003. 167::490-511

• Les lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (< H 72)- dommage alvéolaire non spécifique- œdème lesionnel- hypoxie

• L’ischémie bronchique

• Les infections favorisées par l’IS

• Les rejets aigus et chroniques

Les problèmes à résoudre

} DPG

Effets cumulés des facteurs liés au donneur

Ischémie froide Mort cérébrale

Activation des paramètresDe l’inflammation

Ventilation Mécanique

Hypotension

TraumatismeInhalation

Pneumopathie

IRDPG liée au donneur

DysfonctionEndocrine transfusion

L’Ischémie-Reperfusionclé de voute de la problématique ?

IschémieBronchique

lésions pulmonairesinduites par l’Ischémie-Reperfusion

Rejet aiguPneumopathie

Forme évoluée : DPG

Rejet Chronique

?

VM

•Limiter la durée d’ischémie froide

•Composition du liquide de pneumoplégie

•Technique de délivrance

Comment lutter contre L’IR ?

L’ischémie froide : controversé mais …

• Plusieurs études : IF >6h n’avait pas d’impact sur la survenue d’une DPG

• A l’inverse d’autres : IF>8h était corrélée à des altérations de la fonction pulmonaire

• Les progrès récents de la préservation pulmonaire ont diminué l’impact de l’IF sur la DPG

• IF prolongée est un des nombreux facteurs de risque de la DPG mais pas une cause directe

Plus c’est court …

Impact d’une IF prolongée sur la fonction pulmonaire post-op

Ueno et al JHLT 1999;67:1577

• 74 patients TBP séquentielles

• HTAPI et Eisenmenger exclus

• 3 groupes :– Gr I: IF < 5 heures– Gr II: 5 < IF< 8 heures– Gr III: > 8 heures

PO2/FiO2 altéré si IF >8 hrs

Si on cumule les handicaps…..Interaction entre l’âge du donneur et la durée

IF sur la mortalité à 1 mois

Novick et al JHLT 1999;18:425

Historique des liquides• Euro-Collins ® -> rein

• Université du Wisconsin ® (UW) -> foie

• Solution de Cambridge -> poumon

• 1999 : Celsior ® (Genzyme) -> Cœur

• Perfadex ® (Addmedica) -> Poumon

Composition des liquides

Intracellulaire Extracellulaire

Historique des liquidesau CCML : 3 périodes

• 1986 à 1999 : pneumoplégie au sang froid solution de Cambridge (ou liquide de Papworth ou de Wallwork)

• 1999 à 2001 : CelsiorT ®

• Depuis 2001 : Perfadex ®

Pourquoi changer ?• Lutter contre l’IR ?• Principale motivation : les complications bronchiques !!!• Etude de coût :

Composition Quantité en ml Prix en € (HT) PFC solvant détergent

200 90 €

1 concenté erythrocytaire iso-groupe

300 180 €

2 albumines à 20% 200 150 €

Mannitol à 20% 100 15 €Ringer-lactate 1000 3 €Héparine 5000 UI 1 1 €

Total 1801 ml 439 €

Cambridge ®

Pneumoplégie antérograde

4 litres

Pneumoplégie rétrograde

1 litre

Solution de conservation et de transport

2 litres

Total 7 litres 1 190 €

Perfadex ®

Mécanismes d’action du Perfadex©

• Solution extracellulaire colloïdale (Dextran 40) développée pour protéger les organes riches en endothélium (Poumon)

• Démonstration d’une conservation optimale des greffons pulmonaires sur des durées d’IF +++– Jusqu’à 12 heures en clinique– Démontrée sur 48 heures chez l’animal

• En clinique: Diminution des phénomènes d’Ischémie-Reperfusion et réduction des défaillances précoces du greffon démontrées dans plusieurs études

Pharmacologie

• Faible concentration en Potassium– Réduit la dépolarisation des cellules musculaires lisses et

la production de radicaux libres6

– Limite les échanges hydriques: Solution “extracellulaire”

• Dextran 40– Dépose un film sur les cellules endothéliales, – Inhibe les interactions entre leucocytes7,8 et s’oppose à la

thrombose9

– Réduit la formation d’œdème en créant une pression osmotique colloïdale10

6. Kelly RF. et al. Ann Thorac surg. 2003;75:1705-107. Menger MD. Et al. Transplant proceed. 1995;27;5:2863-658. Hoffman H. et al. Z.Hetz-,Thorac-,Gefässchir. 1997; 11:108-149. Frost-Arner L. et al. Microsurg. 1995;16:357-36110. Bergqvist D et al. VASA 1983;12:213-218

Pharmacologie : résultats

• réduction du phénomène d’Ischémie-Reperfusion

• protège la micro-vascularisation contre les dommages tissulaires observés lors de l’ischémie - reperfusion

Etudes comparatives Perfadex® vs Euro-Collins

Effectif de Transplantations Auteurs

Année de publication

Perfadex® Euro-

Collins®

Fonction pulmonaire

initiale mesurée par

Supériorité Perfadex®/

Significativité

Müller et al.(4) 1999 32 48 A-aPO2 0,028

Strüber et al.(5) 2001 57 63 Compliance pulmonaire

0,04

Fischer et al.(6) 2001 46 48 pO2/FiO2 0,017

Rega et al.(7) 2002 50 50 A-aPO2 <0,001

Aziz et al.(55) 2002 32 37 A-aPO2 ns

Rabanal et al.(56) 2003 21 25 pO2/FiO2 <0,05

Gamez et al.(57) 2005 68 68 pO2/FiO2 0,01

Müller et coll.• Etude de cohortes successives de 80 patients greffés:

– Euro-Collins® (EC, n=48) – Perfadex® (LPD, n=32).

• Résultats– Paramètres respiratoires: significativement supérieurs avec LPD à

24h– Score de lésion d’ischémie-reperfusion:

Groupe LPD: les patients après transplantation présentent un tableau clinique plus favorable lors de leur admission en unité de soins intensifs.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

0 I II III IV V

EC (n=48) LPD (n=32)

Score de lésion de reperfusion (RIS) Définition

0 Pas de lésions

I Infiltrat (Rx Pulmonaire)

II Ventilation > 3 jours

III Nécessité d'inhalation NO et/ou prostacycline

IV Recours à ECMO

V Mort par Ischémie-Reperfusion

Müller et coll. (2)

• Résultats (suite)– Tendance à la diminution de mortalité à 30 jours et à 1 an

Survie (%) 30 jours 3 mois 1 an

EC (n=48) 88 85 62

LPD (n=32) 94 91 79

Strüber et Coll. • Etude prospective de 51 patients dans le groupe Perfadex® (LPD) et de

55 patients rétrospectifs dans le groupe Euro-Collins® (EC). • Résultats

– Compliance pulmonaire• 303 ± 122 mmHg pour LPD vs 282 ± 118 mmHg pour EC (p<0,05)

– Paramètres respiratoires (PaO2/FiO2) similaires. – Temps de ventilation mécanique

• 189 ± 365 h pour LPD vs 321 ± 500 h pour EC (p=0,006)

– Temps de séjour en unité de soins intensifs• 10,4 ± 16 jours pour LPD vs 17,2 ± 2,3 jours pour EC (p=0,012)

– La survie à 30 jours a été significativement supérieure dans le groupe Perfadex® 92% comparée à 85,8 dans le groupe EC (p=0,045).

Fisher et Coll.• Etude prospective sur 46 receveurs dans le groupe

Perfadex® et 48 dans le groupe Euro-Collins®

• Résultats

– Amélioration très significative des paramètres respiratoires sous Perfadex®

• PaO2/FiO2: 370±133 mmHg pour LPD vs 310±134 mmHg pour EC (p=0,017) en post-greffe pulmonaire.

– Moins de patients en détresse respiratoire sous Perfadex® (p=0,044) :

• dans le Groupe Perfadex® seuls 5 patients sur 46 (10,9%) auront un rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg contre 10 sur 48 (20,8%) dans le groupe Euro-Collins®.

– Tendance à une plus faible mortalité à 30 jours

mmol/LMannitol 60

Lactobionate 80Tampon Histidine 30

Na+ 100K+ 15

Mg2+ 13Ca2+ 0,25

Nutriments Glutamate 3Antioxydant Glutathion réduit 20

Imperméant

Electrolytes

Celsior : La Solution Multi Organes

Efficace en préservation de poumons,

Créé pour le prélèvement et la conservation du cœur

reins, foie et pancréas

Composition extra cellulaire

Prêt à l’emploi

A Comparison Of The New Preservation Solution Celsior To Euro Collins And University Of Wisconsin Solutions In Lung Reperfusion InjuryRoberts, Nishanian, Carey, Sakamaki, Starnes, Barr. Transplantation 1999

Figure 1 . Compliance for all groups at 6 and 12 hr of storage. Compliance was measured as tidal volume/change in airway pressure and expressed in ml/cmH2O. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.01.

Non Significatif Significatif

Compliance

Figure 2 . pO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.001.

pO2

Non Significatif Significatif

Figure 3 . AaDO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.001.

Alveolar arterial O2 differences

Non Significatif Significatif

Figure 4 . Capillary filtration coefficient (Kf) for all groups at 6 and 12 hr of storage. Kf was normalized to 100 g wet lung weight and expressed in ml/min/mmHg/100 g. Significant comparisons at 6 hr of storage were: Celsior vs. EC, PPPPP<0.05.

Capillarity Filtration Coefficient (Kf)

Significatif Significatif

Celsior dans les poumons : versus EuroCollins et Belzer UW

Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h par rapport à EuroCollins et Belzer UWpar rapport à EuroCollins et Belzer UW

Dextrane Free Preservation Improves Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold IschemiaB. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,

University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, GermanyISHLT 2010

Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire

Celsior

N=6

Celsior+dextran

=Celdex

N=6

LPD=

Perfadex

N=6

Survie après 7 h de greffe 4 3 4

Indice d’oxygénation (ANOVA)

387±84* 233±84 341±225

Résistance vasculaire pulmonaire

dyn*s-1*cm-5 à 7h

584±194* 910±179 1310±620

Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]*100

8.4±0.8 10.3±1.1 8.1±0.8

Background:Perfadex (LPD = low potassium dextran) est-il le gold

standard en transplantation pulmonaire?

Objectif:Comparer la préservation de poumon de porcs par

Perfadex, Celsior et Celsior + dextran (Celdex)

Méthodes:Prélèvement de poumons gauches de 18 porcsPréservation dans 3 solutions différentes pendant 24 heures (3 groupes de 6)

PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)

Initial Topical Cooling Followed by Backtable Celsior Flush Perfusion Provides Excellent Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold IschemiaB. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,

University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, GermanyISHLT 2010

Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire selon la technique du topical cooling

Background:Test de solution de conservation et technique de

refroidissement in situ.

Objectif:Comparer la préservation de poumon de porcs sans et

avec topical cooling pour Perfadex et Celsior.

Méthodes:Prélèvement de poumon gauche de 24 porcsRinçage classique avec LPD (n=6), Celsior (n=6), LPD après refroidissement in situ (n=6) et Celsior après refroidissement in situ (n=6). Conservation 24h

Celsior

N=6

LPD

N=6

Celsior (topical cooling)

N=6

LPD ex-situ (topical cooling)

N=6

Survie après 7 h de greffe

4 4 6 6

Indice d’oxygénation (ANOVA) à 7h

387±146 341 ± 225 473 ±118* 327±166

Résistance vasculaire pulmonaire

dyn*s-1*cm-5 à 7h

584±194* 1310 ± 620

650±116* 1035±361

Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]*100

8.4±0.8 8.1±0.8 3.1±0.9* 7.5±1.0

PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)

Eléments en faveur d’une préservation allongée des

greffons pulmonairesEtudes Perfadex Conclusion

Modèle expérimentaux

Steen S, et al, Ann Thorac Surg.1994:57(2):450-7

King RC, et al, Ann Thorac Surg, 1997 ;64 (3) :795-800

Excellent pulmonary function in an experimental model after perfusion with Perfadex at room temp. followed by 24 hours of cold atelectatic storage in Perfadex.

Experimental study; procedure as above, but perfusion followed by 48 hrs cold ischemic storage

En pratique clinique

De Perrot et al. Am. J. Resp. andCrit. Care Med. 2003.167:490-

511

Safe storage of excellent lungs for 12 hours in the clinical setting

Technique de délivrance

De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003

Le flush rétrograde améliore la fonction du greffon

• 14 patients randomisés entre flush retrograde + antérograde ou seulement anterograde

• le flush rétrograde était associé avec une amélioration des paramètres :

– gradient alvéolo-arteriel en O2

– pression de ventilation moyenne

– score de l’oedeme sur Rx thorax

Après 0, 6, 12, 24, 36, and 48 heures de reperfusion

Venuta et al JTCVS 1999;118:107

Perfadex® :”How we do it “• Le pH initialement acide du Perfadex® doit

être ajusté à 7,4 avec un tampon approprié :– THAM/TRIS (tromethamine) :1 mmol / litre :

INDISPONIBLE en FRANCE– Tampon bicarbonate:

1 mmol de bicarbonate de Sodium par litre

• Il faut ajouter 0.6ml/l de Chlorure de Calcium(Ca Cl2, 6H2O à 10%)

Perfadex® :”How we do it “

• Pneumoplégie par voie antérograde : 4 litres injectés avec une pression comprise entre entre 5 et 15 mmHg

• Immédiatement après sur la « back-table » de la salle de prélèvement : - le bloc pulmonaire ou cardio-pulmonaire est mis dans un sac stérile rempli avec 2 litres de Perfadex tamponné- on injecte par voie rétrograde dans chaque veine pulmonaire 250 ml à l’aide d’une sonde de Foley n°20

(TBP)

Conclusion

• >80% des greffes pulmonaires au niveau mondial sont réalisées avec des solutions extracellulaires modernes

• L’amélioration des techniques de préservation a diminué l’impact - de la durée de l’IF (DPG) - du retentissement des greffons limites

• La technique d’administration doit être irréprochable

• La qualité des nouvelles solutions ne doit cependant pas faire oublier l’importance de garder une IF la plus courte possible +++