1.

The

Metabolic

Syndrome

and

Concomitant

Risks

International

Specialist Symposium, Basel

September 18–19, 2003

Referat

ReferentÅke Sjöholm (ake.sjoholm@sos.sll.se)

Docent, överläkare, universitetslektor, klinikforskningsledareKarolinska Institutet, Internmedicinska kliniken, Södersjukhuset, Stockholm

Adjungerad professor, College of Medicine, University of South Alabama, USA

2.

3.

Inledning

I Novartis regi, med Bengt-Göran Hansson, Ove Andersson och Lars Rydén som moderatorer,anordnades i höstas ett internationellt specialistsymposium kring det högaktuella tematDet metabola syndromet.

I hela västvärlden sker nu en dramatisk tillväxt av diabetes, med enorma samhällsekono-miska konsekvenser, framför allt till följd av den ökade risken för hjärt-kärlsjukdomar. Deunderliggande orsakerna är uppenbara. Överflödigt kaloriintag, otillräcklig motion och endärmed sammanhängande snabb ökning av antalet överviktiga och obesa har resulterat i attalltfler individer blivit insulinresistenta och fått typ 2-diabetes.

WHO uppskattar att ca 300 miljoner personer globalt kommer att lida av typ 2-diabetes år2025, en ökning med 122 % sedan 1990. Sjukdomen har antagit epidemiska proportioneroch ses numera även hos barn och ungdomar. En grundläggande orsak till typ 2-diabetes ärinsulinresistens. Detta fenomen innebär att cellernas förmåga att reagera på insulin ochdärmed glukosupptag är nedsatt. Ca 80–90 % av samtliga patienter med typ 2-diabetes ärinsulinresistenta. En stor andel av dessa patienter är dessutom överviktiga och bukfeta. Insulin-resistens uppträder tidsmässigt normalt före den kliniska diabetesdebuten. Sannolikt ut-vecklas de makrovaskulära komplikationerna långt innan patienten definitionsmässigt ut-vecklat diabetes. Det är därför väsentligt att redan tidigt i sjukdomsförloppet diagnostiserastörningar i glukostoleransen och att behandla dessa individer.

Åke Sjöholm

4.

Insulinresistens är en delkomponent i det dys-metabola syndromet, ett kluster av kardio-vaskulära riskfaktorer som även omfattar hy-pertoni, bukfetma, dyslipidemi, endotelcellsdys-funktion (manifesterad som t ex mikroalbu-minuri) samt hämmad fibrinolys, vilket resul-terar i ett protrombotiskt tillstånd. De exaktaorsakerna till att insulinresistens uppkommerär ofullständigt kända och någon genetisk de-fekt som förklarar fenomenet har inte identifie-

The present knowledge of themetabolic syndrome

Stevo Julius, University of Michigan, Ann Arbor, USA

rats annat än i anekdotiska fall. Hypertoni ärdubbelt så vanligt hos personer med typ 2-dia-betes som hos personer utan diabetes. Vid typ2-diabetes och andra insulinresistenta tillståndär den insulininducerade vasodilatationen de-fekt. På senare år har flera studier publiceratssom antyder att subklinisk, kronisk inflamma-tion kan vara förknippad med uppkomsten avinsulinresistens och typ 2-diabetes.

Sannolikt är orsakerna till insulinresistensmultifaktoriella. De omfattar bl a näringsöver-skott, brist på motion, genetisk predispositionsamt exposition för toxiner, t ex genom rök-ning. Intresse har även riktats mot exogena sam-hällsfaktorer såsom kronisk stress som en bi-dragande komponent vid utvecklingen avinsulinresistens. Yttre hot av olika slag kan tän-

kas aktivera försvarsmekanismer som via sym-patiska nervsystemet mobiliserar de diabetogenahormonerna adrenalin och noradrenalin. Vidlångvarig stress kan istället ett depressivt till-stånd av uppgivenhet uppstå. Detta kan i sintur leda till neuroendokrina rubbningar ihypotalamus-hypofys-binjureaxeln, vilket kanpåverka nivåerna av andra diabetogena hormo-

Blood pressure and risk factors

DBP

Cholesterol

Triglycerides

Insulin

Heart Rate

% Overweight

Hematocrit * *

* * *

* * * * **

*

* *

* * *

* * *

* *

* * ** *

**

**

*

n=534,Correlationsare adjustedfor sex

Tecumseh BP Study, 1990.

***p<0.001** p<0.01* p<0.05

5.

ner, t ex kortisol. I dessa sammanhang kan ävenproduktionen av cytokinlika substanser ifettväven påverkas, t ex leptin, TNF-α, IL-6,resistin och adiponektin.

Manifest typ 2-diabetes beror i flertalet fallpå en kombination av insulinresistens ochinsulinbrist. Troligen är bägge rubbningarna inågon mån primära, då de till stor del styrs avgenetiska faktorer och förmodligen också präg-las av miljön in utero under fosterutvecklingen.Ofta ses en tidig insulinproduktionsdefekt medbortfall av den första fasen av insulinsekre-tionen, vilken normalt har till uppgift att un-dertrycka leverns glukosproduktion efter mål-tid. Inte bara insulinets blodsockersänkandeeffekt är defekt vid insulinresistens, utan ävenhormonets effekter på lipidomsättning och blod-cirkulation. Huruvida insulinets anabola effek-ter på proteinsyntes och cellproliferation ocksåär rubbade är mer oklart.

Enligt den rådande teorin, ”the thriftygenotype”, är vår organism anpassad till desvältförhållanden som våra förfäder levde un-der. Detta innebär att en genetisk selektion (t exPPAR-γ-genen) favoriserar upplagring av över-skottsenergi i fettdepåerna. I vårt moderna sam-hälle, med näringsöverskott och fysisk inakti-vitet, vänds detta istället till en nackdel och re-

sulterar i obesitas. Därtill kan fett inlagras påfel ställen i kroppen, ektopisk lipogenes. Såle-des sker en betydande inlagring av fett i musk-ler och lever, s k leversteatos, vid insulinresi-stens. Ett ökat flöde av fria fettsyror resulterardå i nedsatt glukosupptag i muskulaturen ochökad glukosproduktion samt en överproduk-tion av VLDL-partiklar i levern. Man har tidi-gare påvisat ett linjärt samband mellan mäng-den visceralt fett och graden av insulinresistens.Likaså tycks en korrelation föreligga mellaninsulinresistens och balansen sympatisk/para-sympatisk aktivitet inom det autonoma nerv-systemet vid olika stressprovokationer. Därtilltycks en stor mängd visceralt bukfett specifiktvara kopplat till neuroendokrina störningar, bl ainom autonoma nervsystemet och kortisol-systemet. Insulinresistens kan således till en delvara en konsekvens av ett komplicerat samspelmellan olika neuroendokrina faktorer och enogynnsam fettvävsdistribution i kroppen.

6.

Studier utförda i en kohort som har sitt ursprungi en stor hälsoundersökning som genomfördes iUppsala 1970–1973 visar att proinsulin, i mot-sats till insulin, är en riskmarkör för utvecklingav typ 2-diabetes, oberoende av insulinkäns-lighet och tidigt insulinsvar vid glukosbe-lastning. Vidare har visats att proinsulin i mot-sats till insulin är en riskmarkör för död ochsjuklighet i hjärt-kärlsjukdom, oberoende av dekända riskfaktorerna rökning, hypertoni ochhyperkolesterolemi. Man har dessutom visat attinsulinkänsligheten i sig är en riskmarkör förhjärt-kärlsjuklighet oberoende av ovanståenderiskfaktorer förutom proinsulin. Intressant noghar det visats att insulinkänslighet samvarierarmed kapillärtäthet, och att hypertoniker ocksåhar lägre kapillärtäthet (vilket kvarstår även dåman korrigerat för glykemi). Kapillärtäthetenkorrelerar inverst till såväl hjärtfrekvens sommedelartärtryck.

Ett flertal meta-analyser av hypertoni-studier har visat att den blodtryckssänkning somolika läkemedel åstadkommit, inte motsvaratsav minskad dödlighet i koronar hjärtsjukdom iden utsträckning som kunnat förväntas utifrånepidemiologiska data. Detta var speciellt utta-lat i studier av unga hypertoniker som behand-lats med diuretika.

Insulinresistens och kardiovaskulärsjukdom – Hur kan vi förutsäga och

förebygga detta tillstånd?Hans Lithell, Uppsala Universitet, Uppsala

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Sedentary (27) Moderate (64) Regular (62) Athletic (2)

Physical activity level, 50 years

Hazard

Rati

o

Trend p=0.009

Byberg, L. Et al Diabetologia 2001, 44:2134-2139

En tänkbar förklaring till detta kan natur-ligtvis vara att skadliga bieffekter av diuretikamotverkar den gynnsamma effekten av blod-tryckssänkningen. Välkända biverkningar avdiuretika är t ex hypokalemi, hypomagnesemi,njursvikt, hjärtarytmier, urinsyrestegring ochgikt, hyperlipidemi, hyperglykemi, insulin-resistens och diabetes. Moderna blodtryckssän-kande läkemedel har inte dessa metabola nack-delar, och kan således göra patienterna nyttapå fler sätt än att enbart sänka blodtrycket.

I våras publicerades en studie som under-sökte svenska hypertoniker behandlade medsvenska hypertoniläkemedel. I den aktuella stu-dien undersöktes 1860 svenska män vid 50 ochvid 60 års ålder. De följdes därefter i 17,4 år.De deltagare som vid 60-årsundersökningenhade blodtrycksbehandling med betablockerareoch/eller tiaziddiuretika ökade mer i blodglukosmellan 50- och 60-årsundersökningen jämförtmed deltagare utan blodtrycksbehandling. Ök-ningen i blodglukos var en oberoende riskfak-tor för att insjukna i hjärtinfarkt efter 60 årsålder i gruppen med behandling, även när mantog hänsyn till traditionella riskfaktorer somfasteglukos och insulin, BMI, blodtryck och lipi-der. Noteras skall också att man då inte inräknateller studerat de mikrovaskulära komplikatio-ner (ögon, njurar) som rimligtvis också följerav den diabetogena effekten.

De gynnsamma metabola effekter påinsulinkänsligheten som beskrivits i flera stu-dier av ACE-hämmare och angiotensinreceptor-antagonister bör beaktas inför valet av blod-tryckssänkande behandling, inte minst till pa-tienter med etablerad diabetes eller i riskzonenför att utveckla störningar i glukostoleransen.Exempel på sådana riskpatienter är de med för-höjt BMI, rökning, hypertoni, hög ålder, here-ditet för typ 2-diabetes mm.

Mortality from ischaemic heartdisease 22 yrs

7.

Hur behandlas glykemiska tillstånd?Christian Berne, Inst för Medicinska Vetenskaper,

Akademiska sjukhuset, Uppsala

Den medikamentella behandlingen av patien-ter med typ 2-diabetes, vars incidens ständigttycks öka, utgör – speciellt i gruppen överviktigadiabetiker – en betydande terapeutisk utmaning.Många av dessa personer är inte endast kraf-tigt insulinresistenta, utan de utvecklar oftaockså med tiden en tolerans mot peroralaantidiabetika, s k ”tablettsvikt”. Ofta tvingasdessa patienter behandlas med insulin. Detta haremellertid den nackdelen att de ökar ytterligarei vikt och därmed blir än mer insulinresistenta,varvid de lätt kan hamna i en ond cirkel. Ävenperorala antidiabetika i klassen sulfonylurea,som sedan 40 år utgör en hörnsten i behand-lingen av typ 2-diabetes, har flera ogynnsammaeffekter, t ex risker för hypoglykemi.

Även insulinresistens och nedsatt glukos-tolerans innebär ökad risk för kardiovaskulärsjukdom. I ett nyligen publicerat svenskt mate-rial visades att hela 67 % av patienter vårdadepå hjärtintensivvårdsavdelningar hade någonform av patologisk glukostolerans. Omvänt hardet visats att vissa intensivvårdade patientgrup-per med måttlig stressbetingad hyperglykemi,men utan diabetes, fick en dramatiskt förbätt-rad överlevnad med insulinbehandling.

Vid upptäckten av diabetes typ 2 har 50 %av patienterna redan utvecklat någon form avsenkomplikation i form av subklinisk eller ma-nifest angiopati. Detta beror på att långsamtinsättande hyperglykemi kan ha pågått asym-

tomatiskt under 10–12 år innan den upptäcks.Eftersom dödligheten i koronar hjärtsjukdomär avsevärt förhöjd vid diabetes, måste det an-ses väsentligt att finna primärpreventiva be-handlingsmetoder mot diabetes om man villminska dödlighet i diabetes och hjärtinfarkt sombåda är stora folksjukdomar. Sådana studierpågår; t ex har kost- och livsstilsförändringaren signifikant preventiv effekt mot typ 2-diabe-tes hos IGT-patienter (United States DiabetesPreventive Program [USDPP] och Diabetes Pre-vention Study [DPS]). Effekten av livsstils-intervention var lika stor i Diabetes PreventionProgram (DPP) som DPS, nämligen 58 %, vil-ket måste anses imponerande. I DPP-studienvisades även att metformin har en skyddandeeffekt på 31 % och att hela metformineffektenåterfinns i åldrarna 25–44 år. Det är dockgivetvis för tidigt att spekulera i huruvidalivsstilsinterventionen också leder till minskadmortalitet. Man ska också ha klart för sig atten stor del av patienterna i riskzonen inte kom-mer att följa råd om livsstilsförändringar.

Behandling med antidiabetesläkemedletakarbos kan fördröja utvecklingen av typ 2-dia-betes bland personer med IGT. Det visar stu-dien ”STOP-NIDDM”. Målsättningen var attstudera huruvida akarbos kan förebygga utveck-lingen av typ 2-diabetes hos individer med IGT.Studien var en randomiserad, placebo-kontrol-lerad multicenterstudie, i vilken IGT-patienterrandomiserades till antingen placebo ellerakarbos. Patienterna rekryterades huvudsakli-gen genom screening i högriskpopulationer,framför allt förstagradssläktingar till patientermed typ 2-diabetes. Kvinnor och män i åldern40–70 år med BMI 25–40 studerades. Studienvisar att 32 % av deltagarna i den grupp sombehandlades med akarbos och 42 % av delta-garna i den grupp som behandlades med pla-cebo utvecklade typ 2-diabetes (p=0,0015) un-der den genomsnittliga uppföljningstiden på 3,3år. Således en relativ riskreduktion med 25 %.

UKPDS - glukoskontrollSammanfattning

Intensiv behandling -HbA1c 0,9 % lägre efter 10år, minskade risken för:

16 % hjärtinfarkt p=0,052

25 % mikrovaskulära end-points p<0,01

Källa UKPDS

8.

Effekten noterades redan efter ett års behand-ling och påverkades inte av ålder, kön eller BMI.De studiedeltagare med IGT som fick behand-ling med akarbos återfick dessutom i högre gradnormal glukostolerans, jämfört med dem somfick placebo. Utsättande av akarbos under desista tre månaderna resulterade även i en ökadövergång från IGT till diabetes. Ur resultaten

kan beräknas att elva IGT-patienter skulle be-höva behandlas i 3,3 år med akarbos för attförhindra ett fall av diabetes. Resultaten bekräf-tar de övriga primärpreventiva studierna medlivsstilsintervention och metformin som nyligenrapporterats.

GLP-1 (Glukagon-like Peptid 1)– en peptid av betydelse för

glukosmetabolismenBo Ahrén, Universitetssjukhuset, Lund

Man har sedan länge känt till att insulinfri-sättningen från pankreas är betydligt högre vidperoral glukostillförsel än när samma mängdglukos ges intravenöst. Därför har det spekule-rats i att det i mag-tarmkanalen frisätts substan-ser, s k ”inkretiner”, vilka förmår potentiera deninsulinfrisättande effekten av glukos genomdirekteffekter på β-cellerna. Man har sedermeraidentifierat tarmpeptiden GLP-1 som en bety-delsefull glukoinkretin. Peptiden har visat sigbesitta utomordentligt attraktiva antidiabetiskaegenskaper, varför stort intresse ägnats åt attlansera GLP-1 i lämpliga beredningsformer somett nytt läkemedel vid typ 2-diabetes.

GLP-1 är en av många klyvningsprodukterav prekursorhormonet proglukagon, vilketsyntetiseras såväl i endokrina pankreas som itunntarmens enteroendokrina L-celler. I pan-kreas produceras såvitt man vet inget GLP-1,utan detta bildas specifikt i tarmen och frisättssnabbt efter måltid. Strukturellt utgörs GLP-1av 30 aminosyror i trunkerad form med en kar-boxyterminal amidgrupp. Den biologiskahalveringstiden i plasma är endast 3–5 minuter,till stor del beroende på nedbrytning via enzy-met dipeptidyl-peptidas IV. Intressant nog ver-kar det existera en defekt frisättning av GLP-1efter måltid hos patienter med typ 2-diabetes.Huruvida detta förhållande bidrar till hyper-glykemin hos dessa patienter är emellertid ännuför tidigt att säga.

Betydelsefullt nog verkar GLP-1 endastinsulinotropt vid glukoskoncentrationer över-stigande 5 mmol/l, och är inaktivt vid lägreglukosnivåer. Denna viktiga egenskap innebäratt risken för hypoglykemi är minimal. Förutomatt öka insulinfrisättningen stimulerar ocksåGLP-1 transkriptionen av insulingenen samtreplikationen av β-cellen. I försöksdjur ökarGLP-1 sekretionen av insulin och somatostatin,medan däremot frisättningen av glukagon häm-mas. Det senare förhållandet utgör ännu engynnsam effekt av GLP-1, eftersom hypergluka-gonemin vid typ 2-diabetes aggraverar dessapatienters hyperglykemi.

Hos patienter med typ 2-diabetes resulte-rade infusion av GLP-1 i såväl sjunkande blod-glukosnivåer och minskad glukagonfrisättningsom ökad mängd cirkulerande C-peptid, indi-kerande att GLP-1 även hos diabetiska patien-ter stimulerar utsöndringen av endogent insu-lin. Dessutom reducerades den postprandiellahyperglykemin markant, liksom behovet avexogent tillfört måltidsinsulin hos dessa patien-ter med ca 40 %. I en annan studie, omfattandeöverviktiga patienter med typ 2-diabetes medsulfonylureasvikt och dålig metabol kontroll,påvisades att GLP-1-infusion snabbt normali-serade dessa patienters blodsocker. Denna ef-fekt bibehölls under infusionsperiodens helalängd utan att orsaka några hypoglykemiska

9.

problem. Till yttermera visso påverkades lipid-metabolismen i positiv riktning av GLP-1 hosdessa patienter med hög risk för ischemisk hjärt-sjukdom. GLP-1 potentierade den insulinotropaeffekten av glibenklamid in vivo hos både för-söksdjur och typ 2-diabetiker, men till skillnadfrån sulfonylurea kunde någon toleransutveck-ling mot GLP-1 ej beläggas.

Förutom den specifika effekten av GLP-1på glukosstimulerad insulinfrisättning, har GLP-1 även potentiellt betydelsefulla effekter utan-för pankreas som sannolikt också bidrar tillpeptidens antidiabetogena egenskaper. Exem-pelvis kan en orsak till det minskade insulin-behovet efter tillförsel av GLP-1 utgöras av denhämmande effekten på ventrikelns tömnings-hastighet som GLP-1 medförde. GLP-1 häm-mar även hungerkänslor och födointag, möjli-gen betingat av att peptiden syntetiseras lokalti CNS.

De studier, refererade ovan, som påvisadeen antidiabetogen effekt av GLP-1 gjordes medpeptiden tillförd som iv infusion eller sc injek-tioner. Givet den korta halveringstiden önskarman naturligtvis syntetisera mer långverkandeanaloger med möjlighet till peroral tillförsel.Exendin-4 är en ca 5000 gånger mer potentagonist till GLP-1-receptorn än den nativapeptiden, och med större motståndskraft motenzymatisk degradation. Exendin-4 uppvisar ca50 % sekvenshomologi med GLP-1 och isole-rades ursprungligen från spottkörtlar från ödlanHeloderma suspectum. Man har dessutom ta-git fram peroralt verksamma former av GLP-1i form av tabletter vilka tillförs buckalt, varvidterapeutiska plasmanivåer av GLP-1 uppnås lik-som en blodsockersänkande effekt hos diabeti-ska patienter.

Den snabba nedbrytningen av GLP-1 iplasma, medierad via enzymet dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4), erbjuder givetvis problemnär GLP-1 ska tillföras som läkemedel vid typ2-diabetes. Peptidens nedbrytningsprodukterverkar även antagonistiskt på GLP-1-receptorer-na. Med anledning härav har man intresseratsig för den farmakologiska potentialen hoshämmare av DPP-4. Ett flertal studier bekräf-tar att peroral tillförsel av specifika inhibitorerav DPP-4 kan totalt blockera den snabba ned-brytning som GLP-1 normalt undergår och där-igenom dessutom förhindra syntes av den recep-torantagonistiska kataboliten. Dessutom kandessa inhibitorer, givna utan samtidig adminis-tration av exogent GLP-1, normalisera hyper-glykemin och diabetestillståndet i spontandia-betiska försöksdjur, utan tecken till takyfylaxieller andra uppenbara biverkningar. Denantidiabetiska effekten av dessa läkemedels-kandidater får betraktas som relativt väl doku-menterad även om den fullständiga effekt-profilen liksom biverkningsbilden alltjämt ärofullständigt kartlagd.

1. Födointag

HJÄRNAN• Mättnadskänsla

LANGERHANSKA ÖAR• Ökad insulinsekretionen• Ökad ß-cellsmassan• Hämmad glukagonsekretion

Magsäcken• Förlångsammad magsäcks-

tömningen

2. GLP-1 frisättningfrån L-celler

GLP-1 frisättning och effekt

10.

Endothelial function, metabolism andinflammatory activity as

patho-physiological links from basicscience to clinical practice

Thomas F Lüscher, University Hospital, Zürich, Switzerland

Typ 2-diabetes och obesitas är båda betydanderiskfaktorer för uppkomst av prematur ate-roskleros och ischemisk hjärtsjukdom. Båda till-stånden åtföljs dessutom av inflammatoriskaprocesser på endotelnivå och oxidativ stress. Ettflertal populationsstudier visar en kraftig sam-variation mellan inflammationsmarkörer ochrubbningar i kolhydrat- och lipidmetabolismen,obesitas samt ateroskleros. Plasmanivåer avhögkänsligt (hs) CRP kan oberoende predikteraframtida kardiovaskulär risk, även hos friskaindivider. Korrigering för obesitas försvagar(men eliminerar inte) delvis korrelationen.Inflammation är således associerad med ned-satt insulinkänslighet. Förmodligen är detta ur

En trivial förklaring till den förbättradeinsulinkänsligheten vid behandling med angio-tensinreceptorantagonister kan naturligtvis varaatt det mikrovaskulära blodflödet till insulin-känsliga vävnader (t ex skelettmuskulatur) ökarefter behandling med vaskulärt aktiva substan-ser, varvid insulin lättare når fram till metaboltaktiva vävnader. Dock har visats att angiotensin-receptorantagonister, liksom andra läkemedelsom blockerar renin-angiotensinsystemet, mins-kar nivån av inflammationsmarkörer i serumhos diabetiker. Likaså stimulerar angiotensin-II IL-6-produktionen från makrofager och glattamuskelceller, och peptiden ökar leverns glukos-produktion parallellt med en ökad insulin-resistens. Angiotensin-II hämmar också differen-tieringen av adipocyter. En omvänd korrelationföreligger även mellan insulinkänslighet ochexpression av angiotensin-II-bildande enzymeri fettväv. Mekanistiskt har därför föreslagits attblockad av renin-angiotensinsystemet medACE-hämmare eller angiotensinreceptoranta-gonister minskar risken att utveckla diabetesgenom att stimulera bildning och differentieringav adipocyter. Härigenom skulle ektopisk lipid-inlagring (t ex i lever, skelettmuskulatur ochpankreas), vilket är kopplat till insulinresistens,förhindras. Således är detta en mekanism, omden bekräftas, som i stora delar överensstäm-mer med hur glitazoner minskar insulin-resistensen vid typ 2-diabetes.

teleologisk synpunkt initialt positivt för orga-nismen som helhet i samband med en infektion.Proinflammatoriska cytokiner ökar nämligenglukoneogenesen, och insulinresistensen iinsulinkänsliga vävnader medför att desto mersubstrat blir tillgängligt för immunsystemet, varsglukosupptag inte regleras av insulin. Om dettasystem istället är konstant aktiverat, kan lång-varig insulinresistens resultera i uppkomsten avtyp 2-diabetes.

Optimize blood glucose Hemoglobin A1c <7.0%MetforminThiazolidinedionesSulfonylureasInsulin

Treat dyslipidemia↓LDL<100mg/dl, ↓TGs, ↑HDL StatinsFibratesNiacin

Treat hypertension <130/80ACE inhibitorsAngiotensin II receptor blockersb adrenergic blockersCalcium channel blockersDiuretics

Antiplatelet therapy

AspirinClopidogrel GP IIb/IIIa receptor antagonists*

Lüscher and Creager Circulation 2003

β

Medical Management of Diabetes

11.

Utveckling och hantering av diabetiskdyslipidemi

Från molekyl till medicinMats Eriksson, Universitetssjukhuset Huddinge, Huddinge

Den typiska diabetesdyslipidemin, som är endelkomponent i det metabola syndromet, ka-rakteriseras av lågt HDL-kolesterol och för-höjda triglyceridnivåer samt prolongerad post-prandiell (efter måltid) hyperlipidemi. Därtillkommer att LDL-partiklarna är aterogent för-ändrade, dvs mindre och mer lättoxiderade änannars. Trots att det råder delade meningar omhuruvida förhöjda triglyceridvärden är en pri-mär riskfaktor för CVD, har patienter med typ2-diabetes och CVD högre total- och VLDL-triglyceridnivåer än de som inte har CVD.Orsakssambanden mellan övervikt/bukfetmaoch dyslipidemi är ofullständigt kända, meninvolverar i hög grad insulinresistens, vilketmedför att nivån fria fettsyror i plasma stiger. Imotsats till studierna av hyperglykemi finns detrelativt få prospektiva studier av lipider ochlipoproteiner som prediktorer för CVD hospatienter med typ 2-diabetes.

Farmakologisk lipidbehandling bör över-vägas hos flertalet patienter med typ 2-diabetesoch grundas på en värdering av total kardio-vaskulär risk. Behandling av diabetesrelateraddyslipidemi har historiskt inriktats på att sänkaLDL-nivåerna, men förhöjda triglycerider kanvara en bättre prediktor för CVD-risk än LDLvid typ 2-diabetes, eftersom triglycerider bättrekorrelerar med andra komponenter tillhörandeinsulinresistenssyndromet. Sänkning av tri-glyceridnivåerna kan höja låga HDL-värden,minska plasminogenaktivatorhämmare-1 (PAI-1) och på så sätt reducera den aterogena ris-ken. Dessutom är förhöjda triglyceridnivåer hostyp 2-diabetiker positivt relaterade till hyper-glykemi. Vid värden på totalkolesterol > 5,0mmol/l samt LDL-kolesterol > 3,0 mmol/l ärbehandling som regel motiverad och bör över-vägas. I USA eftersträvas LDL-värden på maxi-malt 2,6 mmol/l. Indikationen stärks ytterligareav ett lågt HDL-kolesterol (< 1,0 mmol/l), för-höjd kvot totalkolesterol/HDL-kolesterol (> 4,0)samt förhöjda triglycerider (> 2,0 mmol/l); fyndsom är vanligt förekommande som del av den

metabola rubbningen vid typ 2-diabetes. Be-handlingsindikationen stärks vid förekomst avytterligare riskfaktorer; framför allt hypertoni,tung hereditet för ischemisk hjärtsjukdom, rök-ning, mikroalbuminuri samt bukfetma. Kändhjärt-kärlsjukdom hos patienten utgör en ännumer tvingande indikation för lipidkontroll(sekundärprevention). Vid sekundärpreventionföreligger indikation för lipidsänkande behand-ling om totalkolesterol överstiger 5,0 mmol/loch/eller LDL-kolesterol överstiger 3,0 mmol/l. Målet är att komma under dessa respektivevärden.

I dagsläget är statiner förstahandspreparatvid behandling av hyperlipidemi hos vuxna. Ettalternativ är behandling med fibrater hos pa-tienter med lågt HDL-kolesterol och förhöjdatriglycerider, t ex efter hjärtinfarkt. Vid otillräck-lig effekt kan en kombinationsbehandling medstatin och fibrat övervägas. Subgruppsanalyserav Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)och Cholesterol And Recurrent Events Trial(CARE) tyder på att de positiva effekterna avLDL-kolesterolsänkning uppnådda med stati-ner är minst lika stora hos patienter med typ 2-diabetes som hos icke-diabetiker. En effektiv ochlångsiktigt välfungerande prevention bör erbju-das alla patienter med typ 2-diabetes.

HPS: Conclusions for people with diabetes

• Lowering LDL cholesterol by 1 mmol/L (40 mg/dL) reduces the risk of major vascular events byabout one-quarter during 5 years of treatment

• Similar proportional reductions in risk amongpeople with or without diabetes – irrespective ofage, sex, vascular disease or lipid levels

• Continued statin treatment prevents not onlyfirst but also subsequent major vascular events

12.

Blockad av RAS-systemet vid diabetesoch njurpåverkan

Lars Weiss, Centralsjukhuset, Karlstad

Diabetesnefropati är ett växande problem i väst-världen i takt med att typ 2-diabetes ökarepidemiskt. Obehandlat leder tillståndet så små-ningom till uremi, dialysbehandling och even-tuell njurtransplantation. Eftersom typ 2-dia-betes ofta ackompanjeras av hypertoni, är detväsentligt att behandla såväl glykemi som blod-tryck för att bromsa diabetesnefropatins pro-gress. Data från United Kingdom ProspectiveDiabetes Study (UKPDS) hos typ 2-diabetikervisar entydigt att offensiv blodtrycksbehandlingär bland de mest effektiva åtgärderna (faktisktbättre än glukoskontroll) för att minska sen-komplikationer vid diabetes. Till skillnad mothyperglykemi är dessutom hypertoni förhållan-devis tacksamt att behandla farmakologiskt. I

UKPDS visades bl a att strikt blodtryckskon-troll medförde en 24 % riskreduktion avseendediabetesrelaterade endpoints, 32 % riskreduk-tion avseende diabetesrelaterad mortalitet,37 % reduktion i risken för mikrovaskulärakomplikationer och 44 % minskad risk förstroke.

Diabetesnefropati är den vanligaste orsa-ken till uremi och svarar för drygt 30 % av dettotala dialys- och transplantationsbehovet i värl-den. Ungefär 40 % av alla patienter med typ 2-diabetes utvecklar förr eller senare manifestproteinuri (> 300 mg albumin per dygnsmängdurin), varav åtskilliga senare hamnar i finaluremi med behov av dialys eller transplanta-tion. En tidig markör för njurskada är förekomst

Natural History of Type 2Diabetic Nephropathy

2 5 10 20 30

Clinical type 2 diabetes

Functional changes*

Structural changesx

Rising blood pressure

Microalbuminuria

ProteinuriaRising serumcreatinine levels

End-stagerenal disease

Cardiovascular death

Onset of diabetesYears

* Renal hemodynamics altered, glomerular hyperfiltration.

x Glomerular basement membrane thickening , mesangial expansion , microvascular changes +/-.

↓ ↓

13.

av mikroalbuminuri. Detta tillstånd definierasi Sverige som en albuminutsöndring i urineninom intervallet 20–200 µg/min, vilket motsva-rar ca 30–300 mg albumin per dygnsmängdurin. Man bör screena för mikroalbuminuriårligen hos tidigare njurfriska diabetiker. Mikro-albuminuri är även en riskfaktor för kardio-vaskulär morbiditet och mortalitet hos bådediabetiker och icke-diabetiker, och bör såledesuppfattas som en markör för generell kärlskadaoch endoteldysfunktion. Hos diabetiker ärmikroalbuminuri dessutom en stark prediktorför proliferativ retinopati, neuropati och hyper-toni. I Heart Outcomes Prevention Evaluationstudy (HOPE) uppvisade 32 % av diabetikernaoch 15 % av icke-diabetikerna mikroalbu-minuri, vilket också utkristalliserades som denenskilt starkaste riskfaktorn för kardiovaskulärahändelser i denna studie. Patienter med mikro-albuminuri redan från start uppvisade i HOPEen 14-faldigt förhöjd risk att progrediera tillmanifest nefropati (ca 5 % per år).

IRbesartan MicroAlbuminuria in Type IIDiabetes (IRMA-2) var en dubbel-blind, pla-cebo-kontrollerad studie omfattande 590 pa-tienter med hypertoni, typ 2-diabetes och mikro-albuminuri. Dessa patienter behandlades undertvå år med irbesartan 150 mg/d, irbesartan 300mg/d eller placebo med tillägg av annat/andrahypertoniläkemedel för att nå målblodtrycket135/85. I studien visades att irbesartan, i en-gångsdos på 300 mg dagligen, resulterade i intemindre än 70 % relativ riskreduktion avseendeprogress från mikroalbuminuri till manifestnefropati. Detta skedde oberoende av effekterpå det systemiska blodtrycket. Utifrån data urIRMA-2 kunde man beräkna att om man be-handlade tio hypertensiva typ 2-diabetiker medmikroalbuminuri i två år med 300 mg irbesartandagligen, kunde en patient undgå att utvecklamanifest nefropati under denna tid (dvsNNT=10). Var tredje patient som fått 300 mgirbesartan dagligen, hade efter två år inte längrenågon mätbar albuminuri.

Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial(IDNT) var en dubbel-blind, placebo-kontrol-lerad studie omfattande 1715 patienter medhypertoni, typ 2-diabetes och proteinuri. Patien-terna behandlades i 2,6 år med antingenirbesartan (titrering upp till 300 mg/d), amlo-dipin (titrering upp till 10 mg) eller placebo medtillägg av annan antihypertensiv medicineringom nödvändigt för att uppnå målblodtrycket135/85. I studien visades att irbesartan orsa-kade en 20 % relativ riskreduktion (absolut risk-

reduktion 6,4 %) i den primära end-pointen (tidtill dubbling i s-kreatinin, final uremi eller total-mortalitet) jämfört med placebo. Likaså åstad-kom irbesartan en 23 % relativ riskreduktion(absolut riskreduktion 8,5 %) i den primäraend-pointen jämfört med Ca2+-antagonistenamlodipin. Intressant nog förmådde irbesartanutöva dessa gynnsamma effekter trots att detsystemiska blodtrycket sänktes till jämförbaranivåer med amlodipin. Sannolikt orsakar såle-des AT1-receptorblockad andra skyddande ef-fekter, t ex sänkning i det intraglomeruläratrycket etc. När det gäller sekundära end-pointsmedförde behandling med irbesartan en 37 %minskning av slutenvårdskrävande hjärtsviktjämfört med amlodipin (23 % jämfört med pla-cebo). Antalet patienter som behöver behand-las i 2,6 år för att förhindra en primär end-pointvar i denna studie 15 (dvs NNT=15). I dessatvå studiers samtliga grupper kunde patienternabehandlas med hypertoniläkemedel (dock ejandra AT1-receptorantagonister, ACE-hämmareeller Ca2+-antagonister) för att uppnå målblod-trycket 135/85. I såväl IRMA-2 som IDNT upp-visade irbesartan en mycket god säkerhetsprofil.

I studien Reduction of Endpoints inNIDDM with the Angiotensin II AntagonistLosartan study (RENAAL) randomiserades1513 patienter från 29 länder och 250 centradubbel-blint till placebo eller losartan (50–100mg/d; ”forced titration”). Målblodtrycket var idenna studie 140/90. Patienterna var typ 2- dia-betiker med etablerad albuminuri; däremot varhypertoni inget inklusionskriterium per se ävenom det visade sig att 94 % var under behand-ling med läkemedel mot högt blodtryck (dockej sådana som interfererar i RAS). Demografisktvisade sig studiepatienterna domineras av äldre,kaukasiska män med isolerad systolisk hyper-toni, njursvikt och måttlig övervikt. I RENAALvar den primära end-pointen tiden till fördubb-ling av s-kreatinin, final uremi eller död. Vid”intention-to-treat”-analys påvisades en signi-fikant riskreduktion (16 %) av losartan i denprimära end-pointen. När man analyserade detre delkomponenterna i primär end-point sepa-rat, visade det sig att losartan minskade denrelativa risken för dubbling av s-kreatinin med25 % och för final uremi med 28 %, medandäremot någon signifikant effekt på totalmor-taliteten ej kunde beläggas under den genom-snittliga uppföljningen på 3,4 år. Den sekun-dära end-pointen omfattade kardiovaskulärmorbiditet och mortalitet, innefattande hjärt-infarkt, stroke, inläggning för hjärtsvikt eller

14.

instabil angina, revaskularisering eller kardio-vaskulärt relaterad död. Losartan minskade ris-ken för hjärtsvikt med 32 %. Det förelåg ocksåen 28 % relativ riskreduktion av losartan mothjärtinfarkt, men denna effekt blev ej statistisktsignifikant. Sammanfattningsvis visar RENAALatt även losartan utövar en njurskyddande ef-fekt hos typ 2-diabetiker med nefropati, vilketkliniskt kan förväntas förlänga tiden fram tilldialys eller transplantation med två år. Effek-terna kvarstod även efter att man justerat förde smärre skillnader i blodtryck som uppmät-tes.

I avsaknad av ännu slutförda större lång-tidsstudier av ACE-hämmare hos typ 2-diabe-tiker med diabetesnefropati, finns nu överty-gande bevis till fördel för AT1-receptoranta-gonister till denna patientgrupp. AT1-receptor-antagonister förmår bromsa nefropatiutveck-lingen samt minskar mortaliteten hos dessahögriskpatienter, via mekanismer som troligt-vis är väsentligen oberoende av rena systemiskablodtryckseffekter. AT1-receptorantagonisternautövar, genom blockad av AT1-receptorn, främsten vasodilaterande effekt, vilken i nefronet fram-för allt sker i den efferenta arteriolen. Frittangiotensin-2 stimulerar AT2-receptorn, varige-nom troligen en ytterligare vasodilatation upp-nås. Sänkning av det intraglomerulärt trycket

är starkare än med andra antihypertensivamedel, vilket anses spara basalmembranen.Angiotensin tros öka proteinuri genom direkt-effekt på basalmembranen, ökar upptag av pro-tein från tubuli och också fibrotisering avinterstitiet. Angiotensin medverkar i glomeru-lusklerosprocessen på ett liknande sätt som vidaterosklerosutveckling. Samtliga dessa ogynn-samma effekter av angiotensin kan såledesblockeras med AT1-receptorantagonister, i va-rierande grad beroende på de olika läkemedlenspotens och affinitet för AT1-receptorn. Vid an-vändning av ACE-hämmare har misstanke upp-kommit att kroppen kan kompensatoriskt syn-tetisera angiotensin via andra metabola vägarän ACE. Användning av AT1-receptorblockerar-na eliminerar problemet med andra syntesvägarför angiotensin än ACE. AT1-receptoranta-gonister har även en fördelaktig biverknings-profil. Det blev också konsensus i Amerikan-ska Diabetesförbundets ”Clinical PracticeRecommendations”, som numera således före-språkar AT1-receptorantagonister framför ACE-hämmare till denna stora patientgrupp.

15.

Mild hypertoni och gränsvärdeshypertoniOve Andersson, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

De aktuella riktlinjerna från European Societyof Hypertension (ESH) och European Societyof Cardiology (ESC) angående val avantihypertensiv behandling understryker att nyt-tan av läkemedlen i huvudsak betingas av denblodtryckssänkande effekten per se. Det finnsemellertid övertygande bevis att vissa klasser avantihypertensiva har specifika egenskaper ut-över blodtryckssänkningen, vilka kan vara avvärde hos vissa grupper av patienter. Helt klartär också att avsevärda skillnader mellanläkemedelsklasser existerar vad gäller biverk-ningar och tolerabilitet, speciellt hos individu-ella patienter, vilket givetvis i hög grad kan på-verka compliance. Samtliga vanliga klasser avhypertoniläkemedel (betablockerare, kalcium-antagonister, ACE-hämmare/angiotensinrecep-torantagonister och diuretika) anses lämpliga

som inledande behandling och underhålls-behandling hos flertalet patienter. Frågeställ-ningen vilket läkemedel som lämpar sig bäst somförstahandsterapi kan anses irrelevant, eftersomnio av tio patienter med hypertoni inte klararsig med singelterapi. Valet av läkemedel influ-eras av flera faktorer, t ex patientens tidigareerfarenheter, kostnaden, aktuell riskfaktorprofilsamt huruvida speciella omständigheter (diabe-tes, njursvikt, kardiovaskulär sjukdom mm)föreligger. De amerikanska riktlinjerna förbehandlingsprinciper vid olika grad av hyper-toni med eller utan komplicerande sjukdomarär nu reviderade (The Seventh Report of theJoint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of HighBlood Pressure [JNC 7]).

2003 ESH/ESC: Stratification of risk toquantify prognosis

Blood pressure (mmHg)

Normal High normal Grade 1 Grade 2 Grade 3SBP 120-129 SBP 130-139 SBP 140-159 SBP 160-179 SBP ≥180or DBP 80-84 or DBP 85-89 or DBP 90-99 or DBP 100-109 or DBP ≥110

No other risk Low Moderate Highfactors Agerage risk Average risk added risk added risk added risk

1-2 risk factors Low Low Moderate Moderate Very highadded risk added risk added risk added risk added risk

3 or more risk Moderate High High High Very highfactors or TOD added risk added risk added risk added risk added riskor diabetes

ACC High Very high Very high Very high Very highadded risk added risk added risk added risk added risk

2003 European Society of Hypertension - European Society of CardiologyGuidelines for the management of arterial hypertension

16.

Beteendeförändring – en väg attförbättra hanteringen av kardiovaskulära

riskfaktorerPeter Währborg, Inst of Cardiovascular Research, Sahlgrenska

Academy, and Inst of Stress Medicine, Göteborg

Man räknar med att 90 % av typ 2-diabetesskulle kunna undvikas genom livsstilsåtgärder;motsvarande siffror är 80 % för kranskärlssjuk-dom, 70 % för stroke och ca 70 % för colon-cancer. Att detta ändå inte gått att genomföratros bero på den ökade stress som det modernasamhället åsamkar individen med ett allt högretempo och mindre möjligheter till eget infly-tande och tid för reflektion. Man kan uttryckadet som att vår kulturella och sociala utveck-ling går i otakt med vår biologiska utveckling.Kombinationen högt ställda krav och små möj-ligheter att påverka tros vara av central bety-delse i detta sammanhang. Notabelt är t ex attförekomsten av det metabola syndromet ökarhos män efter skilsmässa. De mekanismer var-igenom kronisk negativ stress slutligen resulte-rar i metabola rubbningar och sedermera ocksåkardiovaskulär sjukdom, har nyligen tilldragitsig betydande intresse. Det finns kvantifierbarabiologiska markörer på kronisk psykosocial

stress; t ex ökar nivåerna av serumkortisol ochurinutsöndringen av katekolaminer. Externastressorer kan aktivera t ex sympatiska nervsys-temet med en ökad syntes av adrenalin och nor-adrenalin, vilket leder till endoteldysfunktion,ökad intima-media tjocklek, polycytemi ochökad trombocytaggregation, liksom föränd-ringar i hjärtfrekvensens fysiologiska variabili-tet. Även hormonella system i HPA-axeln kanrubbas vid långvarig psykosocial belastning, t exaktiverar sympatiska nervsystemet hypo-talamisk produktion av CRF, hypofysär syntesav ACTH och slutligen ökad kortisolfrisättning.Kortisol är ett sedan länge känt diabetogenthormon som ökar såväl insulinresistens somblodtryck och är dessutom kopplat till obesitas,depression och hyperkolesterolemi. Intressantnog har kortisol visats inducera apoptos av neu-ron i CNS. Den beteendeintervention som kanbryta detta scenario baseras på att lära patien-ten att se orsakssamband, stimulera självtillit,avslappningsprogram, sömnkontroll samt ökadfysisk aktivitet.

5 HT t, 1a,2

NRDNRM

Hypothalamus

Hippocampus

Pituitary

ACTH

NRMNRD

PVN

Cortisol

?CRF

Adrenalcortex

Depression

Insulin resistence

Cholesterol

Central obesity

↓

HPA-axis and stress

17.

NAVIGATOR – Nateglinide AndValsartan in Impaired Glucose Tolerance

Outcomes ResearchClaes Helmers, Novartis Läkemedel, Täby

Flera stora interventionsstudier med valsartanpågår, t ex NAVIGATOR, vilken utgör världensstörsta diabetespreventiva studie någonsin. Hit-tills är ca 9500 individer med IGT randomise-rade från 600–800 centra i 40 länder fördeladepå de fyra behandlingsgrupperna: valsartan,valsartan + nateglinid, nateglinid resp placebo.NAVIGATOR har två primära effektmått förvardera substansen, nämligen kardiovaskulärmorbiditet/mortalitet och diabetesincidens. Re-sultaten förväntas 2007/2008. Således kommerstudien att utvisa huruvida återställande av ti-digt insulinsvar (med nateglinid) och/ellerblockad av renin-angiotensinsystemet och för-bättrad insulinkänslighet (med valsartan) för-mår förebygga övergången mellan IGT och typ2-diabetes samt huruvida detta leder till påver-kan på incidensen av kardiovaskulär sjukdom.

I NAVIGATOR belyses även postprandiellhyperglykemi och riskerna med detta tillstånd.Riskerna med denna måltidsrelaterade glukos-

stegring har hittills inte värderats fullt ut, menrelevansen har nu ökat, inte minst mot bakgrundav att Amerikanska diabetesförbundet (ADA)och dess expertkommitté beslutat rekommen-dera att endast fasteblodsocker bör användasför att diagnostisera diabetes, såväl i kliniskasom epidemiologiska sammanhang. WHO haremellertid andra och mer flexibla diagnos-kriterier. Prevalensen av isolerad postprandiellhyperglykemi är okänd, men har rapporteratsutgöra inte mindre än 70 % av all odiagnos-tiserad diabetes hos äldre kvinnor. Man kanockså med rätta fråga sig vilken fysiologisk be-tydelse mätande av fasteblodsocker egentli-gen har, speciellt i dessa tider då västerlandetskonsumtionsvanor mer och mer kommit attdomineras av täta intag av små måltider, var-igenom individen mer eller mindre under störredelen av dygnet befinner sig i ett postprandiellttillstånd.

NAVIGATOR Trial Design

FPFV LPFV 1st IA 2nd IA 3rd IA End points11/01 5/03 6/2004 6/2005 1022 8/07

Patients

Diabetes end point- FPG > 7 mmol/L; 2-h glucose > 11.1 mmol/L, confirmed on OGTT

CV end point: composite CV events- CV death, MI, CVA, revascularization, CV hospitalization- 1,374 patients with events (≈69 months after FPFV)

IA = interim analysis.

Cardiovascular outcomes

Type 2 diabetes mellitusRecruitment

18.

Bringing VALUE to LIFEStevo Julius, University of Michigan, Ann Arbor, USA

Valsartan Antihypertensive Long-term UseEvaluation trial (VALUE), som presenteras un-der 2004, kommer att komplettera flera av deobesvarade frågorna i Losartan Intervention ForEndpoint reduction in hypertension trial (LIFE),t ex huruvida angiotensinreceptorantagonisterkan minska kardiell dödlighet och sjuklighet(oberoende av blodtryckssänkningen). I LIFEbetingades den dominerande gynnsamma effek-ten av losartan av en minskad risk för stroke,inte speciellt förvånande eftersom jämförelse-substansen atenolol har en starkt kardiopro-tektiv effekt känd sedan länge. I VALUE, somär världens största hypertonistudie med enangiotensinreceptorantagonist, är hypotesen attvalsartan bättre än amlodipin kommer attminska kardiella effektvariabler hos högrisk-patienter med hypertoni. Studien, omfattande

15314 hypertoniker över 50 år (43 % över 70år), kommer även att ge svar på om regress avvänsterkammarhypertrofi är gynnsam ellermöjligen skadlig (beroende på irreversibelmyokardfibros). I den nyligen publicerade LIFE-studien, minskade losartan den relativa riskenatt insjukna i typ 2-diabetes med 25 % jämförtmed betablockeraren atenolol. I studien sakna-des dock en placebogrupp. Sannolikt utgör där-för den minskade diabetesincidensen netto-effekten av såväl en ökad insulinkänslighet medlosartan, som en ökad insulinresistens medatenolol (med känd diabetogen effekt). VALUE-studien kommer att klarlägga huruvida val-sartan minskar risken för diabetesutveckling,jämfört med den metabolt neutrala jämförelse-substansen amlodipin.

Valsartan and the Renin-Angiotensin System: Specificand Selective AT1 Blockade

Goodfriend TL et al. N Engl J Med. 1996;334:1649-1654. Stoll M et al. J Clin Invest. 1995;95:651-657. Yamada T et al. Proc Natl Acad Sci USA.1996;93:156-160. Munsenmaier D et al. Hypertension. 1996;27:760-765. Criscone D et al. Br J Pharmacol. 1993;110:761-771.

AT AT1 1 ReceptorReceptor Na reabsorption Na reabsorption Aldosterone release Aldosterone release Sympathetic outflow Sympathetic outflow

NE facilitation NE facilitationVascular smooth muscle contractionVascular smooth muscle contractionVascular and cardiac hypertrophyVascular and cardiac hypertrophy

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Non-ACE enzymes(cathepsin, chymase)

Renin

Bradykinin

ACEInactiveFragments

ATAT22 Receptor Receptor

VasodilationVasodilation

GrowthGrowthinhibitioninhibition

ApoptosisApoptosis

Blood Pressure

ValsartanValsartan

19.

Management of heart failureafter ELITE-II and Val-HeFT

– evidence-based reviewLars Rydén, Universitetssjukhuset Karolinska, Solna

En stor jämförande studie, Evaluation ofLosartan In The Elderly II (ELITE II), kundeinte visa att losartan var lika effektivt somkaptopril vad gäller överlevnad. I en annan stu-die, Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT),studerades effekten av tillägg av valsartan ellerplacebo på 5010 patienter med hjärtsvikt ochoptimal behandling på mortalitet eller kombi-nationen mortalitet eller sjukhusinläggning.Valsartan gavs i hög måldos, 160 mg två gångerdagligen. De flesta patienterna, 92,3 %, hadeACE-hämmare och 35,5 % hade betablockeraresom basbehandling. Det fanns ingen effekt påöverlevnad medan en högst signifikant effektfanns på den kombinerade effektvariabeln.Denna effekt nåddes genom en reduktion avsjukhusinläggningar (-27 procent; p=0,00001).Effekten var väsentligt större hos de 7 % avpatienterna som inte hade ACE-hämmare.

I den nyligen publicerade LIFE-studienminskade losartan signifikant risken för detprimära effektmåttet, en kombination av stroke,kardiovaskulär död och hjärtinfarkt med 13 %jämfört med atenolol (ARR 2 %, p=0,021).Losartan var överlägset atenolol avseende enminskad risk för stroke med 25 % jämfört medatenolol (ARR 2 %, p=0,001). Hos en subgruppmed hypertoni, vänsterkammarhypertrofi ochdiabetes, minskade losartan signifikant riskenför det primära effektmåttet, en kombinationav kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och strokemed 25 % jämfört med atenolol (ARR 5 %,p=0,031). Vid en likvärdig blodtryckssänkningvisade sig losartan minska risken för död med39 % jämfört med atenolol hos patientpopula-tionen med diabetes (ARR 6 %, p=0,002).

Candesartan in Heart failure: Assessmentof Reduction in Mortality and morbidity(CHARM-programmet), som omfattar tre stu-dier, är med sina 7601 deltagare ett av de mestomfattande kliniska prövningsprogram somnågonsin genomförts på patienter med hjärt-svikt och med en AT1-receptorblockerare. Pa-

tienter med klassisk symtomatisk kronisk hjärt-svikt – nedsatt systolisk vänsterkammar-funktion – randomiserades till en av två studiersom antingen omfattade patienter som var in-toleranta mot ACE-hämmare (CHARM-Alternative) eller patienter som behandladesmed ACE-hämmare (CHARM-Added). Dess-utom randomiserades patienter med symtom påkronisk hjärtsvikt men med bibehållen systo-lisk vänsterkammarfunktion till en tredje stu-die (CHARM-Preserved). Alla patienter fick an-tingen Atacand eller placebo.CHARM-AlternativeHos patienter med kronisk hjärtsvikt som intetog ACE-hämmare på grund av tidigare intole-rans minskade behandling med kandesartanavsevärt risken för kardiovaskulär död ellersjukhusinläggning med 23 % (p=0,0004). Dettaär i nivå med den positiva effekten som iaktta-gits i hjärtsviktsstudier med endast ACE-hämmare.CHARM-AddedHos patienter som fick konventionell behand-ling för kronisk hjärtsvikt, inklusive en ACE-hämmare, minskade behandling med kande-sartan risken för kardiovaskulär död eller sjuk-husinläggning med ytterligare 15 % (p=0,011)jämfört med endast konventionell behandling.En viktig faktor i sammanhanget är att kande-sartan visade denna effektivitet och högatoleransnivå när läkemedlet togs som tillägg tilloptimerad konventionell hjärtsviktsbehandlingmed en ACE-hämmare och betablockerare.CHARM-PreservedCHARM-programmet innefattande även en stu-die på patienter med symtom på hjärtsvikt menmed bibehållen vänsterkammarfunktion – envanlig patientgrupp för vilken evidensbaseradebehandlingsriktlinjer saknas i tillfredsställandeomfattning. I CHARM-Preserved sågs en trendtill minskning av det primära effektmåttetkardiovaskulär död och sjukhusinläggning förhjärtsvikt med 11 % lägre risk vid behandling

20.

med kandesartan (p=0,118), vilket är i linje medde signifikanta resultat som iakttagits i de tvåandra studierna – CHARM-Alternative ochCHARM-Added. Det totala antalet sjukhus-inläggningar var avsevärt lägre i kandesartan-gruppen (402 jämfört med 566). En stor ochsignifikant minskning i antalet fall av ny-insjuknande i diabetes med hela 40 % (47 jäm-fört med 77; p=0,005) sågs också i kandesartan-gruppen.

En poolad analys av de tre studierna vi-sade att kandesartan signifikant minskadekardiovaskulär död. Den visade även på en po-sitiv trend på minskad dödlighet oavsett orsak,som låg nära statistisk signifikans (p=0,055).Ett intressant fynd var även det minskadenyinsjuknandet i diabetes med 22 % – 163 nyadiabetesfall upptäcktes hos patienter som togkandesartan jämfört med 202 hos placebo-patienter.

Potential Advantages withAngiotensin Receptor Blockade

• Blocks Angiotensin II effects whethergenerated by ACE or non-ACE dependentmechanisms

• Unopposed stimulation of the AT2 receptor byincreased Angiotensin II concentrations

• No bradykinin accumulation

21.

Sammanfattning

Typ 2-diabetes ökar kraftigt i västvärlden och kryper dessutom ned i åldrarna, vilketförebådar en ökning av kardiovaskulär sjuklighet. Närmare 90 % av patienter medtyp 2-diabetes uppvisar insulinresistens, som också tidsmässigt föregår debuten avtyp 2-diabetes. De precisa orsakerna till att insulinresistens uppkommer är ofullstän-digt kända. På senare år har flera studier publicerats som antyder att subklinisk,kronisk inflammation kan vara en viktig patogenetisk faktor för uppkomsten av insulin-resistens, typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjuklighet. Detta öppnar nya vyer såvälvad gäller diagnostik som behandling av tidig insulinresistens och begynnande glukos-intolerans samt kardiovaskulär sjuklighet.

Surrogatmarkörer för denna låggradiga, kroniska inflammation är t ex CRP, IL-6och TNF-α. Vissa antidiabetika, t ex glitazoner som minskar insulinresistensen, lik-som insulin, reducerar också inflammationen. Vaskulärt aktiva läkemedel som oftages till diabetiker, t ex statiner och ACE-hämmare/angiotensinreceptorantagonister,verkar även antiinflammatoriskt och kan minska risken för typ 2-diabetes ochkardiovaskulär sjuklighet.

Referenser1. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature2001; 414(6865): 782-7. Review.2. Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesityand diabetes. Trends Immunol 2004; 25(1): 4-7.3. Dandona P, Aljada A. A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetesmellitus, insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis. Am J Cardiol 2002; 90(5A): 27G-33G. Review.4. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Bandyopadhyay A. The potential influence of inflammationand insulin resistance on the pathogenesis and treatment of atherosclerosis-related complications intype 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6): 2422-9. Review.5. Padwal R, Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes: A systematicreview. Diabetes Care 2004; 27(1): 247-55.6. Lindmark S, Wiklund U, Bjerle P & Eriksson JW. Does the autonomic nervous system play a rolein the development of insulin resistance? A study on heart rate variability in first-degree relatives ofType 2 diabetes patients and control subjects. Diabet Med 2003; 20(5): 399-405.7. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, Morton NM, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. A transgenicmodel of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science 2001; 294(5549): 2166-70.8. Ahren B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M, Torgeirsson H, Jansson PA, Sandqvist M,Bavenholm P, Efendic S, Eriksson JW, Dickinson S, Holmes D. Inhibition of dipeptidyl peptidase IVimproves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(5): 869-75.9. Biondi-Zoccai GG, Abbate A, Liuzzo G, Biasucci LM. Atherothrombosis, inflammation, anddiabetes. J Am Coll Cardiol 2003; 41(7): 1071-7.10. Bloomgarden ZT. Inflammation and insulin resistance. Diabetes Care 2003; 26: 1619-23.11. Grimble RF. Inflammatory status and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5(5): 551-9. Review.12. Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatorysyndrome. Endocr Rev 2003; 24(3): 278-301.13. Pradhan AD, Ridker PM. Do atherosclerosis and type 2 diabetes share a common inflammatorybasis? Eur Heart J 2002; 23(11): 831-4. Review.

22.

14. Freeman DJ, Norrie J, Caslake MJ, Gaw A, Ford I, Lowe GD, O’Reilly DS, Packard CJ, SattarN. C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the Westof Scotland Coronary Prevention Study. Diabetes 2002; 51(5): 1596-600.15. Festa A, D’Agostino R Jr, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM. Chronic subclinicalinflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study(IRAS). Circulation 2000; 102(1): 42-7.16. Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in blood glucose concentrationduring antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohortstudy. BMJ 2003; 326(7391): 681-3.17. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, OstergrenJ, Yusuf S, Pocock S; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortalityand morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362(9386): 759-66.18. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, OlofssonB, Ostergren J; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronicheart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet2003; 362(9386): 777-81.19. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A, Samuelsson O. Metabolic outcomeduring 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and LipidProfile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003; 21(8): 1563-74.20. Julius S, Kjeldsen SE, Brunner H, Hansson L, Platt F, Ekman S, Laragh JH, McInnes G, SchorkAM, Smith B, Weber M, Zanchetti A; VALUE Trial. VALUE trial: Long-term blood pressure trendsin 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. Am J Hypertens 2003; 16(7):544-8.21. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators(Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients withheart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002; 40(8):1414-21.22. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of theangiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345(23): 1667-75.23. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, Solomon SD,Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimberger JD, Henis M, Edwards S, Zelenkofske S, SellersMA, Califf RM; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril,or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both.N Engl J Med 2003; 349(20): 1893-906.24. Grossman E, Messerli FH, Neutel JM. Angiotensin II receptor blockers: equal or preferredsubstitutes for ACE inhibitors? Arch Intern Med 2000; 160(13): 1905-11.25. Califf RM, Holman R. People at increased risk of cardiovascular disease screened for the NAVI-GATOR trial frequently have undiagnosed diabetes or impaired glucose tolerance. J Am Coll Cardiol2003; 41(6 Suppl B): 530-1.26. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe SM, Ford I, Isles C, Lorimer AR, MacfarlanePW, McKillop JH, Packard CJ, Shepherd J, Gaw A. Pravastatin and the development of diabetesmellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary PreventionStudy. Circulation 2001; 103(3): 357-62.27. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive proteinlevels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study.JAMA 2001; 286(1): 64-70.28. Meroni PL, Luzzana C, Ventura D. Anti-inflammatory and immunomodulating properties ofstatins. An additional tool for the therapeutic approach of systemic autoimmune diseases? Clin RevAllergy Immunol 2002; 23(3): 263-77. Review.29. Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins. Drugs Today (Barc) 2003; 39(2):137-43.

23.

30. Yuan M, Konstantopoulos N, Lee J, Hansen L, Li ZW, Karin M, Shoelson SE. Reversal ofobesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkβ. Science2001; 293(5535): 1673-7.31. Mancini GB. Emerging role of angiotensin II type 1 receptor blockers for the treatment ofendothelial dysfunction and vascular inflammation. Can J Cardiol 2002; 18(12): 1309-16. Review.32. McFarlane SI, Kumar A, Sowers JR. Mechanisms by which angiotensin-converting enzymeinhibitors prevent diabetes and cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003; 91(12A): 30H-37H.Review.33. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis.Endocrinology 2003; 144(6): 2195-200. Review.34. Dandona P, Kumar V, Aljada A, Ghanim H, Syed T, Hofmayer D, Mohanty P, Tripathy D, GargR. Angiotensin II receptor blocker valsartan suppresses reactive oxygen species generation inleukocytes, nuclear factor-kappa B, in mononuclear cells of normal subjects: evidence of anantiinflammatory action. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(9): 4496-501.35. Sharma AM, Janke J, Gorzelniak K, Engeli S, Luft FC. Angiotensin blockade prevents type 2diabetes by formation of fat cells. Hypertension 2002; 40(5): 609-11.36. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascularand microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-13.37. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascularand microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9.38. Parving HH. Hypertension and diabetes: the scope of the problem. Blood Pressure 2001; 10(Suppl 2): 25-31.39. Parving HH et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patientswith type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.40. Lewis EJ et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patientswith nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-60.41. Brenner BM et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.42. Hostetter TH. Editorial. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl JMed 2001; 345: 910-1.43. Fehmann H-C, Göke R and Göke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin-releasing polypeptide. Endocr Rev 1995; 16: 390-410.44. Thorens B and Waeber G. Glucagon-like peptide I and the control of insulin secretion in thenormal state and in NIDDM. Diabetes 1993; 42: 1219-25.45. Drucker DJ. Glucagon-like peptides. Diabetes 1998; 47: 159-69.46. Ørskov C. Glucagon-like peptide-1, a new hormone of the entero-insular axis. Diabetologia1992; 35: 701-11.47. Holst JJ and Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment fortype 2 diabetes. Diabetes 1998; 47: 1663-70.48. Gutniak MK, Ørskov C, Holst JJ, Ahrén B and Efendic´ S. Antidiabetogenic effect of glucagon-like peptide 1 (7-36)amide in normal subjects and in patients with diabetes mellitus. New Engl JMed 1992; 326: 1316-22.

Novartis Läkemedel • Box 1150 • 183 11 TÄBY • Tel 08-732 32 00 • Fax 08-732 32 01www.novartis.se

NO

V0404:0

1